5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-b]пиридин-9-карбоновая кислота формулы

5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-b]пиридин-9-карбоновая кислота формулы

Реферат

 

Изобретение касается замещенной гетероциклической системы, в частности 1,5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты, обладающий противосудорожной активностью и низкой токсичностью. Получение новой гетероциклической системы ведут из 3-амино-2-бензоил-5,5-диметил-4,5-дигидро-8-морфолино-7Н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиофена и этилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии ZnCl₂ в среде м-ксилола при кипячении с отгонкой водного азеотропа. Выход 82,2% брутто-ф-ла C₂₇H₂₇N₃O₄S. Активность достигается при дозе 200 мг/кг, максимально переносимая доза 3000 мг/кг.

Изобретение относится к новой конденсированной гетероциклической системе, представленной 5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано[4',3':4,5] пиридо[2,3-в]тиено[3,2-в]пиридин-9-карбо- новой кислотой формулы Целью изобретения является новая гетероциклическая система неизвестной ранее структуры, обладающая противосудорожной активностью и низкой токсичностью. П р и м е р 1. 3-Амино-бензоил-5,5-диметил-4,5-дигидро-8-морфолино-7Н-пирано[4'3':4,5]пирид о[2,3-в]тиофен (II). К смеси 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 40 мл этанола прибавляют 3,0 г (0,01 моль) 5,5-диметил-8-(4-морфолино)-2-меркапто-3-циан-4,5-дигид-ро-7Н-пирано [3,4-c]пиридина. Смесь перемешивают до образования гомогенного раствора и по каплям прибавляют 2,0 г (0,01 моль) фенацилбромида, растворенного в 5 мл диоксана. Перемешивание продолжают еще 1,5 ч. Затем реакционную смесь вливают в 100 мл воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,6 г (61,9%), т.пл. 255-256^оС (этанол), R_f 0,67 (хлороформ этанол, 3:2). Найдено, С 65,34; Н 5,78; N 9,81; S 7,48. С₂₃Н₂₅N₃O₃S. Вычислено, C 65,23; H 5,95; N 9,92; S 7,57. ИК-спектр, , см^-1: 3280, 3310, 3490 (NH₂), 1620 (СО), 1600 (С=С аром). ПМР-спектр (пиридин-Д₅), м.д. 8,5 (2Н, с, NH₂), 7,2-7,6 (5Н, м, С₆Н₅), 4,7 (2Н, с, 7-СН₂), 3,5-3,8 (4Н, т, СН₂ОСН₂), 3,25 (2Н, с, 4-СН₂), 2,9-3,2 (4Н, т, СН₂NСН₂), 1,1[6H, c, 5(CH₃)₂] П р и м е р 2. 5-Морфолино-2,2-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано[4',3':4,5] пиридо[2,3-в]тиено[3,2-в]пиридин-9-карбо- новая кислота (I). Смесь 2,1 г (0,005 моль) 3-амино-2-бензоил-5,5-диметил-4,5-дигидро-8-морфолино-7Н-пирано[4',3':4,5]пи ридо[2,3-в]тиофена (II), 0,65 г (0,005 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 0,1 г (0,007 моль) хлористого цинка и 30 мл м-ксилола кипятят с водоотделителем 18-20 ч до полного выделения воды. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,0 г (82,2%), т.пл. 212-213^оС (ДМСО), R_f 0,74 (пиридин эфир, 2:1). Найдено, С 66,20; Н 5,54; N 8,27; S 6,74. С₂₂Н₂₇N₃O₄S Вычислено, С 66,23; Н 5,56; N 8,50; S 6,50. ИК-спектр, см^-1: 3300 (ОН), 1700 (СО), 1620 (С=С аром). ПМР-спектр (ДМСО-Д₆), м.д. 7,4-7,8 (6Н, м, С₆Н₄ОН), 4,7 (2Н, с, 4-СН₂), 3,6-3,9 (4Н, м, СН₂ОСН₂), 3,0-3,3 (4Н, м, СН₂NCН₂), 2,5 (2Н, с, 1-СН₂), 2,3 (3Н, с, 10-СН₃), 1,3[6H, c, 2-(CH₃)₂] Масс-спектр, м/е (% ): 489 (М⁺), 75; 474 (31); 458 (38); 446 (31); 444 (25); 432 (56); 419 (100); 403 (41). 5-Морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано-(4', 3': 4б5)пиридо[ 2,3-в]тиено[3,2-в]пиридин-9-карбоновая кислота представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета без запаха, растворимое в диметилсульфоксиде, нерастворимое в воде, этаноле, эфире. Испытание противосудорожной активности соединения I проводили в сравнении с широко применяемым в лечебной практике препаратом заронтином ( -метил- -этилсукцинимид). В опытах использовано 80 белых мышей массой 18-22 г. Соединение I, а также заронтин вводили во взвеси с карбоксиметилцеллюлозой внутрибрюшинно. Противосудорожное действие изучали по предупреждению клинических судорог, вызываемых подкожным введением коразола. Определяли максимально переносимую дозу соединения I и заронтина. Установлено, что соединение I проявляет противосудорожное действие по тесту коразоловых судорог у 40% животных в дозе 200 мг/кг. При повышении дозы эффект не увеличивается. Максимально переносимая доза соединения I составляет 3000 мг/кг. У заронтина 50%-ная эффективная доза по антагонизму с коразолом составляет 155 (117,5-204,5) мг/кг, а максимально переносимая доза 1000 мг/кг. Таким образом, соединение I обладает выраженной противосудорожной активностью и низкой токсичностью.

Формула изобретения

5-Морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано [4, 3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-b]пиридин-9-карбоновая кислота формулы