N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-dl-фенилсерина, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса i типа

N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-dl-фенилсерина, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса i типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается ароматических амидов сульфокиспот, в частности этиловых эфиров М-2-флуоренонсупьфонил-трео-01-фенилсерина и N-2-флуоренонсульфонил-О-пролионил-треО DL-феиилсерина (ФС), проязляющих активность в отношении вируса простого герпеса i типа, что может найти применение в биологии и медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса Синтез ФС ведут из хлорангидоида этялового эфира трео- 01-фенилсерина, триэтиламина и 2-флуоренонсрьфонипхлорида (а) или эт1 (пового эфира N-2-флyopeнoнcyпьфoнил-тpep-DL-фeниncepи r a и хлорангидрида проп1Пновой югпоты з среде хлороформа при кипячении (1 - 5 ч) (б). Выход, %, тлп, °С; брупо-формула: а)73; 221 - 223; , б) Т: 201 - 203; С . Максимальная переносимая доза (Miffl), мкг/мл; химиотерапевтическ ий индекс (ХТИ); а) 1000: 8; б) 500; 4. 1 /абл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4128762/04 (22) 09.07.86 (46) 30.12.93 Бюл Ма 47-48 (71) Институт биохимии АН ЛитССР; Новосибирский государственный медицинский институт; Институт вирусологии имДИ.Ивановского (И) Страукас Ю.Ю.; Булько P.Ç„ßåîðîâñêàÿ В.Е„

Евстропов А.Н.;; Правдина КФ. (54) И-2-ФЛУОРЕНОНСУЛЬФОНИЛЬНЫЕ

ПРОИЗВОДНЫЕ-TPEO-DL-ФЕНИЛСЕРИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА I ТИПА (57) Изобретение касается ароматических амидов сульфокиспот, в частности этиловых эфиров й-2-флуоренонсульфонил-трео-0(=фенилсерина и И-2-флуоренонсульфонил-0-пропионип-треоDL-gest uсерина (ФС), проявляющих активность в отношении вируса простого герпеса 1 типа, что может найти применение в биологии и медицине.

Цепь — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса Синтез ФС ведут из хлорангидрида этилового эфира треоDL-фенилсерина, триэтиламина и 2-фпуоренонсульфонилхлорида (а) или этипового эфира й-2-флуоренонсульфонил=трао-О1=фенипсерина и хпорангидэица пропиэновой кисло : с в cpeäe хлороформа при кипячении (1 — 5 ч) (б). Выхо/3, %, аппп, С; брутто-формула: а)73; 221 — 223;

C Н ИО S,б с- ."-7;201 — 203;С Н NO S. Макг4 г. e " гу г симальная переносимая доза (MFg), мкг/ мп; химиотерапевтический индекс (XTM); а) 1000; 8; б)

500; 4. 1 табл.

1405269

Изобретение относится к сульфонильным производны .. Й-сульфонилфенилсеринам, конкретно к этиловым эфирам й-2-флуоренонсульфонил-трео-01=фенилс ерина формулы 5

В

О

Ц

«с е COOCRH5 — щ . МН

02

10 где R=H, 5

В=СНзСН2СО, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса t ти- 20 па, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Целью изобретения является изыскание HGBblx сульфонильных производных фенилсерина, проявляющих выраженную 25 противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа и обладаюIiJiltx н изк(, и гоксичностью

П р IA N е р 1, CM8cb, состоящую M3 t 9,66 г(ЗО,О1 ммоль) хлоргидрата этилового эфира 30

-грео-М.-фeниnсеpинэ, 24„0 мл (173,15

;лмоль) триэтилэмина, 22,=0 г (80,01 ммоль)

2-флуо,:.<. нонсульфонилхлорида и 100 мл абсолютного хлороформа при перемешивании кипятят 1 ч на водяной бане, Затем 35 рэстворитель удаляют при пониженном дэмении. Твердый остаток тщательно промывают 3;(,-ной соляной кислотой, затем водой и перекристаллизовывают иэ смеси диоксанэ и воды. Выход 26,37 г(73,0 ) эти- 40 лового эфира К-2-флуоренонсульфонилгрео-О1=фенилсери;а (I), Т.пл.. 221-223 С.

Продукт поедставлляет собой желтые кристаллы, нерастворим в воде, растворим в диоксане и диметилсульфоксиде. 45

Найдено, .- .: C 63,51; Н 4,81; N 2,98; $

5,95.

С24Н2з IQ5$

Вычислено, ф: С 63,86; Н 4,69; и 3,10; S

7,10. 50

ИК-спектр (в таблетках с KBr на приборе

Specord 71 IR): колебания S-О при 1173 см и 1343 см, С=О при 1708 см

ПМР-спектр (r: СОз$ОСОз на приборе

Httachi R-22 с рабочей час отой 90 Мгц, 55 внутренний эталон — гексэметилдисилоксан, д шкала, м.д., пересчитано относительно внутреннего эталона тетрэметилсилана): О 94 т(СНз-); 3,84 к (-СН2-), 4ö1 д (а-СН), 4,96 д (ф-СН-), 7.01- г.92 м (Н ароматические).

Rr=О.36 (SIIufot 254 UV, диизопропиловый эфир).

Пример 2, К 4,51 r (10,00 ммоль) этилового эфира N-2-флуоренонсульфонилтрео-О :фенилсерина (t) в 50 мл абсолютного. хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 0,93 r (10,05 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл абсолютного хлороформа. Полученный раствор кипятят 5 ч, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролеинового эфира (т.кип.

40-70 С). Выход 4,85 (95,77) этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил-О-пропионил-трео-О1=фенилсерина (И). Т.пл. 201203 С. Продукт представляет собой желтые кристаллы, нерастворим в воде, растворим в хлороформе, диметилсульфоксиде.

Найдено, ф,: С 64,19; Н 4.75; N 2,72; $

5,69.

C27H25N07S

Вычислено, 7;: С 63,89; Н 4,96; N 2,76; S

6,32.

ИК-спектр: колебания S=Î при 1173 см 1 и 1343 см, С=-0 (a -CGOC2H5) при 1718 см 1 и С=О(в СНзСН2СО-) при 1745см1.

ПМР-спектр (в СОС!з), 1,11 м (СНзСД2-), 2.36 к (-О-СО-СН2СНз), 4,03 к (-СООСН2СНз), 4,27 и (. а — СН), 5,48 д (-NH-), 6,17 д (p — СН), 6,99-7,86 м (Н ароматические).

Ягб.,28 (Situfat 254 UV, диизопропиловый эфир).

Активность этиловых эфиров N-2-флуоренонсульфонил-трео-01=фенилсерина (I) и

N-2-флуоренонсульфонил -О-пропионилтрео-DK-фенилсерина (II) определяют по отношению к вирусу простого герпеса I типа (штамм Л-2, варианты — обладающий и лишенный тимидинкиназной активности).

Соединения 1 и II обладают противови--" русной активностью в отношении штаммов вируса простого герпеса I типа кэк полноценного, так и дефектного по тимидинкиназной активности. Данные представлены в таблице.

Исследования проводят в культуре клеток Чего (перевиваемые клетки почек африканской зеленой мартышки). для чего к питательной среде 199 добавляют различные количества соединений I, II, начиная с

5000 мкг и менее на 1 мл среды. Наблюдение за культурой ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Зэ максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединения принимают его наибольшее ко1405269 (56) Авторское свидетельство СССР

М 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.

A.Chrzaazczewrko, Т.Machlanski, ЯС1, Lodz, Acta сЬРП, 1966, 111 143-155, 30

Сравнительные данные антивирусной активности предлагаемых соединений и аналогов па структуре и действию против вируса простого герпесэ f типа, полноценного (TK+> и дефектного (TK-) по тимидинкиназе в культуре клеток Чего личество, которое не вызывает дегенерации клеток Чего. Рабочая доза (РД) составляет .

1/2 МПД.

Определение влияния соединений на синтез клеточной ДНК для оценки "скрытой" токсичности препаратов проводят в культуре клеток Vего с использованием Нтимидина. Различные концентрации исследуемых соединений в Н -тимидина в дозе 2 рс! (Мл вносят во взвесь клеток Чего 9250 10 тыс/мл). после 16 ч контакта проводят отмывку клеток и подсчет включенного в ДНК (что характеризует интенсивность ее синтеза) Н -тимидина с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра SL-ЗО.

Оп ределение противовирусной активности по отношению к вирусу простого герпеса I типа {штамм Л-2, варианты— . обладающий и лишенный тимидинкиназной 20 активности) и величины химиотерапевтического индекса (ХТИ) проводят следующим образом. Тест-вирус в дозе 100,,ÒÖÄþ/мл вносят в культуру клеток Чего и инкубирукц;

1 ч при 37 С. После этого вируссодержэЩую" 25 жидкость сливают, клетки промывают средой 199 и в пробирки вносят среду. содержащую различные концентрации исследуемого соединения. Наблюдение ве.: дут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром.

Установлено, что этиловый эфир N-2флуоренонсульфонил-трео-Э -фенилсерин (1) имеет МПД в культуре клеток Чего 1000,0 мкг/мл и ХТИ-8, для этилового эфира Й-2флуоренонсульфонил-О-пропионил-трео01=фенилсерина (И) величина МПД составляет 500,0 мкг/мл, ХТИ=4, ХТИ устанавливают в минимальной дозе. равной 125.0 мкг/мл.

Таким образом, производные фенилсеринэ "проявляют выраженную противовируснуа активность в отношении .вируса простого герпеса t типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, имея при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, для которого ХТИ=2, что предполагает применять их в биологии медици. не. су

1435269

Продолжение таблицы

1 Саед ,. Й-2-флуоре ! нон-сульфо нил-трео-О

) фенилсери

П р и м е ч а и и я:+ подавление репродукции вируса — огсутствие алияния на репродукцию вируса н.и, не исследовали в связи с токси ностью соединения для клеток в данной дозе

Формула изобретения . 5 й-2-Флуоренонсульфонильные произ- . водные трео-ЬЕ-фенилсерина общей формуль3 где  — Н, СНз СНр СО, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса простого repnecG 1 типа. о

i У

Я вЂ” сс- лэ: и и пи

Редактор Г.Мельникова

Заказ 3466

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва, Ж-З5, Раушская наб., 4/5

Производсгвенно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 й-2-флуаре нон-сульфо нил-трео-О пронионил

О(:фенилсерин г1-9-флуоре, нил-ацетил трео-01=фе нилсерин

{аналог) ловир

Составитель В.Одинцова

Техред М.Моргентал . Корректор H.Ðåâñêàÿ