Способ получения производного замещенного амида

Способ получения производного замещенного амида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенных амидов (A3) общей формулы R-C(0)-NH-Het, где R - фенил (он может быть замещен низшим алкилом, 1,2--атомами F или ОН, в 3-м или 4-м положении - алкилоксилом, метилендиоксилом или в 3-м положений - диалкиламином), 3-пиридил, 3-алкилоксйпиридил, тиенил, алкилтиенил, фурил, алкилпиридазинил или тетрагидропиридил; Het - 7-галоид-2- хинолил, 1,8-нафтиридин-2-ил (он может быть замещен в 7-м положении галогеном , алкилом, алкилоксилом, алкилоксилалкилоксилом , С -С -алкенилокси- 1лом, Сд-С -алкинилоксилом, алкилтио-,- бензилтио-, фен.оксигруппой (она может быть замещена F, С1, Вг в положении 2, или метоксилом, 1-й или СНх, или пиридилоксилом, или алкилпиперидилоксилом) , при этом, когда, Het - 7- галоид-2-хинолил, то R . фенил, причем названные Н- или изоалкилы или алкильные части имеют 1-4 атома углерода , которые имеют анксиолитическое, снотворное, антиконвульсионное, противоэпилептическое и расслабляющее мышцы действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новыхболее активных веществ указанного класса. Синтез A3 ведут реак- . цией соответствующих амина и кислоты в присутствии К,Н-карбонилдиимидазоЛа или ее производного в присутствии азотсодержащего основания с предварительным введением защиты оксигруппы. После окончани реакции защитные группы , при необходимости, удаляют и вьщеляют целевой продукт. Токсичность A3 LDjp 7/300-900 мг/кг. Новые A3 обладают противомикробным действием в отношении микробов, приобретших устойчивость к традиционным антибиотикам . 2 табл. СО | со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„Я0„„1417797 А 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3923698/23-04 (22) 18.07.85 (31) 8411442 (32) 19.07.84 (33) FR (46) 15.08.88. Бюл. N - 30 (7 1) Рон-Пуленк Санте (РК) (72) Клод Котрель, Клод Гийон, Жерар Руссель и Жерар Торан (FR) (53) 547.781 .785 ° 07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1. М.: Мир, 1973, с. 384. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ЗАМЕЩЕННОГО АМИДА (57). Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенных амидов (АЗ) общей формулы R-C(0)-NH-Het, где R — фенил (он может быть замещен низшим алкилом, 1,2 .атомами F или ОН, в 3-м или 4-м положении — алкилоксилом, метилендиоксилом или в 3-м положении — диалкиламином), З-пиридил, З-алкилоксипиридил,. тиенил, алкилтиенил, фурил, алкилпиридазинил или тетрагидропиридил; Het — 7-галоид-2хинолил, 1,8-нафтиридин-2-ил (он может быть замещен в 7-м положении галогеном, алкилом, алкилоксилом, алкилГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

t5g g С 07 D 215/08// A 61 К 31/47 оксилалкилоксилом Сз С, алкенилокси лом, С -С -алкинилоксилом, алкилтио-, бензилтио-, феноксигруппой (она может быть замещена F, Cl, Br в положении "

2, или метоксилом, 1-й или 2-я СН или пиридилоксилом, или алкилпиперидилоксилом), при зтом, когда Het — 7галоид-2-хинолил, то R P. фенил, причем названные Н- или изоалкилы или алкильные части имеют 1-4 атома углерода, которые имеют анксиолитическое, снотворное, антиконвульсионное, противоэпилептическое и расслабляющее мышцы действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ ука- 3 занного класса. Синтез АЗ ведут реак- рр цией соответствующих амина и кислоты в присутствии Ы,N-êàðáонилдиимидазола или ее производного в присутствии азотсодержащего основания с предвари-. тельным введением защиты оксигруппы. >„„

После окончани реакции защитные груп- р пы, при необходимости, удаляют и выделяют целевой продукт. Токсичность

A3 LD 7i 300-900 мг/кг. Новые АЗ обладают противомикробным действием в отношении микробов, приобретших ус- Ж тойчивость к традиционным антибио- Д тикам. 2 табл.

1417797

Изобретение относится к способу получения новых производных замещенного амида, обладающих ценными фармакОлОГическими свОйствами„ лОЗВОляющими использовать их в медицине, в качестве лекарственных препаратов.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих более высокой биологической активностью, чем струк- 10 турный аналог того же действия.

Пример 1. К раствору 10 9 r и-толуиловой кислоты в 100 м безводного тетрагидрофурана лрибавляют

12,9 r N, N-карбонилдиимидаз ола. Отмечают немедленное газовыделение. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20 С, до окончания выделения газа. Затем прибавляют 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 20 ч. Затем смесь выливают в 1000 см дистиллированной воды, а образовавшийся осаток отделяют фильтрованием, промывают его водой и сушат на воздухе.

Полученное соединение (13,6 г, т.пл. = 222 С) растворяют в 470 см кипящеro этанола. По истечении 4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованный осадок отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 20 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 10 r N-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метилабензамида, плавящегося при 228 С. 35

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют 5,2 г циклопропилкарбоновой кислоты, 9, 8 r N N -карбонилдиимидазола и 7,2 r 2-амин-7-хлор-1,8- 40 нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (10 r. т.пл.

250 С), растворяют в 530 см кипящего 2-пропанола.

По истечении 4 ч охлаждения при 45 ,о

4 С выкристаллизованное твердое ве,щество отделяют путем фильтрования, промывают его 3 раза 20 см 2-пропанола и сушат при 40 С при пониженном

О давлении (0,067 кПа). Получают 7,5 r

N- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) циклопропанкарбокс амида, плавящегося при

250 С.

Пример 3. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако 55 используют 13,7 г циклопропанкарбоновой кислоты, 25,8 г И,N -карбонилI ,:..:иимидазола и 17,5 r 2-амин-7-метокси-1,7-наф иридина. Соединение, полученное путем о< àæäåíèÿ и воде (24,3 г, о т.пл. 100 С), очищают с помощью хроматографии в колонке диаметром 40 мм, содержащей 400 r двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя смесью (95-5 по объему) метиленхлорида и метанола, и лолучают фракции в количестве 100 см . После концентрировавания насухо фракций 6-17 при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают 17 r твердого вещества, плавящегося при 170 С. Соединение растворяют в 120 см кипящего этанола.

После 2 ч охлаждения при 4 С, выкристаллизованное твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают дважды 10 см этанола и сушат при 400С лри пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,5 г N-(7метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида, плавящегося при

17PоС

2-Амин-7-метокси-1,8-нафтиридин может быть получен в соответствии с известной методикой.

Пример 4. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,8 г циклопропанкарбоновой

I кислоты, 9,07 г N,N -карбонилдиимидаэола и 10 r 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11,2 r т.пл. прибл. 170 С), растворяют в 200 смз кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

6,4 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2ил)циклопропанкарбоксамида, плавящегося при 190 С.

2-Амино-7-фенокси-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Нагревают в .течение 20 ч при 120 С смесь, состоящую иэ 27 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 141 r фенола и 19,8 г гидроокиси калия в таблетках на 85Х. Полученную смесь растворяют в 300 см водного 4 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют 250 см метиленхлорида.

Водную фазу экстрагируют еще 2 раза 200 см метиленхлорида. Органические экстракты промывают дважды 150 см

4 н. гидроокисью натрия, а затем

250 см дистиллированной воды, сушат

1417797 на сульфате магния и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) .

Полученное соединение (30,5 г, т.пл. 190-194 С) растворяют в 400 смэ о 5 кипящего ацетонитрила. По истечении о

2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованное твердое вещество отделят путем фильтрования, промывают еще 20 см 10 ацетонитрила и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 23,4 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина, плавящегося при 196 С.

Пример 5. Действуют в условиях, аналогичных указанным в приме" ре 1, однако используют в качестве исходных веществ 5 r циклобутанкарбоновой кислоты, 10,5 г N N карбонилдиимидазола и 7 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение, полученное при фильтровании (9 r т.пл. 192 С), растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. По истечении 3 ч охлаждения при 20 С выкристаллизовавшееся веще- 25 о ство отделяют фильтрованием, промывают его 3 раза 25 см простого этилового эфира и сушат при 35 С при пониженном давлении (0,066 кПа).

Получают 6,3 r N-(7-хлор-1,8-наф- Зр тиридин-?-ил)-циклобутанкарбоксамида, плавящегося при 192-194 С.

Пример 6. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 6,2 r 1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты, 8 r N,N — карбонилдиимидазола и 8 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11 г, т.пл. 205оС), растворяют в 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизоваво шееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его трижды

15 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа).Получают 4,2 г И-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-1,4-циклогексадиен-1-карбоксамида, плавящегося при ?10 С.

Пример 7. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 1?,4 г 1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты и 16,2 г

N,N -карбонилдиимидазола и 21,4 г

?-амин-7-Фенокси-1,8-няфтиридина.Соединение, полученное при осаждении, осуществляемом в воде (17,? г, т.пл.

95оС), растворяют в 15 см к|шящего метанола. По истечении 3 ч охлаждения при ?0 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 15 см метанола и с сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кЛа). Получают 13,2 г N(7-фенокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-1,4циклогексадиен-1-карбоксамида, плавяо щегося при 95 С.

Пример 8. К раствору 5,4 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина в 60 см пиридина прибавляют медленно 4,2 r бензоилхлорида, поддерживают температуру на уровне примерно 30 С. После о выдерживания раствора в течение 3 ч при температуре близкой 20 С, соединение осаждают в 340 см дистиллированной воды. Полученное твердое вещество после высушивания на воздухе растворяют в 88 см кипящего этанола, О

По истечении 3 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают

2 раза 5 см этанола и сушат при

40оС при пониженном давлении (0,067 кПа), получают таким образом

4,95 г N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)о бензамида, плавящегося при 198 С.

Пример 9. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,4 г бензойной кислоты, 17,8 г

N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 r

2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (20 г, т.пл. 80оС), растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила.

По истечении 1 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении. (0,067 кПа). Получают 7,8 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)бензамида, плавящегося при 134 С.

Пример 10. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 8,9 г бензойной кислоты и 11,8 г

N,N -карбонилдиимидазола и 15 r 2амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина.Соединение, полученное при осаждении в воде (25 г, т.пл. 120 С), очищают путем хроматографии на колонке, имевшей диаметр 5 см, содержащий 600 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),элюируя метиленхлоридом. Собирают фракции

1417797

5 в количестве 100 см, фракции 14-56 концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с получением 22,4 r твердого вещества, плавящегося при

142-144 С. Это соединение растворяют н 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч осаждения при 4оС выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его дважды 25 см этанола и сушат. при о

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 19 r N-(7-бензилтио-1 ° 8-нафтиридин-2-mr)бензамида, плавящегося при 144-145 С °

2-Амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

К раствору этилата натрия, полученного из 2,3 г натрия и 160 см этанола, прибавляют 13,6 г бенз пмер-,Zp каптана и перемешивают в течение 1 ч при температуре, приблизительно равной 20 С. Затем прибавляют 18 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и осуществляют нагревание в течение 6 ч 25 о при 60 С. Полученную суспензию выливают н 500 см воды и трижды экстрагируют 250 см метиленхлорида.После промывания водой и высушивания органический раствор концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с образованием 15,4 г 2-амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина, плавящегося при

167 C.

П р.и м е р 11. К раствору 6,8г бензойной кислоты в 180 см безвод" ного тетрагидрофурана прибавляют 9,1 г (N,N -карбонилдиимидазола. Отмечают немедленное газовыделение. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре, приблизительно равной 20 С, до окончания выделения газа. Затем прибавляют 10 г 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 18 ч.

Смесь выливают н 800 смз дистиллированной воды, образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают его в воде и сушат на воздухе. ,Полученное соединение (14 г,т.пл.

169 С) растворяют в 160 смэ кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлажо дения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 8. смз ацетоо нитрила и сушат при 25 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

8 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)О бензамида, плавящегося при 170 С.

Пример 12. Действуют аналогично укаэанному н примере 1, однако н качестве исходных нещестн используют 11 г бензойной кислоты, 16,2 г

N,N -карбонилдимидазола и 26,7 .r

2-амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (30,8 r т.пл. прибл.

110 С), растноряют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 3-часоного охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 см ацетоо нитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

24.,7 r N-E7-(4-метоксифенокси)-1,8нафтиридин-2-ил1бензамида, плавящегося при 171 С.

2-Амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 35,8 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 99,2 г 4-метоксифенола и 22,4 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки в гидроокиси натрия и промывки получают

52,9 r 2-амин-7-(4-метоксифенокси)1,8-нафтиридина, плавящегося при 200 С.

Пример 13. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют н качестве исходных веществ 11,2 r 2-фторбензойной кислоты, 12,9 r N,N êàðáoíèëäèèìèäàçoëà и

8,9 r 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении н воде (13,6 r, т.пл. 218 С), растворяют в 450 см кипящего 1-пропанола.

После 3-часового охлаждения при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают 20 см 1-пропанола и сушат цри 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 r N-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-2-фторбензамида, плавящегося при 222 С.

Пример 14. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 20 г 3-фторбензойной кислоты, 23 г N,N -карбонилдиимидазола и t6,9 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (25 r,т.пл. 201 С), растворяют в

230 см кипящего ацетонитрила. После

4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещестно отделя141 7797 ют фттльтрованием, промывают его 2 раза 20 см ацетонитрила и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 21,4 г N-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-фторбензамида, плавящегося при 202 С.

Пример 15. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 11,2 г 4-фторбензойной кислоты, 12,9 r N,N -карбонилдиимидазолаи 8,9 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,3 r, т.пл. 230 С), растворя- 1б ют в 800 см кипящего 2-пропанола.

После 4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают

10 см 2-пропанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа)..

Получают 10,3 г N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-фторбензамида, плавящегося при 236 С.

Пример 16. Действуют анало- 25 гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 15,4 r 4-фторбензойной кислоты, 17,8 r N,N -карбонилдиимидазола и

15,7 r 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. 30

Соединение, полученное при осаждении в воде (26,2 г т.пл. 226 С), очищают путем фильтрования на колонке, имеющей диаметр 45 мм и содержащей 300 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя чистым дихлорметаном и получая при этом фракции в количестве

100 см . После концентрирования насухо фракции 10-70 при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают

18,5 r твердого вещества, плавящегося при 228 С. Это соединение растворяют в 600 смз кипящего этанола. После о

2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 10 см о этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

13,1 r N-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)4-фторбензамида, плавящегося при

228 С.

Пример 17. Действуют анало= гично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 12,1 г 2,6-дифторбензойной кис- 55 лоты, 12,3 r N,N -карбонилдиимидазола и 8,5 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Полученное соединение при осаждео нии в воде (6,8 г, т.пл. 215 С) растворяют в 450 см киттяще и< .тт:тттгцт,т., г

После 4-часового охлаждения пртт 4 (: твердое выкристя тлизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трттжды промыватот в 15 смт этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,3 г М-(7хлор-1,8-иафтиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, плавящегося при 2ч2 С.

ll p и м е р !8. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходнттх веществ 5,1 г 2,6-дифторбензойной кислоты, 5,2 r N,N --карбонилдиимидазола и 4,4 r 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (4,5 r, т.пл. 215217 С), растворяют в 70 смэ кипящего этанола. После 1 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают в 10 см этанола и сушат ири

45 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,2 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,6-дифтор.бензамида, плавящегося. при 219-220 С. Пример 19. К раствору 3,5 r . 2-амин-7-метоксинафтиридина в 40 см пиридина прибавляют 4,4 г 3-ацетоксибензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре, приблизительно равной 25ОС. Полученную суспензию разбавляют 400 см дистиллированной воды и образовавшийся осадок сушат на воздухе с образованием 6,6 г твердого вещества, плавящегося при 172 С. Это соединение растворяют в 140 смз кипящего этанола.

После 3-часового охлаждения, проводио мого при 4 С; твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см этанола и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 5 3 г

N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3ацетоксибензамида, плавящегося при

172 С. 12 г N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ацетоксибензамида, полученного в условиях аналогичных указанным, обрабатывают путем нагревания при температуре рефлюкса в течение

15 мин в 35 см 10Х-ного этанолового раствора гидроокиси калия. Образовав— шееся твердое вещество после разбавления 250 см воды и подкисления 20 см

4 н. соляной кислотой высушивают на воздухе с образованием 9,2 г твердого вещества, плавящегося при температу9 141 ре, превышающей 260 С. Полученное вещество растворяют в 1500 смз кипящего

1-пропанола. После охлаждения, осущео ствляемого в течение 4 ч при 4 С,твердое выкристаллизовавшееся вещество от деляют фильтрованием, трижды промывают в 50 см 1-пропанола и сушат при

60 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксибензамида, плавящегося при 295 С.

Пример 20. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,55 г 4-метоксибензойной кислоты, 6,55 r N,N -карбонилдиимидазола и

5,2 г 2-амин-1,8-нафтиридина. Соединение,.полученное при осаждении в воде (8,5 г, т.пл. 85 С, пастообразное), подвергают фильтрованию, затем растворяют в 50 см 1-пропанола кипящего. По истечении 1 ч охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкрисо таллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 смз о

1-пропанола и сушат при 35 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г N-(1,8-нафтиридин-2-ил)4-метоксибензамида, плавящегося при

150ОС.

2-Лмин-1,2-нафтиридин может быть получен в соответствии с известной методикой.

П р и и е р 21. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 12,17 r 3-метоксибезойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (15,5 r, т.пл. 176 С), растворяют в 500 см кипящего 2-пропанола. После 2-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, промывают его трижды в 25 c> 2-пропанола и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Подучают 11,2 r N-(7хлор-1 8-иафтиридин-2-ил)-3-метоксиУ о бенэамида, плавящегося при 178 С.

Пример 22. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,6 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,9 г N,N -карбонилдиимидаэола и

3,6 г 2-амин-7-хлор-1,8 -нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (4,3 r, т.пл. 208 С), растворя7797 30 ют в 660 см кипящего ацетонитрила.

После 3-часового охлаждения, проводимого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают трижды в 20 см ацетонитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,5 r N-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 208 С.

Пример 23. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 10,2 r 4-метоксибензойной кислоты 10 8 r N,N -карбонилдиимидазола и 11,2 r 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (9,8 r, т. пл. 220 С), растворяют в 1000 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения о

У осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промывают дважды в 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 г N-(7бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 221 С.

Пример. 24. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 12,2 r 4-метоксибензойной кислоты, 10,3 r N,N -карбонилдиимидазола и 9,5 г 2-амин-7-метил-1,8-нафтири35 дина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,4 г, т.пл. 110 C) растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, о осуществляемого при 4 С, твердое вы 10 кристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают дважды в 10 смз ацетонитрила и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,7 г

N-.(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-4метоксибензамида, плавящегося при

199 С.

Пример 25. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9 1 r 3-метоксибенэойной кислоЭ

1 ты, 9,7 г N,N -карбонилдиимидазола и

7 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (13 г, т.пл. прибл. 75 С), растворяют в 90 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводио мого при 4 С, твердое выкристаллизо1417797 вавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза 10 см ацетонитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 8,7 r N-(7-.

5 меток си-1, 8-н афтиридин-2-ил) -3-ме токсибензамида, плавящегося при 135 С.

Пример .26. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 14,1 r N,N -карбонилдиимидазола и 11,5 г 2-амин-7.-метокси-1,8-нафти,ридина. Соединение, полученное при осаждении в воде, высушивают при пониженном давлении (0,067 КПа) и . очищают путем фильтрования в колонке, имеющей диаметр 5 см, содержащий

400 г двуокиси кремния (0,063-0,2мм)1 2р . используя в качестве элюэнта метиленхлорид. Получают фракции в количестве 100 см . Фракции 8-38 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа). Полученное сое- 25 динение растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 4 ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твер. Ф дое выкристаллизовавшееся вещество

Отделяют путем фильтрования, затем промывают два раза в 10 см ацетонитрила и сушат .при 40 С при пониженном давлении (0,067 .кПа).

Получают 10,.9 r .N-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося .при 115 С.

2-Амин.-7-метокси-1,8-нафтиридин1. может быть получен в соответствии с . известной методикой.

Пример .27. Действуют аналогично указанному в примере 1, одна ко используют в. качестве исходных веществ 19,8 r 4-метоксибензойной кислоты, 21,1 г N,N -карбонилдиими- 45 дазола и 18,5 r 2-амин-7-этокси- 1,8нафтиридина. Соединение, полученное. путем осаждения в воде. (28,9 r т.пп. 144 С), растворяют в 280 см кипящего этанола. После 3 ч охлажде- 5р ния, осуществляемого при 4 С, вь- ю кристаллизовавшееся твердое .вещество отделяют путем фильтрования, saтем его промывают. дважды 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получа-ют 24 т N-(7-этокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 152 С.

Il р и м е р 28. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют::в качестве исходных веществ 16 7 r . 4-метоксибензойной кисУ лоты, 19,4 r N,N -карбонилдимидазола и 25 г 2-амин-.7-изопропокси-i 8-нафтиридина. Реакционную смесь выпивают в воду и экстрагируют зтилацетатом.

После концентрирования насухо при пониженном давлении (4 кПа) полученное масло (39 r) перемешивают в присутствии 100 см диэтилоксида для образования кристаллического твердого вещества (23 г, т.пл. 78 С). Полученное соединение растворяют в 100 смэ кипящего изопропилоксида. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают в 10 см диэтилокси-,, да и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,9 г

N-(7-изопропокси-1,8-нафтиридин"2ил)-4-метоксибенэамида, плавящегося при 82 С.

2-Амино-7-изопропокси-1,8-нафтиридин может быть получен.следуи шим образом.

Действуют. аналогично указанному в примере 28, однако в качестве исходных веществ используют -35,9 r 2-амин7-хлор-1,8-нафтиридина, 150 см 2пропанола и 9,2 г натрия. Избыток

2-пропанола выпаривают при пониженном давлении (4 кПа), а остаток ра.створяют в дистиллированной воде для того, чтобы получить твердое кристаллическое вещество (38,7 г, т.пл.

162ОС), 11 r полученного твердого вещества растворяют в 50 см кипящего этилацетата. После 2-часового охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его 2 раза 5 см диэтилоксида и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г 2-амин-7-изопропокси1,8-нафтиридина, плавящегося при

1700С.

Пример 29. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 5,8 r 4-метоксибензойной кислоты, 6 5 r N > N -к арбонилдиимидаз ола и 8, 5 г

2- амин-7- (2-ме т окси э ток с и) -1, 8-н афтиридина. Соединение, полученное при о осаждении в воде (8 г, т.пл. 75 С, тестообразное), очищают путем хромаl3

14177 тографии на колонке, имеющей диаметр

40 мм, содержащей 250 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя элюирование смесью (99,5-0,5 по объему) метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 смэ, при этом фракции 12-31 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) при 40 С с получением 10,3 г твердого вещества, плао вящегося при 114 С ° Затем это соединение растворяют в 50 см кипящего тетрахлорметана. После 16 ч охлаждения, производимого при 4 С, выкристал-15 лизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, затем его промывают 2 раза 5 см тетрахлорметана и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,5 г N-7.(2-метоксиэтокси)-1,8-нафтиридин-2ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 114 С.

2-Амин-7-(2-метоксиэтокси)-1,8нафтиридин может быть получен сле- . 25 дующим образом.

Алкоголят 2-метоксиэтанола получают из 100 см соответствующего спирта и 9,2 натрия. Когда газовыделение окончилось, то прибавляют

35,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение 2 ч 30 мин, после чего выливают (после охлаждения) в 100 см воды. Полученное твер35 дое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе (30 г, т.пл. 175 С). 10 r полученного соединения растворяют в

175 см кипящего 2-пропанола. Через

3 ч охлаждения при 4 С, выкристал" лизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают его в

10 см 2-пропанола и сушат при 50 С о при пониженном давлении (0,067 кПа) .

Получают 8 9 г 2-амин-7-(2-метоксиФ

45 этокси) - t, 8-нафтиридина, плавящегося при 176 С.

Пример 30. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако . в качестве исходных веществ использу- 50 ют 9,6 г 4-метоксибензойной кислоты, l 0,2 r N,N -карбонилдиим идаэола и

8;5 г 2-аллилокси-7-амин-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (13,9 r т.пл. прибл. 70 С), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр

40 мм, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя

97 4 элюиров ание смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 см, при этом фракции 9-23 объединяют и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) с получением

10 г жирного твердого вещества. Это соединение .растворяют в 50 см изо.-. пропипоксида.. После 30-минутного перемешивания при 20 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его дважды промывают 10 см изопропилоксида о и сушат при 30 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,9 r

N-(7-аллилокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

4-метоксибензамида, плавящегося при

108 С.

2-Аллилокс и-7-амин-1, 8-н афтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исход ных веществ используют 17,9 r 2-амин7-хлор-1,,8-нафтиридина, 75 см аллилового спирта и 5,6 r натрия.

После того, как реакционную смесь

BbUIHJIH в воду, получают 17,6 r кристаллизованного твердого вещества, плавящегося при 138 С, 7 r полученного соединения растворяют в 210 смз кипящего. тетрахлорметана. После 3-ча" сового охлаждения, проводимого при

4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, .после чего его трижды промывают 10 см тетрахлорметана и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,4 r .. 2-— аллилокси-7-амин"1,8нафтиридина, плавящегося при 138 С.

Пример 31. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 11,5 г 4-метоксибенэойной кислоты, 12 r N,N -карбонилдиимидазола,и- 10 r

2-амин-7-пропаргилокси-i 8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,3 r, т.пл.

140 С), растворяют в 190 см кипящего этанола. Через 3 ч охлаждения, о осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза

20 смз этанола и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа).

Получают 10,1 r N-(7-пропаргилокси1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 140 С.

14177

2-Амин-7-пропаргилокси-1,8-нафтирндин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично укаэанному

5 в примере 29, однако в качестве исходных веществ используют 179 r

2-амин-7-хлор-1, 8-нафтиридина, 750 см пропаргилового спирта и 46 r натрия.

После осаждения в воде получают кау- 10 чук (120 г) который при перемешивании растворяют в 500 смз изопропилоксида. Полученное твердоевещество (114,5 r, т.пл. прибл. 150 С)очищают путем хроматографиина колонке, имеющей 15 диаметр 50мм,содержащей 1кг двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя элюирование метиленхлоридом и получая фракции в количестве 100 смз (фракции

11-20), а затем фракции 21-2Ь в коли- 20 честве 500 cM . После концентрирования насухо фракции 6-26 при пониженном давлении (4 кПа) полученный остаток промывают при перемешивании простым этиловым эфиром, фильтруют, а затем сушат. Получают 21 r твердого вещества, плавящегося при 184 С. 10,8 г о этого соединения растворяют в 100 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводимого при 4 С, вы- З0 о кристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,8 г 2-амин-7- З5 пропаргилокси-1,8-нафтиридина.

Пример 32. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных ве-. ществ 11,8 r 4-метоксибензойной кис- 40 лоты, 12,6 г N,N -карбонилдиимидазола и 9,6 r 2-амин-7-метилтио-1,8-нафтиридина. Полученное соединение при осаждении в воде (15,8 г, т.пл. 100 С) растворяют в 180 см кипящего 2-про- 45 панола. После 1 ч охлаждения, провоо димого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 10 см 2-пропанола, после чего дважды 10 см изопропил- 50 оксида и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

13,6 r N-(7-метилтио-1,8-нафтиридин2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 130 С. 55

2-Иетилтио-7-амин-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

К раствору, близкому к насыщению, метилмаркаптана в 200 см диметил97 16 формамида, поддерживаемому при 0 С, прибавляют небольшими дозами 13,3 г гидрида натрия в ниде 507-ной суспензии в минеральном масле. Затем к этому раствору прибавляют 25 г 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и нагревают смесь при 100 С в течение 2 ч.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 смэ воды и экстрагируют 5-кратно 250 см метиленхлорида.

Органические экстракты затем промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и о концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) . Полученное соединение (22, 9 r т. пл. 130 С) растворяют в 150 см кипящего этанола.

После 2 ч охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают затем

его 10 см этанола, а затем — 3 раза

10 см изопропилоксида после чего сушат при 40 С при пониженном давле-нии (0,067 кПа) . Получают 9,6 г 2амин-7-метилтио-1, 8-нафтиридина, плавящегося при 158 С.

Пример 33. Действуют аналогично указанному в примере .1, однако в качестве исходных веществ используют 4,1 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,4 г N,N -êàðáîíèëäèèìèäàçoëà и 4,75 r 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина, Соединение, полученное при осаждении в воде (8,8 r), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 3 см, содержащей 140 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),осуществляя элюирование смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и этилацетата.

Собирают фракции в количестве 5О см, при этом фракции 7-20 объединяют и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) с получением 5,9 г твердого вещества, плавящегося при температуре, приблилительно равной 150 С. Это соединение растворяют в 70 см кипящего этанола. о

После 2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 10 см этанола и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 10 r N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 160 С.

Пример 34. Действуют анало гичн о ук аз ан H ому в примере 1, однако в качестве исходных веществ ис141 7797

17 пользуют 6»1 г 4-метаксибензойной кислоты, 6, 5 г N, N -карбонилдиимидазола и 7,65 r 2-амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (5,5 r, т.?тл. 200"С), растворяют в

180 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, осуществляемого при

4 С, твердое выкристаллизовавшееся о вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 2 раза 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают

3,8 г N-.(7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида» плавящегося при 208 С.

2-Амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-наф-. тиридин может быть получен следующим образом. 20

Действуют аналогично указанному в примере,37, однако в качестве исходных веществ используют 18 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридин, 44,8 r

2-фторфенола и 13,2 г гидроокиси ка- 2я лия в таблетках на 85 . После обработки гидроокисью натрия и промывки полученное соединение (24 г. т.пл.

202 С) растворяют в 200 см кипящего этанола. После 16-часового охлаждео ния при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием „ дважды промывают 15 см этано-. ла и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 14,9 г

2-амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтири35 дина, плавящегося при 206 С.

Пример 35. Дейст