Способ получения серусодержащих органических соединений или их солей

Способ получения серусодержащих органических соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения серососодержащих органических соединений формулы (I) где R, - незамещенный или замещенный фенилом С„-С,,-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; R. - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбоксиили цианогруппой, или С,-С,д-алкил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинилили глутанилгруппой; RJ - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; п 0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего оксида и тиола формулы RjCH, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединения формулы (I), где , до соединения формулы (I), где или 2,. и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. § О) с ю СП 05

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

0Н

Ra н, () ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3777634/23-04 (22)01.08.84 (31) 8320943 (32) 03.08.83 (33) GB (46) 07.06,88. Бюл. Р 21 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Стефен Ричард Бейкер, Уильям

Джэмисон и Алек Тодд (GB) (53) 547 . 269. 07 (088 .8 ) (56} Вейганд-Хильгетаг. 11етоды эксперимента в органической химии.

И.: Химия, 1968, с. 593. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к способу получения серососодержащих органических соединений формулы

„„SU,» 1402256 А 5

Ц1) 4 С 07 С 147/02, С 07 С 147/14, С 07 С 149/14//А 61 К 31/10 где К, — незамещенный или замещенный фенилом С„-С, -алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; К вЂ” фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбоксиили цианогруппой, или С,-С, -алкил, который может быть замешен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинил- или глутанилгруппой;

R — карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; n=

=0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут иэ соответствующего оксида и тиола формулы

К СИ, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединения формулы (Т), где n=0, до соединения формулы (I), где n=l или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 4 табл.

1402256

Изобретение относится к способу получения серосодержащих органических соединений формулы

OH

В

t0 где R, — незамещенный или замешенный фенилом С«-С,>-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи;

R< — фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,-ал-. кил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил", циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилrлицинил- или глутанилгруппой;

R — карбокси-, циано-> амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил;

n=0, 1 или 2, которые обладают антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена и могут быть использованы при лечении аллергических заболеваний, Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений формулы (Х), которые обладают анта- 35 гонистическим действием на рецепторы микотриена.

Пример 1 ° А. Альдегид 3-карбоксикоричной кислоты, сложный метиловый эфир. 40

Сложный метиловый эфир 3-карбоксибензальдегида (16,4 г) растворяют в толуоле (125 мл) и добавляют кристаллический формилметилентрифенилфосфоран (30,4 r) с перемешиванием в

» среде азота. Смесь доводят до 100 С и перемешивают в течение 4 — 5 ч.

Раствор темно-соломенного цвета BbI паривают в вакууме и остаток подвергают экстракции с помощью простого 50 диэ тилов or о эфира. Нерас тв оримую окись трифенилфосфина удаляют путем фильтрации, а фильтрат темно-желтого цвета подвергают концентрированию в вакууме и хроматографированию 55 в колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве проявляющего агента диэтилового эфира /нгексана в объемном соотношении 50/50. .Целевое соединение получено в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл, 86 — 87 С.

B. 3-(2-Формил-1,2-оксидоэтил) бензойная кислота, метиловый эфир.

Сложный метиловый эфир альдегида

3-карбоксикоричной кислоты (400 мг) растворяют в метаноле (12 мл) и по каплям добавляют к перемешанному раствору бикарбоната натрия (640 мг) и 28%-ной перекиси водорода (1,6мл) в воде (24 мл). После завершения добавления смесь подвергают перемешиванию в течение 1,5 ч при комнатной температуре. В этой фазе жидкостная хроматография показывает отсутствие исходного альдегида, Мутный раствор подвергают экстракции дихлорметаном (Зк10 мл) и выпаривают в вакууме с получением почти бесцветного масла (453 мг) в основном в виде целевого альдегидгидрата. Азеотропная перегонка этого продукта от бензола приводит к получению целевого соединения в виде почти бесцветного масла (340 мг), которое легко кристаллизируется при хранении в холодильнике.

С. 3-(4-Формил-1,2-оксидобут-3(Е)-, енил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир °

Продукт стадии В растворяют в бензоле (40 мл) и добавляют кристаллический формилметилентрифенилфосфоран (2 r), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Бензол выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируют с помощью диэтилового эфира с целью удаления нерастворимой окиси трифенилфосфина. Экстракт простого эфира выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфира/н-гексана в объемном соотношении

50/50, подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием одной и той же смеси растворителя для проявления ° Фракции, содержащие целевое соединение, собраны и выпарены с целью получения соединения в виде бледно-желтого масла..

D, 3- (1, 2-Оксидопентадека-3 (E), 5(Z)-диенил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Бромид н-децилтрифенилфосфония (2,45 г) растворяют в сухом тетра2256 а

Полученное твердое вещество отфильт40 ровывают и промывают водои до сушки в вакууме при 50 С в течение 2 дней.

Сырой продукт затем подвергают перекристаллизации от ледяной уксусной кислоты с целью получения бесцветных о пластин, т. пл. 189 — 190 С, исключительно Е-изомер.

В, Хлористый (Е)-3-метоксикарбонилциннамил.

Хлористый оксалил (13,9 г) до50

3 140 гидрофуране (50 мл), перемешивают в о атмосфере азота и охлаждают до -78 С.

Бутиловый литий (1,55 M раствор в гексане, 3,4 мл) постепенно добавляют с немедленным появлением оранжево-желтой окраски. Через 15 мин к содержимому быстро добавляют раствор продукта стадии С в тетрагидрофуране (5 мл), раствор выдерживают при

-78 С в течение 20 мин, затем полуо ченной смеси дают возможность мед ленно принять комнатную температуру, Раствор выпаривают под вакуумом и остаток экстрагируют с помощью диэтилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50. Экстракт растворителя подвергают концентрированию и хроматографии на колонке с силикагелем, используя для проявления одну и ту же смесь растворителя. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла, кристаллизующегося при замораживании, Е. Ке?-(1R, 2S)-3-(2-S-цистеинил-1-оксипентадека-3(Е), 5(Е)-диенил) бензойная кислота.

Соединение стадии D приведено во взаимодействие в азотной среде с раствором сложного метилового эфира

М-трифторацетилцистеина (0,88 г) и триэтиламина (1,1 мл) в сухом метаноле (4, 5 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого времени вся масса исходного эпоксида исчезает, что подтверждено с помощью жидкостной хроматографии, Раствор выпаривают под вакуумом, затем растворяют в небольшом количестве простого диэтилового эфира

/н-гексана в объемном соотношении

50/50 и.подвергают хроматографии в колонке, заполненной силикагелем, проявляясь сначала с помощью той же самой смеси растворителя, с целью удаления мельчайших количеств исходного эпоксида, затем с помощью простого диэтилового эфира с получением полностью защищенного варианта целевого соединения в виде окрашенного масла слабосоломенного цвета.

Продукт растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и добавляют раствор гидрата окиси лития (1M, 8 мл) с последующим добавлением воды для получения мутного раствора. Через 3 дня

5 гидролиз еще неполон, дополнительно добавляют раствор гидрата окиси лития (4 мл). После еще 4 дней светлый раствор при рН приблизительно равном

11 подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Остаточную водную фазу затем тщательно отрегулируют до рН 3,5 — 4 (слабой соляной кислотой), после чего несколько раз подвергают экстракции с помощью дихлорметана /метанола в объемном соотношении 3/1. Всю органическую фазу тщательно выпаривают под вакуумом с целью получения целевого соединения, первоначально в виде масла бледно-соломенного цвета, которое постепенно превращается в хрупкое твердое вещество.

Соединение ReI-(lR, 2$)-3-(2-$цистеинилглиницил-1-оксипентадека3 (Е) -5 (Z) -диенил) бензойная кислота в виде масла светло-соломенного цвета получено аналогично °

Пример 2. А. 3-Метоксикарбонилкоричная кислота.

Сложный метиловый эфир 3 †карбоксибензальдегида (82 r) растворяют в сухом пиридине (250 мл) и к перемешанному раствору добавляют малоновую кислоту (52 г) ° Затем добавляют пиперидин (5 мл) и раствор медленно нагревают до дефлегмации. При этом имеет место несколько экзотермическая реакция> сопровождаемая выделением углекислого газа, После дефлегмации раствора в течение lч добавляют дополнительное количество малоновой кислоты (25,1 г). Затем раствор подвергают дефлегмации в течение

30 мин перед охлаждением и добавляют лед и 5М соляную кислоту (1 л). бавляют к перемешанной суспензии

3-метоксикарбонилкоричной кислоты (20,6 r) в сухом простом эфире (200 мл) и затем для ускорения реакции добавляют 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре все твердое вещество растворяют и раствор выпаривают до сухости с получением белого кристал1402256 б лического кислотного хлорида т.пл.

70 — 71 С, С. (Е)-3-Метоксикарбонилциннамиловый спирт, Хлорид 3-метоксикарбонилциннамила (24 r) растворяют в сухом тетрагидрофуране и затем этот раствор добавляют к три-трет-бутоксиалюмогидриду лития 63,5 г, растворенному в тетрагидрофуране (250 мл) при -78 С, Полученный светлый раствор перемешивают о при -78 С в течение 30 мин, затем его добавляют ко льду и 2М соляной кислоте (750 мл) . Двухфазную смесь 4 раза подвергают экстракции с помощью дихлорметана, После сушки дихлорметан выпаривают с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла, D, Сложный метиловый эфир (Е)-3(З-окси-1,2-оксидопропил)бензойной кислоты.

3-Метоксикарбонилциннамиловый спирт (1,92 г) растворяют в дихлорметане (50 мл), охлаждают до 0 С и метахлорпероксибензойную кислоту (1,72 r) в 10 мл дихлорметане по каплям добавили к охлажденному раствору. Затем дают возможность температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры, Через 2 ч м-хлорбензойную кислоту отфильтровывают и раствор промывают дважды насьш енным раствором бикарбоната натрия, После сушки и выпаривания слоя дихлорметана получено целевое соединение в виде бесцветного масла.

F,. (1S, 2S) 3-(3-Окси — 1,2-оксидопропил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир (альтернативный метод).

Тетраизопропоксид титана (1,3 мл) растворяют в сухом дихлорметане (12 мл) и перемешанный раствор охо лаждают до -60 С. Добавляют 1-диэтилбвый тартрат (6,0 мМ), раствору дао ют возможность нагреться до -20 С и перемешивают еще в течение 10 мин.

Затем добавляют 3-метоксикарбонилциннамиловый спирт (960 мг). В конце добавляют 3 М раствор гидроперекиси трет-бутила (6 мл) d 1,2-дихлорэтане и раствор выдерживают при -18 С в течение 16 ч. К реакционной смеси затем добавляют простой эфир (15 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора водного сульфата натрия (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и

Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) растворяют в сухом метаноле (3 мл) . Затем добавляют триэтиламин

45, (250 л) и полученный раствор добавляют к сложному метиловому эфиру 3(1,2-оксидопентадека-3(Е), 5Z-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при

40 С в течение l 6 ч, после чего выпаривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния и элюированной эфиром. Целевое соединение получено

55 в виде бесцветного масла.

В. ReI-(1R, 2$)-3-12-(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадек 3(Е), 5(Z)— диенил1бензойная кислота.

l5

40 отфильтровывают через неолит. К раствору добавляют толуол (100 мл) и выпаривают его до получения бесцветного масла, которое подвегают хроматографии в силикагелевой колонке, элюируемой простым эфиром. Диэтил тартрат, элюированный первым, предшествует целевому соединению, которое получено после выпаривания растворителя в виде бесцветного масла.

F. 3-(2-формил-1,2-оксидоэтил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Трехоксиь хрома (2,5 г) добавляют к раствору пиридина (3,9 г) в дихлорметане (100 мл) при 7 С ° Температуре перемешанного раствора дают о возможность поднятьcÿ до 14 С и вводят сложный метиловый эфир 3(3-окси1,2-оксидопропил бензойной кислоты (1,04 г) в дихлорметане (2 мл), Раствор темнеет и темное масло выделяется из раствора ° Через 30 мин при 22 С слой дихлорметана декантируют и профильтровывают через фторозил. После выпаривания этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла.

G, ReI-(1R, 2S)-3- (2-S-цистеинил1-оксипентадека-3 (F), 5 (Z) -диенил1 бензойная кислота.

Указанное соединение получают из соединения стадии F с помощью способов, описанных в примере 1 (стадии

С, D и Е), Пример 3. А. Сложный диметиловый эфир ReI-(1R, 2$)-3- (2-(2карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека3- (Е), 5 (Z)-диенил) бенэойной кислоты.

7 l4

Сложный диме тилов ый эфир Re I- (l R, 2S) -3-(2-(2 "карбоксиэтилтио) -) -оксипентадека-3 (Е), 5 (Z) -диенил) бензойной кислоты (476 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и ) M раствор гидрата окиси лития (3 мл) добавляют к нему. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, с помощью слабой соляной кислоты рН раствора затем доводят до 4.

В конце этот раствор четыре раза экстрагируют с помощью дихлорметана, который после сушки (MgS04) и выпаривания приводит к получению целевого соединения в виде твердого небелого вещества, т. пл. 87 — 90 С. о

Пример 4. А. (1$, 2S)-3(1, 2-Окс ипентадек а-3 (Е), 5 (Z) -диенил) бензойная кислота.

Указанное соединение получено из продукта примера 2 (стадия E).при помощи способов, описанных в примерах 2 (стадия F) 1 (стадии С и D). MSM

356.

В. (1S, 2R) 3- !2-(2-Карбоксиэтилтио) -1 -оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил) бензойная кислота, сложный диметиловый эфир.

Хиральный эпоксид, полученный на стадии А, подвергнут взаимодействию по способу, описанному в примере 3 (стадия А) с целью получения целевого соединения в виде бледного масла °

MS (ББА) М 477.

C° . (1S, 2R)-3-(2 ф-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)диенил) бензойная кислота.

Эфир двухосновной кислоты подвергают гидролизу (пример 3, стадия В) с целью получения соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. приблизительно 50 С,(

Этот эпоксид затем вводят в реакцию по примерам 2 (стадия F), 1 (стадия С и D) 3 (стадии A и В) с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

Пример 6. А. (Е)-2-Метоксикарбонилциннамиловый спирт.

02256 8

2-Г1етоксикарбонилциннамиловый о спирт,.т ° пл. 176 С, получен по примеру 2 (стадия A) и превращен в хлоО рид кислоты, т. пл. 75 — 80 С с помощью метода, описанного в примере 2 (стадия В). Раствор этого хлорида (15,5 г) в простом эфире (250 мл) добавляют к перемешанной суспенэии боргидрида натрия на двуокиси кремния (60 г), полученной путем добавления раствора из 1 ч, боргидрида натрия в 2 ч. воды к 10 ч. двуокиси кремния, с охлаждением и последующей сушкой под вакуумом, в простом эфире (360 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и отфильтровывают. Фильтрат промывают

107.-ным водным раствором карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде бесцветного масла °

В, (Е)-2-(3-Окси-1,2-оксидопропил)бензойная кислота, сложный метиловый эйир.

Окисление (Е) -2-метоксикарбонилциннамилового спирта хлорпероксибензойной кислотой (пример 2, стадия D) с последующей хроматографией сырого продукта в колонке, заполненной двуокисью кремния, элюированной смесью простого эфира и гексана в соотношении 2:1, приводит к получению целевого соединения в виде бледного масла.

С. 3- (1-2-Метоксикарбонилэтилтио) -тетрадек-2 (Е), 4 (Z) -диенил11,3-дигидроиз об енз офуран- l -он.

Сложный метиловый эфир 2-(4-формил-1,2-оксидобут-3(E)-енил)бензойной кислоты, т. пл. « 50 С, получен иэ соединения стадии В с помощью процессов, описанных в примерах 2 (стадии D и F) и 1 (стадия С), Последующая реакция этого соединения способами, описанными.в примерах 1 (стадия О) и 3 (стадия А), приводит к получению основного продукта целевого соединения лактона.

D. ReI-(1К, 2S)-2(2-(2-карбоксиэтилтио)-l-оксипентадека-3(Е), 5(Z)— диенил) бензойная кислота, двунатриевая соль.

Раствор 3-11 — (2-метоксикарбонилэтилтио)-тетрадека-2(Е), 4(Z) äèåv j — 1,3-дигидроизобензофуран-l-он (115 мг) в тетрагидрофуране (0,96 мл) перемешивают при комнатной темпера40

8. А. 1-Бромо-9-ме55

9 14022 туре в течение 16 ч. Раствор выпаривают и остаток промывают эфиром с целью выделения целевого соединения в виде вязкой смолы, Пример 7. А. 9-Бромо-2-ме5 тил-4-децен, н-Бутиловый литий (1,5 M раствор в гексане, 6,8 мл) добавляют к перемешанной суспензии бромистого 3-метилбутил-трифенилфосфония (4,1 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при

-60 С в атмосфере азота. Темную смесь

0 перемешивают в течение 40 мин при о

-70 С, после чего добавляют раствор

6-бромгексанала (1,8 r) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) . Бледную смесь о перемешивают в течение 1 ч при -70 С, после чего выпаривают в вакууме ° Остаток экстрагируют с помощью простого эфира, а экстракт выпаривают до получения бледного масла, которое подвергают хроматографированию на силикагелевой колонке, элюируя смесью простого эфира и гексана в соот- 25 ношении 1:1, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.

MSM+ 232/234, В. Бромистый (9-метил-6-деценил) трифенилфосфоний, 30

Раствор 9-бромо-2-метил-4-.децена (0,9 г) и трифенилфосфина (1,5 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 4 дней, Смесь охлаждают, верхний слой декантируют, а остаток промывают эфиром и высуши35 вают под вакуумом с получением целевого соединения в виде бледной смолы.

С. Сложный метиловый эфир (1 $, 2S)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-3(E)— енил)бензойной кислоты.

Это соединение получено из продукта примера 2 (стадия Е) с помощью способов, описанных в примерах 2 (стадия F) и 1 (стадия С), D. (1S, 2R)-3- Р2-(2-Карбоксиэтил45 тио) -1-окси-1 4-метилпентадека-3 (F), 5 (Z), 11 (Z) -триенил)бензойная кислота.

Указанное соединение получено из соединений стадий В и С с помощью способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В), М$(ББА)

ГМ-НJ 459.

Пример тилдекан.

Раствор 9-бромо-2-метил-4-декана (1,0 г) в этаноле (40 мл) подвергают гидрированию в течение 20 мин при

56 l0 давлении 4,22 кгс/см над окисью платины (10 мг) .

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла, В. Бромистый 9-метилдецилтрифенилфосфония.

Раствор 1-бромо-9-метилдекана (1,0 r) и трифенилфосфина (1,7 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 24.ч. Смесь охлажда" ют, верхний слой декантируют и остаток промывают эфиром, затем высушивают путем добавления бензола и выпаривания с целью получения целевого соединения в виде бледной смолы.

С. (1S, 2R)-3- f2-(2-Карбоксиэтилтио) -1-окси-14-Мр гилпентадека-3 (Е), 5(Z)-диенил бензойная кислота.

Соединение получено из соединения, полученного на стадии В и сложного метилового эфира (1S, 2S)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-3(Е)-енил бензойной кислоты (стадия С) при помощи способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В), М5 (ББА) (М-Н) 461, Пример 9. (1S, 2R)-3-j2-(2Аминокарбонилэтилтио) -1-оксипентадека — 3 (Е), 5 (Е) -диенил бензамид.

Раствор (1$, 2R)-3- (2-(2-карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5 (E)— диенил1 бензойной кислоты, сложного диметилового эфира (50 мг), в метанольном растворе аммиака (2 мл) вью держивают при 50 С в герметичной бутыли в течение 3 недель. Коричневый раствор выпаривают, а остаток очищают с помощью противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получения целевого соединения в виде бледного твердого вещества, т, пл. 83 — 84 С, MS (ББА) LÌ-Hj 445.

А. 3-Цианокоричная кислота °

3-Цианобензальдегид приведен во взаимодействие с малоновой кислотой с помощью способа, описанного в примере 2 (стадия А), с целью получения целевого продукта, т. пл, около

240 С.

В. 3-Аминокарбонилкоричная кислота.

Раствор 3-карбоксиметилкоричной кислоты (427 r) в диметилформамиде (4, 25 л) и водном аммиаке (удельный вес 0,88; 8,5 л) выдерживают при ком11 14 натной температуре в течение 4 дней, подвергают концентрированию приблизительно до 11 л и затем обрабатывают с помощью льда (8 кг) и концентрированной соляной кислоты (1 л), Выпавший в осадок целевой продукт промывают водой и высушивают, т ° пл °

260 С.

С. 3-Цианокоричная кислота (альтернативный метод), Оксихлорид фосфора (746 мл) добавляют к перемешанной суспензии 3-аминокарбонилкоричной кислоты (765 г) в диметилформамиде (7,65 л), Полученный раствор нагревают при 70—

80 С в течение 50 мин, охлаждают до

50 — 60 С, выливают на лед (40 л) с целью выпадения в осадок целевого соединения, которое промывают водой о и высушивают, т. пл. 242 С, D, 3- Цианокоричный спирт, Кислоту со стадий А и С превращают в спирт с помощью процессов, описанных в примере 6 (стадия А), получив целевое соединение в виде низкоплавкого твердого вещества белого цв ета.

Е. (!S, 2R)-3-!2-(2-Карбоксиэтил— тио)-l-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил)бензонитрил, сложный метиловый эфир, Указанное соединение готовят из соединения стадии П с помощью процессов, описанных в примерах 2 (стадии Е и F), 1 (стадии С и D) и 3 (стадия А), F. (1 S, 2R)-3- (2-(2-Карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5 (2) -диенил бензонитрил.

Раствор сложного метилового эфира (стадия Е) (950 мг) в метаноле (200 мл) и 0,2 M раствор карбоната калия (95 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют до 70 мл, разбавляют водой (50 мл)и промывают эфиром (50 мл). Водную фазу подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 50 мл). Экстракт высушивают и выпаривают с целью получения целевого продукта в виде бледной смолы, MS (ББА) (М-HJ 428, Пример 11. (1S, 2R)-5-(3(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека3 (Е), 5 (Е) -диенил) фенил -1Н-те тразол.

Перемешанная суспензия хлористого аммония (5 г) и азида натрия (5 г) в

02256 l2 растворе (1 Я, 2Б.) -3- (2- (2-карбоксиэтилтио) -1 -оксипентадека-3(Е), 5(Z)диенил бензонитрила (780 мг) в диме5

1О

55 тилформамиде (25 мл) нагревают при

100 — 105 С в течение 12 ч. Темную смесь отфильтровывают и фильтрат разбавляют M соляной кислотой (250 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 150 мл). Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают с получением темного масла, содержащего

3(Е)-, 5(Z)- и 3(Е)-, 5(Е)-изомеры в соотношении 30:70. Изомеры разделены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества.

Пример 12. А. (1S, 2R)-5f 3-(2- (2-Карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (E) 5 (E)-диенил) фен™л3 — 1Нтетразол.

Указанное соединение выделено из реакции, описанной в примере 11, М$ (ББА) (М-Hj 471.

В. (1 $, 2К)-5-(3- (2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)Лиенил)Фенил1-1Н-тетравел, натриевая соль.

Раствор продукта стадии А (273 мг) растворяют в 0,5 М растворе бикарбоната натрия (),16 мл) и раствор подвергают сушке при отрицательной температуре с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества бледного цвета, Пример 13. (1S, 2R)-3-(2(2-Карбоксиэтилсульфинил)-1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z) -диенил)бензойная кислота. .0,5 M раствора периодата натрия (1,8 мл) добавляют к перемешанному раствору (1S, 2R)-3- (2-(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)диенил) бензойной кислоты (372 r) в

0,5 М растворе бикарбоната натрия (3, 2 мл) и метанола (3, 2 мл) при тт

0-5 С. Смесь перемешивают в течение

О

1,5 ч при 0-5 С, затем разбавляют водой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана и метанола в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества, которое с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии содержит две диастереизомерных

14022

40 (1S, 2$)-3-(1,2-оксипентадека3 (Е), 5 (Z)-диенил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир (1, 78 r), полученные аналогично примеру 4 (стадия А), растворяют в растворе 3-тиопропионитрила (0,44 г) в метаноле (5 мл) и триэтиламине (0,5 мл) в азотной атмосфере. Этому светлому раствору дают возможность отстояться

50 при комнатной температуре в течение

6 ч и затем выпаривают до сухости °

Полученное масло бледно-желтого цвета подвергают хроматографии на силикатной колонке, элюированной с помощью смеси простого эфира и гексана в со55 отношении 50:50. Необходимый продукт

1 (I S, 2R)-3-(2- (2-цианоэтилтио — 1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z)-диенил) бен13 сульфоокиси в соотношении 2:1. МБ (15БА) (М-Н) 463.

П р и м а р 14. (15, 221-5-(32- (2-Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси5 пентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенилфенил)—

IН-тетразол.

Указанное соединение получено из (1 S, 2R)-5-(3- (2-(2-каралклиэтилтиа)—

-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенилфенил) -1Н-тетраэола по примеру 13.

Два диастереоизомера отведены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии. MS (ББА) (M-H) 487, !

Пример 15, (1S, 2R)-5-(3-!.2- (2-Карбоксиэтилсульфонил) — 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенил) фенил—

I Н-тетразол, Раствор персульфата калия (150 мг) в воде (0,5 мл) добавляют к перемешанному раствору (.1 S, 2К)-5- (3-!2(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил)фенил -I Í-тетразола (50 мг) в 0,5 M растворе бикарбоната натрия (2 мл) и метаноле (1 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивают

О в течение 4 ч при 0,5 С, разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества. MS (ББА) IM-Hj

503, Пример ы 16 и !7. (1S, 2R) 35

3- (2- (2-(IН-Тетразол-5-ил)этилтио)—

I-оксипентадека-3(Е), 5(E)-диенил) бензойная кислота и 3(F), 5(Е)-изо мер.

56 14 зойной кислоты (1,39 г) получан.т в виде бесцв етного масла.

Этот сложный эфир (1, 25 г) раств<>ряют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют М водный рас.твор гидрата окиси лития (3 мл) . Этот раствор перемешивают в течение всей ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. По окончании этого периода к содержимому добавляют IМ водный раствор гидрата окиси лития (2 мл), <5 раствор подогревают до 30 С в течение 3 ч. После этого раствор выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана, а оставшийся водный раствор доводят до рН 3 с помощью 2М соляной кислоты. Этот раствор трижды экстрагируют с помощью простого эфира и собранные эфирные экстракты высушивают (MgSO<) и выпаривают до почти бесцветного масла, которое медленно кристаллизуется при 0 С с получением (1Я, 2R)-3-{2-(2-цианотил)—

I-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил бензойной кислоты. Эту свободную кислоту (500 мг) растворяют в диметилформамиде (!О мл), добавляют азиц натрия (2 r) и хлорид аммония (2 г), перемешанный раствор нагревают до

120 С в течение 5,5 ч. В конце этого периода смесь разбавляют водой (30 мл) и рН раствора регулируют до

3 с помощью разбавленной соляной кислоты перед экстракцией, 5 раз с помощью простого эфира. Эфирные экстракты высушив ают (Mg SO ) и в ыпарив ают до получения коричневого масла. Масло растворяют в смеси метанола с водой (в соотношении 85: 15) и подвергают препаративной противоточной высококачественной хроматографии на колонке с элюированием метаноловодной смеси в соотношении 85:15, содержащей 0,57. уксусной кислоты. 3(Е), 5 (Е) -изомер (1 S, 2R) -(3- (2-(2-1 Hтетразол-5-ил) этилтио) — 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил бензойной кислоты после первоначального элюирования подвергнут обработке более богатым изомером 3 (Е), 5 (Е) .

Пример ы 18 — 25. Соединения формулы

C9Ht9

СООН

ОН!

40 где R - СН СО Н; сн(сн ) со н; сн(сн ) сн. сО н; сн,сн(сн,) со, н; (сй,),со,н; (сн д сО н;

СН СН СО11НСН СО Н; (сн ) сы, получены согласно примера 3 с использованием соответствующих тиолов.

Пример 26. А. 3-(1,2-0ксипентадека-3 (Z)-енил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир. н-Бутиловый литий (1,5 M раствор в гексане, 3,3 мл) по каплям добавояют к, перемешанному раствору бромистого додецилтрифенилфосфония .(2, бб г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70 С в азотной атмосфере. Раствор глубоко оранжевого цвета перемешивают в течение 10 мин о при -70 С, затем добавляют раствор

3- (2-формил- l, 2-оксидоэтил) бензойной кислоты, . сложного метилового эфира (1,03 r), в тетрагидрофуране (5 мл) .

Бледной суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры, выпаривают, а остаток подвергают экстракции с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1.

Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии,на силикагелевой колонке, элюируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:l. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла отверждаемого при охлаждении.

В. ReI-(1R, 2S)-3-(2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3(Z)-енил бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии А примера 3.

Пример ы 27 и 28, ReI-(lR, 2S)-3- (2- (2-Карбоксиэтилтио) -1-оксиундека-Э (Е), 5 (Z) -диенил| бензойная кислота и ReI- (1R, 2$) -3- f2-карбоксиэтилтио-1-оксинонадека-3 (Е), 5 (Z) диенил1бензойная кислота, Указанные соединения получены из соответствующих .бромидов фосфония по примерам 1 (стадия D), 3 (стадии А и В).

Пример 29. А. Бромистый (8-тетрагидропиранилоксиоктил)трифенилфосфоний.

Раствор 1-бромо-8-тетрагидропиранилоксиоктана (9,8 r) и трифенилфосфина (8,8 r) в ацетонитриле

2256 16 (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 8 ч. Раствор выпаривают и остаток промывают простым эфиром с получением целевого соединения в виде гигроскопического белого кристаллического твердого вещества, которое высушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания.

1ð В. 2-(ll->e va-8-ундеценилокси)— тетрагидропиран. н-Бутиловый литий (1,6 M раствор в гексане, 20 мл) добавляют к перемешанному раствору продукта (11,0 г) стадии А в сухом тетрагидрофуране о при -70 С в азотной среде, Оранжевый раствор перемешивают в течение

30 мин при -70 С, после чего добавляют к содержимому раствор Э-фенилпропиональдегида (2,75 r) в тетрагидрофуране (7 мл), Бледному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем выпаривают, Остаток экстрагируют с помо26 щью простого эфира и экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя ее с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с

Зр целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

С. 11-Фенил-8-ундеценол.

Раствор продукта из стадии В (8,7 г) в тетрагидрофуране (150 мл)

35 и 2 М соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч. Смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью дихлорметана. Выпаривание экстракта и хроматография остатка на силикагелевой колонке, элюируя с по,мощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью удаления исходного материала, а затем с

45 помощью простого эфира, дают целевой продукт в виде бледного масла.

D. 11-Фенил-8-ундеценолтозилат.

4-Толуолсульфонилхлорид (1,3 r) добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии С (1,5 г)

О в пиридине при 0-5 С. Смесь перемео шивают в течение 16 ч при 0-5 С, после чего сливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют простым эфиром. Экстракт промывают растворами бикарбоната натрия и хлористого натрия, высушивают и выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

256 18 о

0-5 С„затем слинают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют с помощью простого эфира. Экстракт промывают растнорами бикарбоната натрия и хло-, ристого натрия, нысушинают и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью дихлорметана и гексана в соотношении 1:1, с целью получения целевого соединения и виде бесцветного масла, С. (1S, 2R)-3- !2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-окси-16-фенилгексадека-3(Е), 5 (Z) -диенил) бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии В с помощью процессов; описанных в примерах 29 (стадия Е) и 3..

Пример ы 31 и 32. (1S, 2R)3- (2-S-Глутатионил-1 -оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил1 бензойная кислота и ее 3(Е), 5(Z)-изомер, Глутатион (300 мл) растворяют в смеси сухого метанола (3 мл) и триэтиламина (1 мл) и добавляют раствор (1S, 2S-3- (1,2-оксидопентадека-3 (Е), 5(Z)-диенил)бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, н азотной атмосфере. Полученному раствору дали возможность отстояться при комнатной температуре в течение 6 ч и раствор выпаривают до сухости. К остатку добавляют 2 М раствор гидрата окиси лития (3 мл) и раствор перемешивают в азотной атмосфере в течение 3 ч при комнатной температуре. рН раствора затем доводят до 4 с помощью уксусной кислоты, экстрагируют простым эфиром с целью удаления не полярных примесей, Водный растнор подвергают

5 раз экстракции с помощью смеси хлороформа и метанола в соотношении

1:1. Собранные экстракты выпаривают до сухости с целью получения сырой смеси целевых соединений, которые разделены на препаративной противоточной колонке для высококачественной жидкостной хроматографии, элюI ируемой с помощью смеси метанола и воды в соотношении 70:30, содержащей в качестве буфера уксусную кислоту и 0,88 аммиака, с целью доведения раствора до рН 5,3. Целевые соединения представляют собой аморфные твердые вещества бледно-желтого цвета.

Пример 33. ReI SIR, 2S/-3!

2-S-qecxevvv>-1-оксипентадека-3(Е), 50

17 1402

E. (1 Б, 2S)-3 (1, 2-Оксидо-1 б-фенилгексадека-3 (Е), 5 (Z), 13 (Z) -триенил) бензойная кислота, сложный метилоный эфир °

Раствор продукта стадии D (1,9 г) и трифенилфосфин (1,3 r) н ацетонитриле (20 мл) нагревают с дефлегмацией н течение 48 ч. Раствор выпаривают, а остаток промывают простым эфиром, затем нысушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания с целью получения в осадке неочищенной соли фосфония в виде полутвердой массы, 15 н-Бутиловый литий (1,5М раствор н гексане, 1,5 мл) добавляют к перемешанному раствору этой соли фосфония в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при о

-70 С в азотной атмосфере, Раствор ярко-желтого цвета перемешивают н тео чение 30 мин при -70 С, после чего добавляют к нему раствор (! S9 2S)-3(4-формил-1, 2-оксидобут-3 (Е) -енил) бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в тетрагидрофуране. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, выпаривают, а остаток экстрагируют с помощью смеси простого эфира и дихлорметана н соот- З0 ношении 4:1. Экстракт снова выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с целью получения соединения в виде бледного масла.

F. (!Я, 2R)-3- С2-(2-Каобоксиэтилтио)-1-окси-16-фенилгексадека-3(Е), 5(Z), 13(Z)-триенил бензойная кисло40 та.

Укаэанное соединение получают из продукта стадии Е примера 3.

Пример 30. А, 11-Фенилундеканол.

Раствор ll ôåíèë-8-ундеценола

45 (2,9 r) в этаноле (300 мл) подвергают гидрированию при 4,22 кгс/см над l

107-ным палладием на древесном угле (0,6 г) в течение 1 ч, Катализатор профильтровывают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бесцветного масла.

В. 11- Фенилундеканолтозилат.

4-Толуолсульфонилхлорид (2,6 г) добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии А (2,9 г) о в пиридине (10 мл) при 0-5 С. Раствор перемешивают в течение 6 ч при

19 14022

5(2)-диенил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Раствор 3-(1,2-оксидопентадека3(Е), 5(Z) äèåíèë) håíýoéíoé кислоты, сложный метиловый эфир (0,5 r), сложный N-трифторацетилцистеинметиловый эфир (0,4 г) и триэтиламин (0,5 мл) в сухом метаноле (2,0 мл) подвергают выдержке при комнатной температуре в 10 течение 3 дней и затем выпаривают.

Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его сначала смесью простого эфира и гекcàíà в соотношении 1:1 и затем простым эфиром, с целью по