Диаминовые комплексы платины ( @ ),проявляющие противоопухолевую активность
Патент 1414850
Авторы
Классы МПК
Диаминовые комплексы платины ( @ ),проявляющие противоопухолевую активность
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается металлоорганических веществ, в частности диаминных комплексов платины (2+) (КП) общей ф-лы -CH.;-NH,j-Pt(X) ,, R, R, - R, R, R R, - CHj где, когда R, - CH ; Rj Rf R - , TO 2X H3o-CjH ,, TO X - Cl; когда SOj ; когда (R ( + Rj) - С4-С -циклоалкил, то X - Cl или 2X - S0|; или ,(0), или CH7C1-C(0)0- , которые способны проявлять противоопухолевую активность , что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса . Их синтез ведут обработкой соединения платины соответствующим диамином . Новые комплексы платины обладают высокой терапевтической активностью против различных форм рака без проявления токсикоза к почкам и других нежелательных побочных эффектов. Степень ингибирования в сравнении с контролем составляет при дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) 197%. 1 табл.а (Л
СОЮЗ СОБЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITPIA (21) 3585700/23-04 (62) 2788104/23-04 (22) 04.05.83 (23) 06.07.79 (31) 7807334 (32) 06.07.78 (33) NL (46) 07. 08, 88. Бюл. II 29 (71) Недерландзе Сентрале Органиэати
Фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк
Ондерцоек (%.) (72) Ян Берг, Эрик Ян Бюльтен и Франсуа Вербек (И?.) (53) 547,259.2(088.8) (56) Chem and Eng News, 1977, 6.06, . с. 29-30.
Cancer. Chemotherapy Reporcs. 1975, ч. I, т. 59, Е 3, с. 629 641, (54) ДИАМИНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЛАТИНЫ (XZ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ
АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается металлоорганических веществ, в частности ди„„SU„„1414850 А1
uD 4 С 07 F 15/00, А 61 К 31/295 аминных комплексов платины (2+) (КП общей ф-лы CR Rg -СН -NH -Pt(X) -NH -CH, где, когда R ) — СН, R — С Нg, R< = Rz — изо-С ЗН, то Х вЂ” Cl; когда
> 2X S04 к< (R g + Rg) C4 С циклоалкил то X
Сl Нпр 2Х вЂ” SOg, mxH С Н 0 = (С (О)О-), или (CHQC1 — C(0) 0 ),. которые способны проявлять противоопухолевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой соединения платины соответствующим диамином. Новые комплексы платины обладают высокой терапевтической активностью против различных форм рака без проявления токсикоза к почкам и других нежелательных побочных эффектов.
Степень ингибирования в сравнении с контролем составляет при дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) 1977. 1 табл.
1414850
1 Изобретение относится к новым соединениям, а именно к циаминовым комплексам платины (II), проявляющим противоопухолевую активность. 5
Цель изобретения — изыскание но-. вых соединений, проявляющих более высокую противоопухолевую активность по сравнению с известными.
Пример 1. цис-Циклопентаметиленмалонат-l,l-ди(аминометил)цик..логексанплатина (II).
20,65 г цис-дийод-i,l-ди(амино:метил(циклопентанплатины (ТХ) добав:;ляют к раствору 11,55 r AgNO> в 85мл 15 воцы. Затем раствор перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С, AgI от фильтровывают и промывают водой. Пока фильтрат горячий, к нему добавляют раствор 5,0323 г циклопентаметилен26
:малоновой кислоты в 14,34мл 0,511?5 н.
Na0H и полученную смесь нагревают в .,течение 12 мин при 95-100 С. Затем смесь охлаждают, остаток отфильтро вывают с подсосом и промывают водой.
После сушки при пониженном давлении. .полученный продукт экстрагируют 4 л метанола, метанольный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают до прозрачности и полу- 30 .ченный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мл спирта, отфильтровывают с подсосом и промывают метанолом, Выход 4,75 r.
Результаты элементарного анализа (вес.%):
Вычислено, %: С 37,86; Н 5,569
N 5,52; Pr 38,46.
Найдено,%: С 37,50; Н 5 50ii f0
N 5,60; Pt 38,19.
СН (кольцо}: 1,3 уширенный синглет; СН (у азота): 2,3 нп рокий пик;
NHq. три пика 5,3; 4,7 и 5,9.
Все полученные соединения крис- 45 таллы очень бледного желтого цвета., Пример 2, цис-Дихлор †(2-метил--2-этил) -1,3-пропандиаминплатину (Х1)формулы
С, СН2 NH2 Cl
1 /
С Р1 Д)
СНЗ СН2 СН2 ХН2 С1 получают, исходя Н3 (2-метил-2-этил)55
-1,3-пропандиамина.
К раствору 8,05 г K
10 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане при 95О С.
После этого добавляют 2,5 г 2-метил-2-этил-i 3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95ОС осадок отсасывают и промывают водой (Зх) холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием 9,5 г (84 мас.%) цисдийод-(2-метил-2-этил)-1,3-пропандиаминплатины (II) .
5,65 r дийодопроизводного добавляют к раствору 3,23 r AgNO в 25мл воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (защищенного от воздействия света) AgI отфильтровывают и промывают водой.
К прозрачному фильтрату добавляют, 1,64 г KCI и смесь перемешивают в течение 12 мин при 95ОС. После охлажде- ния смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 2, 1 r (55 мас.%).
Вычислено, %: С 18,86; Н 4,22;
N 7,33", Рс 51,04; С1 18,85.
Найдено, %: С 18,73; Н 4, 14, N 7,26; Рс 51,33; Cl 18,69.
СН . 0,8 синглет + триплет;
СН (этил): 1,2 квартет; СН (у азота):
2,1 триплет; NH . три пика 4,9; 5,5 и 4,2.
Пример 3. цис-дихлор-2,2=диэтил- },3-пропандиаминплатину (II) формулы
IIoJI GloT исходя Н3 2, 2-диэтил- 1,3-пропандиамина.
К раствору 4,45 г КРсС1.1 в 45 мл воды добавляют раствор 7,11 r KI в 5 мл воды и смесь нагревают при
95 С в течение 5 мин на водяной бане.
После этого добавляют 1,55 г бис-2-этил-1,3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течео ние 5 мин при 95 С осадок отсасывают. и промывают водой (Зх), холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием 4,2 г (72 мас;%) цис-дийод-2,2-диэтил-i,3-диаминопропанплатины (II), 3 г дийодного производного добавляют к раствору 1,53 r AgN03 в 12 мл воды. После перемешивания B течение
10 мин при 95 С (при защите от возз 141 действия света) Ag I фильтровывают и промывают водой.
К прозрачному фильтрату добавляют 0,745 г КС1 и полученную смесь перемешивают в течение 12 мин при
95ОС. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой.
Выход 1,4 r (70 мас,%) .
Вычислено, 7: С 21, 22; Н 4, 58;
N 7,07; Рс 49,24; С1 17,89.
Найдено, 7.: С 21,04; Н 4 50;
N 7,02; Pt 49,43; Cl 17,83.
2кСН3: 0,8 мультиплет; СН (этил):
1,8 мультиплет; СН (у азота) 2,2 триплет; NH : три пика 4,9; 5,5 и 4,3.
Пример 4. цис-Дихлор-1,1-ди(аминометил)циклопентанплатину (II) формулы
СН2 МН2 Cl рт И )
Сн,-жн, С получают, исходя из 1, 1-ди(аминометил) циклопентана.
K раствору 3,6 r К РсС1+ в 35 мл воды добавляют раствор 5,7 r KI в
8,5 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин при 95 С на водяной бане.
После этого добавляют 1,1 r 1,1-ди(аминоэтил) циклопентана и после перемешивания смеси в течение 5 мин при 95ОС осадок отсасывают и промывают водой (Зх), холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием
3,5 г (70 мас.%) цис-дийод-1,1-ди (аминоэтил)циклопентанплатины.
4850
Пример 5. цис-1,1-Ди(амннометил) циклогексанплатина (IZ) сульфат формулы
2 г дийодопроизводного
CH2 — NH2 Ci
) v (СН2 — МН2 С1
{v) суспендйруют в 150 мл воды.
После перемешивания в течение 20 ч
20 с 1,0 r А@ БО АдХ отфильтровывают и промывают Н О. Прозрачный фильтрат. выпаривают.
Выход 1,1 г (80 мас.7).
Вычислено, %: С 22, 17; Н 4, 19;
25 N 6,46.
Наццено, 7.: С 22,02; Н 4,62;
N 6,31.
СН< (кольцо): 1,4 широкий синглет;
СН (у азота): 2,2 широкий пик;
30 NHg . 4,5-6,5 широкий сигнал.
Пример 6. цис-Дихлор-1,1-ди(аминометил)циклобутанплатина (Х?) формулы
3,2 г дийодопроизводного добавляют к раствору 1,83 г AgN03 в 15 мл воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (при защите от действия света) AgI отфильтровывают. и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,9 г
КС1 и смесь перемешивают в течение
12 мин при 95 С.
После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход
1,6 r (76 мас.%).
Вычислено, 7: С 21,33; H 4,09;
N 7, 11; Рс 49,49; С1 17,98.
Найдено,, %: С 21,36; Н 4,10;
N 7,14; Рс 49,27; Cl 17,91.
СН (кольцо): 1,5 мультиплет;
СН (у азота): 2,2 триплет; NHg. три пика 4,9; 4,3 и 5,5.
40 2, 8 г 1, 1-ди (аминометил) циклобутана, 2 r НС1 и 6,2 г K
95-100 С и к раствору добавляют по каплям 1,2 r NaOH в 25 мп воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН при + 6. Полученный при этом осадок отфильтровывают сподсосом, промы1 вают водой и высушивают. Полученный продукт помещают в 250-300 мл раствора NH и отфильтровывают. После
3 выпаривания NH продукт промывают
2 н. НС1, водои и высушивают.
Выход 3,7 r (65 мас.7) .
Вычислено, 7.: С 18,96; Н 3,71;
N 7,37; Рс 51,31 С1 18,65.
Найдено, 7: С 18,95; Н 3,67;
N 7,37; Рс 51,02; С1 18,47.
1414850
СН< (кольца): 1,4 широкий синглет;
СН> (у азота): 2,4 триплет; ИН: три пика 4,9; 4, 3 и 5,5.
Пример 7. цис-Дихлор-2 2-дибензил-1,3-пропандиаминплатину (II) формулы
С8НЬ С Н2 (."H2 NH2 С1 O с с р („, (6HS CH2 СН2 — Ц получают, исходя из 2,2-дибензил-1,3- 15
-пропандиамина.
1,4 г бис(2-бензил)-1,3-диаминопропана, 0,4 r НС1 и 2,28 г K>PtC1 растворяют в 20 мл воды, нагретой до о
95 С, и к полученной смеси по каплям 20, добавляют раствор 0,5 r NaOH в 15 мл воды так быстро, чтобы поддерживать ,, рН на значении и 6.
После охлаждения осадок отсасыва1 ,ют, промывают водой и сушат. Продукт
;реакции растворяют в 200-250 мл жидкого NH и фильтруют. После выпаривания NH продукт промывают 2 N раство.ром НС1, водой и сушат.
Выход 1,3 г (45 мас.%). 30
Вычислено, 7: С 39,24; Н 4,26;
N 5,38.
Найдено, 7.: С 39,81; H 4,38; N 5,73.
СН (y азота): 2,3 широкий
СН (бензил): перекрыт ДИСО; NH> .три пика 5,1; 4,5 и 5,7.
Пример 8. цис-Дихлор-2,2—
-дии з опр опил — 1, 3-пр оп андиаминпл атина (II) формулы
СН з СН СН2 — ХН2 С1
СНЗ "С р (VII) сн сн сн,-мн, с 15
СН
1, 6 г бис (2-изопропил) — 1,3-диаминопропана, 0,73 r HCl и 4,15 г К РсС1. 50 растворяют в 50 мл воды, нагретой до о
95 С, и к этому раствору по каплям добавляют раствор 0,9 r NaÎH в 10 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значении +6. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают водой. После сушки продукт растворяют в 250-300 мл жидкого аммиака и фильтруют. После выпаривания ИН продукт промывали 2 N раствором НС1, водой и сушат.
Выход 1,0 r (24 мас.%).
Вычислено, %: С 25,48; Н 5,23;
И 6,60.
Найдено, 7: С 26,31; Н 5,39;
И 6,90.
Пример 9. цис-Дихлор-2,2-дииз опропил-1, 3-пропандиаминплатину (II) формулы (VIII) получают, исходя из 2,2-диизопропил-1,3-пропандиамина, аналогично примеру 6.
Вычислено, 7: С 25,48; Н 5,23;
N 6,60.
Найдено, %: С 26,31 Н 5,39;
N 6,90..
СН . 0,9 дублет; NH . 4,6 широкий сигнал.
Пример 10. 1,1-Ди(аминоме" тил) циклогексан-бис (хлорацетато) платина (II), имеющая формулу
lI (- H2 — NH2 Π— С вЂ” СН2С1 ;р б б (ча >
СН,— NH 0 — С вЂ” СН2 С1
11
1,6 г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 2 (формула IV), добавляют к раствору 1,28 г
AgN03 в 25 мл воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40 С о
AgCl отфильтровывают и промываю7 водой. К прозрачному фильтрату добавляют раствор О, 73 г монохлоруксусной кислоты и 0,45 г КОН в 25 мл воды и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре ° Осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1 3 r (65 мас.7) .
Вычислено, %: С 27,49; Н 4,23;
И 5,34, Найдено, 7.: С 27,43; Н 4,21;
N 5,55.
Пример 11. 1,1-Ди(аминометил)циклогексанмалонатоплатина (II) имеющая формулу
0 !!
СН2 NH2 О С H ,Р1, (tx)
СН2 — NH2 Π— С Н
l1
1,6 г дихлорпроизводного
СН2 — ЯН,. С1
Р1
СН2 2 С1 добавляют к раствору 1,28 г AgNQ в
25 мл. воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40 С AgC1 отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют раствор 0,4 г малоновой кислоты и 0,455 г
КОН в 10 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и сушат. Выход 1, 0 г (59 мас.7) .
Вычислено, Ж: С 30 07; Н 4 59;
N 6,38; Pt 44,40; О 14,57.
Найдено, 7: С 29,98; Н 4,54;
N 6,32; Pt 44,32; О 14,57.
В таблице приведено также соединение формулы
14850 наиболее опасной и ограничивает дозировку, которую можно, применять на практике.
Предлагаемые соединения не оказывают каких — либо вредных побочных эффектов на почки. Это установлено путем гистологического исследования крыс после воздействия на них токсических доз новых соединений, тогда как при аналогичном изучении с помощью ПДЦ установлены серьезные поражения почек.
Новые комплексы не оказывают также и вредного влияния на деятельность почек, Основной метод определения почечной токсичности заключается в оценке процентного количества мочевинного азота в крови (мочевинный
20 азот крови, BUN), который также определяется как непротеиновый азот NPN.
Формула из обретения
25 Диаминовые комплексы платины (II) общей формулы
СН2- ЙН2 Х
", С Р1
R2 СН2- Инг Х
Исследования показывают, что предлагаемые соединения обладают высокой терапевтической активностью против рака. В отличие от платиновых комплексов, применяемых для борьбы с раком, таких как цис-платинадиаминди" хлорид (ПДД), также обнаружено, что предлагаемые соединения проявляют лишь незначительную токсичность по, отношению к почкам или не проявляют ее совсем.
Новые соединения проявляют противоопухолевую активность против большого числа различных типов опухолей, таких как P-388 лимфоцитная лейкемия, 1210 лимфоидная лейкемия, зпедимобластома и В 16 меланокарцинома. Терапевтическая активность новых соединений вьпде, чем у ПДЦ; который используют -в качестве экспериментального клинического хемотерапевтического средства (табл.).
Недостатком применяемого на практике ЦДЦ, как и всех других известных противоопухолевых платиновых комплексов, является высокая токсичность, причем почечная токсичность является
3 0 Ц
> или.П
50 проявляющие противоопухолевую активность.
Приоритет пс признакам:
06.07,?8 2х = SO или
О
II
-Π— С (-) и
55 гд R> — CH>, Кг — C2H»
К7 = К2.— C2HS, ж=R — СН -С Н
1 6
З5 R К g — изо = СзН, тогда Х— хлор, или когда R = R — С2Н, тогда 2Х802 или когда К 1 и К 2 вместе образуют
40 /. г
4-б-членное циклическое кольцо, тогда Х вЂ” хлор, 2Х вЂ” SO 2, или
1414850
Т/С*, (Z) Тип мыши
Соединение формулы
Доза инъекции, мг/кг
Опухоль
В 0 (ВОГ) 2,00
197
В1
P0D
226
177
162
С0,Г„
5 7BL/6
138
163
ЕМ
130
6,25
289
ЬЕ
323
148
274
LE
208
135
VI
178
VII
207
6,00
VIII
200 (1/6) 64,00
16,00
LE
LE/cis PDD
230
BDF1
BDF
BDFi
8,00
183
Цис-PDD
Цис-PDD
Le/cis PDD
4-8
106-121
П р и.м е ч а н и е. LE — 1210 лимфоидная лейкемия; ЕМ вЂ” эпсидимобластома;
 — В - меланокарцинома; d — период выживания обработанных мышей (Т) по отношению к необработанным (С); терапевтическая активность значительная при
Т/С 7j 12,4.
Редактор Н.Яцола
Заказ 3845/26а
Тираж 348
Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое .предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
CD2F „
С02Г 1
С07 Г1
С0 Г
BDF1
BDF
BDF1
BDF1
BDF1
25,00
12,50
6,25
80,00
12,50
12,50
12,50
12, 50
12,50
15,00
50,00
50,00
Составитель О.Смирнова
Техред М.Ходанич Корректор С.Шекмар