Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов

Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,2,5-тиадиазола (ПТ) общей формулы I X-C N-S-N C-NHR,, где R,H; С,-Сз-алкил, бензил, Х-группа: -Щ{-(С}{)-2- (CHj)-A, при , Z кислород , сера, метален; А - группа: -f CH -NRjRji-f CH2-NR2B3-CjH -CH -NR Rj; CH2NR2R3 (Rj и Rj CiCfanKHn или R R, N-пиперидил, пирролидинил, тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, ингибирующих выделение желудочной кислоты, что может быть использовано в медицине. Цель - разработка нового способа по- .лучения новых активных соединений. Процесс ведут последовательно: а) реакцией соединения общей формулы II X - (0)-CH- C-NHR,, где X иК,- см. вьше, и сильной минеральной кислоты в среде инертного растворителя при комнатной температуре, б) обработкой полученного соединения либо моноили дихлористой серой, либо N,N -тиобисфталимидом при молярном соотношении 1:(1-3) в среде инертного растворителя при 0-20 Ci Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольвата. Новые ПТ в дозе ,094- 0,77 мкмоль/кг ингибирутот выделение желудочной кислоты на 4,5 - 37% (против ,48 нкмоль/кг для циметидина). 1 табл. СО со :л эо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

<»SU <»> (5D 4 С 07 D 285/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3568849/23-04 (22) 28.03.83 (31) 363207 (32) 29.03.82 (33) US (46) 23.08.88. Бюл. У 31 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Ронни Рей Креншо, Альдо Антонио

Алдаери (US) (53) 547.794.3(088.8) (56) Патент Великобритании У 2067987, кл. С 07 D 285/10, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2,5-THgPfAÇOJIA ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ГИДРАТОВ ИПИ СОЛЬВАТОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,2,5-тиадыааола (»Т) общей форыулы

Х-C=N-S-N=C-N»R где R =Н б -C -ал» е» 3 кил, бензил, Х-группа: -NP-(СН )„-Z-(CH )»„-А, при Pl=0-1, п=2-3; Z = кислород» сера, металсн; А — группа:

В2

-(«»- CH» — NRgRg й,е- CH»-NR»R»;

О S

С6Н<-СН -ИВ К 5» С Н2 МВ2Я

) R н В =С,С;алкил или 1,R N-neneprggm, пирролндинил, тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, ингибирующих выделение желудочной кислоты, что может быть использовано в медицине.

Цель — разработка нового способа получения новых активных соединений.

Процесс ведут последовательно: а) реакцией соединения общей формулы II

Х - СН СН-S(0)-СНС-NHR,, где Х и Rq— см. вьппе, и сильной минеральной кислоты в среде инертного растворителя ® при комнатной температуре, б) обработкой полученного соединения либо моно- или дихпористой серой, либо

И,N -тиобисфталимидом при молярном соотношении = 1:(1-3) в среде инертного растворителя при 0-20 С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольвата. Новые ПТ в дозе ЕД =0,0940,77 мкмоль/кг ингибируют выделение желудочной кислоты на 4,5 — 37Z (против ЕД =3,48 мкмоль/кг для циметидина). 1 табл.

1419518

Изобретение относится к способу получения производных 1,2,5-тиадиаэола общей формулы

A-(СН ),„" а- (СН2)„- NH NHB, N водород, С,-С -алкил, бенэил;

О или 1;

2или3; водород, сера, метилен; в которой R

n—

А — группы 15

Р 32 Rg

ВГ 2 R- 2

У К-сн х сн

3 3. )м-сн, -©- )х-сн,-Д

Rg Rg N где R и R y — С, -С q-àëêèë или Rz+R > вместе с азотом образуют пиперидиновое, пирролидиновое или тетрагидропиридиловое кольцо или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. 30

Цель изобретения — разработка удобного в препаративном отношении способа получения новых производных

1,2,5-тиадиаэола, обладающих активностью Н -рецепторных антагонистов З5 гистамина, которые ингибируют выделение желудочной кислоты и являются полезными для лечения пептических язв и других патологических гиперсекреторных состояний. 40

Пример 1. 3-Амино-4-(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) -1, 2,5-тнадиазол.

А. N-(3-(3-Пиперидинометилфенокси) пропил)этандиимидамид тригидрохлорнд. 45

Суспензия 1-оксида 3-анино-4-(3(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазола (17,1 г, 47,0 ммоль) в 450 мл метанола обраба тывается 38 мл концентрированной НС1. 50

Полученный в результате раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующей аэеотропной отгонкой воды с абсолютным этано-55 лом дает бесцветные кристаллы. Они суспендируются в 200 мл абсолютного этанола, фильтруются и сушатся под вакуумом, давая 16,6 r (82,6X) целевого соединения, т.пл. 205-222 С (раэл.). Перекристаллиэация из 50Х-ной смеси метанола с этилацетатоМ дает аналитический образец, т.пл. 206-216 С (разл.).

Вычислено, Х: С 47,84; Н 7,08;

N 16,41.

С и Н N О.ЗНС1.

Найдено, Х: С 47 56; Н 7,18;

N 16,75.

Б. 3-Амико-4-13-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино)-1,2,5-тиадиазол.

Перемешиваемая суспензия тригидрохлорида Н- (3-(3-пиперидинометилфенокси)пропил)этандиимидамида (2,13 г, 5,0 ммоль) (приготовленного в стадии А) в 20 мл диметилформамида (ДМФ) обрабатывается монохлористой серой (2,02 г, 15,0 ммоль) и перемешивается в течение 4 ч. Полученная в результате смесь выливается осторожно в 200 мл воды и подщелачивается карбонатом калия. Смесь экстрагируется тремя порциями по 50 мл метиленхлорида и после сушки над сульфатом магния и концентрирования получается

2,1 r темного смолообразного вещества, содержащего продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (10);гидроокись аммония (0,5).

Соответствующие фракции дают 0,89 r целевого соединения, которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле

0,76 r (21,4X) целевого соединения в виде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 187-187,5 С.Жидкостная хроматография под высоким давлением (HPLÑ) показывает чистоту больше 99Х.

Вычислено, Х: С 56,27; Н 6,71;

N 17,27; S 7,90. (С,т Н И 0$) С Н О .

Найдено, Х: С 56,09; Н 6,36;

N 16,98; S 8,08.

Порцию фумарата суспендируют в воде, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Иетиленхлорид концентрируется, и выкристаллизовывается свободное основание целевого соединения; т.пл. 43е

47 С. Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, т.пл. 138-140 С.

Вычислено, %: С 53,18; Н 6,83;

N 18,24; S 8,35.

С1(Нг И ОБ НС1 °

Найдено, 7.: С 53,14; Н 6,88;

N 18,49; S 8,74.

Пример 2. 3-Амино-4-(?- ((5диметиламинометил-2-фурил)иетилтио) этиламино) 1,2,5-тиадиаэол.

А. Гидрат тригидрохлорида N-(2- 10 (5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио1этил)этаидиимидамида.

Суспенэию 1-оксида 3-амино-4- 2(5-диметиламинометил-2-фурил)-метилтио) этиламино) — 1,2,5-тиадиаэола (6,59 r 20,0 ммоль) в 200 мл метанола подогревают слегка для достижения полного растворения, затем обрабатывают 13,3 мл концентрированной НС1.

После перемешивания при температуре 20 окружающей среды в течение 2,5 ч, раствор концентрируется, и остаток растирается с 70 мл абсолютного этанола. Кристаллы собираются фильтрованием и сушатся под вакуумом, давая 25

4,3 г (527) целевого соединения, т.пл. 166-169 С (разлож,).

Вычислено, 7: С 35,08; Н 6,38;

N 17,05; S 7,80.

С, Н, N50S 3НС1 Н О. 30

Найдено, 7: С 34,85; Н 6,24;

N 17«45« S 7«97

Б. 3-Амино-4-f2- ((5-диметиламинометил-2-фурии) метилтио) этиламиио)—

1, 2, 5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида N-(2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)»»етилтио) этил) этандиимидамида (12,3 г, 30,0 ммоль), приготовленной на стадии А, в 150 мл 40

ДМФ добавляется 7,2 мл монохлористой серы (12,1 г, 90 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей» среды приблизительно половина ДИФ удаляется при понижен.ном давлении. Оставшийся черньп» раствор выливался в 1 л воды, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется сначала этилацетатом, а затем хлороформом ° Hoes»e сушк»» нал сульфа 50 том магния, фильтрования и концентрирования получают 9,0 г черной смолы, содержащей продукт. Данный продукт очищается с т»о.(ощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с ис55 пользованием в качестве подвижной фазы смеси этила((с)тат (100: 2) пропанол (10): гидрооки(-.!,, (ì()»»»»ÿ (О, 5) . Соот18

4 ветствующие фракц»»»» дают 1,24 г целевого соединения в виде смолы.

Обработка части данного продукта эквивалентным количеством 2 н.НС1 в метаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения.

Ргычисле (о, : С 41, 18; Н 5,76;

N 20,02; S 18,33.

С(гH 9N,S О НС1.

Найдено (скорректиров. для 1,657

НгО), 7.: С 40 54; Н 5 70; N 19 39;

S 18,44.

Обработка продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединеО ния, т.пл. 93-95 С.

Вычислено, %: С 43,88; Н 6,55;

N 17,06; S 19,53.

С»1 Н19 И БгО C(,H,5 NO S.

Н тй»де»»о«7.: С 43,77; Н 6,17;

N 17,21; S 19,58.

Пример 3. 3-Амине-4-(2-((5диметиламинометил-4-метил-2-тиенил) метилтио) этил-амино) -1,2,5-тиадиазол.

А. Тригилрохлорил П-(2-((5-диметиламинометил-4-метил-2-тиенил)-метилтио) этил) этандиимидамида.

Перемешиваемый раствор 1-оксида

3-амине-4-(2- ((5-диметиламинометил-4метил-2-тиенил) метилтио) этиламино)1,2,5-тиадиазола (17,9 г, 50,0 ммоль), приготовленного согласно общей мето дике, в 500 мл метанола обрабатывают

33,3 мм концентрированной НС1. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют и избыток воды удаляют с помощью азеотропного концентрирования с абсолютным этанолом, давая почти бесцветньп(кристаллический остаток. Остаток растирают о с 200 мл абсолютного этанола при 0 С, фильтруют и сушат, получая 16,9 r (807) целевого соединения, т.пл. 206220 С (раэлож.). Перекристаллизация иэ 507-ной смеси метанола и этилацетата дает продукт, имеющий т.пл. 210221 С (разлож.).

Вычислено, 7.: С 36,92; Н 6,20;

N 16,56; S 15,17.

Найдено, Й: С 36,76; Н 6,33;

N 16,97; S 15,54.

Б. 3-Амино-4-(2-((5-диметиламинометил-4-метил-2- тие нил) )»е тил тио)этиламино)-1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида N- j2- ((5-диметиламинометил5 14195

4-метил-2-тиенил) метилтио) этил) этандиимидамида (6,34 r, 15,0 ммопь), приготовленного на стадии А, в 60 мл

ДМФ добавляют 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют не-1р сколько раэ 100 мл порциями метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, давая 3,4 r черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100):

:2-пропанол (10):гидроокись аммония 2р (0,5). Дальнейшая очистка достигается с помощью дополнительной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метилен- 25 хлорид (100):метанол (2,5):гидроокись аммония (0,5), Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 987.). Обработка продукта эквивалентным количеством 2 н.НС1 30 дает гидрохлоридную соль целевого соединения.

Вычислено, 7.: С 41,09; Н 5,84;

N 18,43; S 25,32, С, Н, И Я 3 НС1 °

Найдено (скорректиров. для 0,517

H 0)» ": С 40 78; Н 5ь63; N 18 31;

S 25,44.

Пример 4. 3-Амино-4-(3-(3- 4р пирролидинометилфенокси)пропиламино)1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид N- (3-(3-пирролидинометиЛфенокси)пропил) этандиимидамида. 45

Суспензия 1-оксида 3-амино-4-(3(3-пирролидннометилфенокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазола (13,4 г, 38,3 ммоль), полученного по известной методике, в 350 мл метанола обра- ð батывают 25,5 мл концентрированной

НС1. Полученный в результате раствор перемешивался в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующим аэеотропным удалением воды абсолютным этанолом дало продукт. Кристаллический остаток растирают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат, 18 6 давая 10,8 r целевого соединения, т.пл. 195-203 С (разл.).

Вычислено, 7: С 46,55; Н 6,84;

N 16,97.

С, Н И О ЗНС1 .

Найдено, 7: С 46,55; Н 6,93;

N 16,93.

Б. 3-Амино-4- С3-(3-пирролидинометилфенокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиаэол.

Перемешиваемая суспензия тригидрохлорида N- (3-(3-пирролидинометилфенокси)пропил)этандиимидамида (8,25 r

20,0 ммоль), полученного на стадии А, в 80 мл ДМФ обрабатывается монохлористой серой (5,4 г 40,0 ммоль) и перемешивается в атмосфере азота в течение 3 ч. Концентрирование реакционной смеси дает темную смолу, которая суспендируется в 500 мл воды, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется тремя порциями по

100 мл метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, давая 7,5 r темной смолы, содержащей продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (5):гидроокись аммония (0,5) в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяются и концентрируются, давая

1,64 г (24,47) очищенного целевого продукта. Обработка продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством 2 н.НС1 дает гидрохлоридную соль целевого соединения (1,13 г): т.пл. 138-140 С.

Вычислено,7: С 51,95; Н 6,54;

N 18,93; S 8,67.

С(Н,3 N OS НС1

Найдено, 7 С 51,97 Н 6,36;

N 18 63; S 8,76.

Пример 5. 3-Амино-4- (3-(3пиперидинометилфенокси)пропиламино)1,2,5-тиадиаэол.

Данный пример является вариацией примера 1, стадии Б, в которой используется меньшее количество монохлористой серы и более короткое время реакции.

К перемешиваемой суспенэии тригидрохлорида N- (3-(3-пиперидинометилфенокси)пропил)этандиимидамида (12,08 r, 28,3 ммоль) в 120 кп ДИФ добавляют монохлористую серу (7,64 r, 19518

7 14

56,6 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота н течение 3 ч. ДИФ удаляется при пониженном давлении, оставляя черную смолу, которая суспендируется в воде, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется

Эх100 мл порциями метиленхлорида.

Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до черной смолы, Данная смола очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии при вь соком давлении на двуокиси кремния с использованием смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (5):гидроокись аммония (0,5) в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции дают 3,1 г целевого продукта в . виде темного масла, которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле

2,66 r (23»2 ) целеного соединения в виде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 186-186,5 С. НР1.С показывает чистоту 99 ..

Вычислено,,: С 56,27; Н 6,71;

N 17,27; S 7,90. (Сц Н Г nS), С4Н404е

Найдено, : С 56,27; Н 6,96;

N 17,31; S 7,98.

Пример 6. 3-Амино-4-(3-(3пиперидинометилфенокси)пропиламино1,2,5-тиадиазол.

По примеру 1, стадии Б используется двухлористая сера вместо монохлористой серы.

К перемешиваемой суспенэии тригидрохлорида:1- (3-(3-пиридинометилфенокси)пропил) этандиимидамида (854 мг, 2 ммоль) в 6 мл ДИФ в атмосфере азо1 та на ледяной бане добавляют днухлористую серу {206 мг, 2 ммоль) н 2 мл

ДИФ. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды и получается целевое соединение.

Пример 7. 3-Иетиламино-4-13(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) -1, 2, 5-тиадиа з ол.

А. Тригидрохлорид N-метил-N — (3(3-пиперидинометилфенокси)пропилов этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3-метиламино-4(3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропиламино)-1,2,5-тиадиазола (4,13 г

10,9 юдоль) в 95 мл метанола обрабатывается 7,2 мл концентрированной НС1.

После перемешинания и гри температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируется, и остаток расти,5

45 рвется с ацетоном, фильтруется и сушится, давая 4,35 г (90,4%) продукта.

Образец перекристаллизовывается иэ водяного изопропилового спирта, давая целевое соединение, т.пл. 207-225 C (разл.), Вычисле :o» : С 49,03; H 7,33»

N 15,89.

"is Н И О ЗНС1. найдено (скорректирован. для 0,94Х, Н 0), : С 49 37; Н 7 35; N 15 71.

Б. 3-Иетиламино-4- (3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида N-метил-N— (3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил) этандиимидамида (3,74 r, 8,47 ммоль), полученного на стадии А, 34 мл метиленхлорида и 3,5 мл триэтиламина обг рабатывается N,N -тиобисфталимидом (ДИФ сольнат) (3,36 r, 8,46 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 30 мл 10 -ной гидроокиси калия, сушится сульфатом магния, фильтруется разбанляется толуолом

l и концентрируется, давая 3,6 r продукта. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на 90 г силикагеля (230-400 меш.) с использованием смеси этилацетата и метанола (95:5) в качестве эчюента, давая 1,9 r (62 ) целевого соединения. Обработка продукта эквивалентным количеством водной НС1 в 1-пропаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения, т,пл, 163,5-164,5 С.

Вычислено, : С 54,32; Н 7,04;

N 17,60; S 8;06; С1 8,91.

Найдено, %: С 54,35; Н 7,07;

N 17,64; S 8,36; 01 8,86.

Пример 8. 3-Бензиламино-4- 13(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) — 1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид N-бенэил-N -13(3-пиперидинометилфеноксц) пропил)— этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3-бензиламино4- (3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропиламино)-1,2,5-тиадиазол (5,14 г, 11,3 ммоль), полученной согласно известному способу, в 100 мл метанола обрабатывается 7,55 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируется, и остаток растирается с ацетоном, фильт

1419518 lO руется и сушится, давая 5, 16 r (88X)-целевого соединения, т.пл. 187205 С (разлож.).

Вычислено, %: С 55,75; Н 7,03;

N 13,55; Сl 20,57.

С 4 Н N O ЗНС1

Найдено, .: С 54,88; H 6,75;

N 13,33; Сl 20,20.

Б. 3-Бензиламино-4-(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) -1,2,5тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида N-бензил-N— (-—

3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил) этандиимидамида (4,73 r, 9,16 ммоль), полученного на стадии А, 45 мл метиленхлорида и 3,8 мл триэтиламина обрабатывается М,N -тиобисфталимидом (( (ДИФ сольват) (3,64 r 9,16 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 44 мл 10 .-ной КОН, сушится сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется. Остаток хроматографируется с помощью мгновенной хроматографии на

110 r силикагеля (230-400 Mem) с ис» пользованием этилацетата в качестве элюента, давая 3,1 г (77 ) целевого соединения. Обработка продукта эквивалентным количеством водной НС1 в

2-пропаноле дает гидрохлоридную соль о целевого соединения, т. пл. 138-141 С, Вычислено, %: С 60,80; Н 6,80;

N 14,77; $ 6,76; Сl 7,48.

С„Н, М,OS НС1.

Найдено, У.: С 60,53; Н 6,64;

N 14,99; S 6,91; Сl 7,47.

Пример 9. 3-Амино-4-(3-(3пиперидинометилфенокси)пропиламино)—

1,2,5-тиадиазол.

По примеру 1, стадии Б используют

N,N -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.

Смесь тригидрохлорида N- 13-(3-пиперидинометилфенокси)пропил) -этандиимидамида (27,3 г, 64,0 ммоль) полученного в примере 1, на стадии А, 250 мл метиленхлорида и 26,6 мл (192,0 ммоль) триэтиламина обрабатывалась порциями N,N -тиобисфталимидом (ДИФ сольват) (25,4 г, 64,0 ммоль).

После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промывают 120 мл 20%-ной КОН, суша.г сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, затем ее берут в

250 мл 1-пропанола и 10,7 мл Ь í.НС1, обрабатывают обесцвечивающим углеродом и фильтруют через целит. Данный раствор концентрируется до 100 мл объема разбавляется 175 мл сухого о

1-пропанола и хранится при 0 С, давая

20,2 г (82, 1X) кристаллической гидрохлоридной соли целевого соединения, т.пл. 137,-138 С.

Вычислено, Ж: С 53,18; Н 6,83;

N 18,24; S 8,35. ! р С(! Н<>N

Найдено, : С 52,78;.Н 6,74;

N 18,52; S 8,66.

Пример 1О. 3-Амино-4- (3-(3пирролидинометилфенокси)пропиламино)—

15 1,2,5-тиадиазол.

По примеру 4, стадии Б используют (N,N - тиобисфталимид вместо монохлористой серы.

Смесь тригидрохлорида N- 3-(3-пир20 ролидинометилфенокси)пропил) -этандиимидамида (22,0 r 53,0 ммоль), полу" ченного в примере 4 на стадии А, 200 мл метиленхлорида и 22 мл триэтилИ амина обрабатывают N,N -тиобисфталими25 дом (ДИФ сольват) (21,2 r, 53,0ммоль).

После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промывают 100 мл 20Х-ной КОН, сушат сульфатом магния, фильтруют, разбавчп ляют 100 мл толуола и концентрируют.

Продукт обрабатывается одним эквивалентом.водной НС1 в 1-пропаноле, давая 13,2 r (67X) гидрохлоридной соли целевого соединения, т.пл. 135-137 С.

Вычислено, %: С 51,95; Н 6,54;

N 18,93; S 8,67.

С„Н„N OS НС1.

Найдено. : С 51, 92; Н 6, 55; N 19,30; S 9,06.

40 Пример 11. 3-Амико-4-12-((5диметиламинометил-3-тиенил)метилтио этиламино) -1,2,5-тиаииазол.

Аа ТРигидРохлоРид N-12- ((5-диметиламинометил-3-тиенил) метилтио) этил)45 этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3- амино-4-(2(5-диметиламинометил-3-тиенил)-метилтно) этиламино(-1, 2, 5-тиааиа зола (7, 8 г, 22,6 ммоль), полученной согласно известному способу, в 150 мл метанола обрабатывается 15,0 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концент55 Рируется и остаток РастиРается с 1пропанолом, фильтруется и сушится, давая 7,38 г (80 ) продукта. Образец

I продукта перекристаллиэовывается из смеси метанола и ацетона, давая це11 14 левое соединение, т.пл. 190-205 С (разл.), Вычислено,7.: С 35,25; H 5)92;

N 17,13.

С Н N S ЗНС1.

Найдено,X: С 35,03; H 5,93;

N 17,39.

Б. 3-Амина-4-(2-((5-Лиметилеминометил-3-тиенил)метилтио) этилемино)—

1,2,5-тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида 11- 12- (5диметиламинометил-3-тиенил)-метилтио) этил) этандиимидамида (6, 13 r, 1S,0 ммоль), полученного на стадии А, 60 мл метиленхлорида и 6,3 мл триэтиламина обрабатывается N,N -тиобисфталимидом (7P .Ф сольватом) (5,96 г, 15,0 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 100 мл

10Х-ной КОН, сушится над сульфатом магния, фильтруется, разбавляется то" луолом и концентрируется, давая 5,1 г продукта. Обработка продукта 0 5 молярным эквивалентом фумаровой кислоты в 1-пропаноле дает соль фумаровой кислоты указанного соединения, т.пл.

О

141-143 С. ЯИР-спектр в ДИСО-d показывает присутствие приблизительно

0,12 моль 1-пропанола.

Вычислено, Х: С 43,68; Н 5,61;

N 17,75; S 24,38. (С4 H(N S ) С4Н404 0 12С Н О.

Найдено, Х: С 43,4 1; Н 5,53;

N 17,54; S 24,24.

Пример 12. 3-Амино-4-(2-((5пиперидинометил-3-тиенил)метилтио) этиламино)-1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид N-(2- ((5-пиперидинометил-3-тиенил)метилтио1 этил)этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3-амино-4-12(. (5-пиперидинометил-3-тиенил)-метилтио1 этиламино -1,2,5-тиадиазола (6,1 г, 15,8 ммоль), полученного по известному способу в 80 мл метанола обрабатывается 10,5 мл концентрированной НС1. После перемешинания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируется, остаток растирается с 50 мл 1-пропанола, фильтруется и сушится, давая

5,86 r (83K) продукта. Образец перекристаллизонынается из смеси метанола и ацетона, давая целевое соединение, т.пл. 201-?14 Г (разл.).

Вычислено, 7: С 40,13; И 6,29;

N 15,60; S 14,29.

C „H „Н,, 3НС1.

19518 2

Наидено, ... С 39,97, Н 6,47, N 15,28; S 14,63.

Б. 3-Амино-4-(2-((5-пиперидинометил-3-тиенил)метилтио) зтиламино —

1,2,5-тиадиазол.

Смесь тригилроллорнле N- f2- ((5пиперидинометил-3-тиенил)метил-тио) этил)этандиимидамида (5,17 г

11,5 ммоль), полученного на стадии А, 48 мл метиленхлорида и 4,8 мл триэтиламина обрабатывается N,N -тиобис/ фталимидом (ДИФ сольватом) (4,57 r. .11,5 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 90 мл

10Х-ной КОН, сушится над сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется, давая

4,5 г продукта. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислоты н метаноле дает циклогексилсульфаматную соль целевоьэ го соединения, т.пл. 142-143 С.

Вычислено, Ж: С 45,96; Н 6,61;

N 15,3 1; S.23,38.

Сi Н1 J Sg СьН,з NO S.

Найдено, Х: С 45,61; Н 6,41;

N 15,46; S 23,48.

Пример 13. 3-Амино-4-(3-(6пиперидинометил-2-ппридилокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазол.

А. 3-Амино-4-(3-(6-пиперидинометил2-пиридилокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазол 1-оксид.

Раствор 3-(6-пиперидинометил-2пиридилокси)пропиламина (4,65 г

18,6 ммоль), полученного согласно известному способу, в 50 мл метанола вводится в реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазол 1-оксидом (2,74 г

18,6 ммоль), давая раствор, содержащий 3-амино-4- (3-(6-пиперидинометил2-пиридилокси)пропиламино) -1,2,5тиадиазол 1-оксид. Очищенный образец плавится при 145-147 С.

Б. Тригидрохлорид М-(3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропил) -этандиимидамида.

Иетанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбанляется до

100 мл и добавляется 12,4 мл концентрированной НС1. Растнор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч, концентрируется, остаток растворяется в 80 мл воды и экстрагируется два раза метпленхлоридом.

Водный слой концентрируется, обрабатывается н-пропанолом и концентрирует25

13 14195 ся под глубоким вакуумом, давая целевое соединение в виде пены.

С. 3-Амино-4- (3-(6-пиперидинометил2-пиридилокси)пропиламино) -1,2,5тиадиазол.

Смесь неочищенного продукта, полученного на стадии Б, в 80 мл метиленхлорида, содержащая 7,69 мл триэтил амина обрабатывается М.N -тиобис- 1О фталимидом (ДИФ сольватом) (7,35 г, 18,5 мяоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промывается 50 мл

4 н ° гидроокиси натрия, водой, насыщается водным раствором хлористого натрия, сушится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается при

1 пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на

100 r силикагеля (230-400 меш) с использованием смеси этилацетат-метанол (95:5) в качестве элюента, давая

3,63 г целевого соединения в виде вязкого масла. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне, дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 125,5-131 С, Вычислено, 7.: С 50,07; Н 7,07;

N 18,58; S 17,15.

C f6 Н24 N60S 6Н 43 3

Найдено, Е: С 50 01 Н 7 03

N 18,54; S 12, 14.

Пример 14. 3-Лмино-4-(3-(635 диметиламинометил-2-пиридилокси)пропиламино) -1,2,5-тиадиазол.

Метанольный раствор 3-(6-диметиламинометил-2-пиридилокси)-пропилами40 на, полученного согласно известному способу, вводится в реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиаэол 1-оксидом согласно общей методике и получающийся 3-амино-4- (3-(6-пиперидино45 метил-2-пиридилокси)пропиламино 1,2,5-тиадиазол 1-оксид последовательно вводится в реакцию по примеру 1, стадия А или по примеру 1, стадия Б, или по примеру 10 получается целевое соединение.

Пример 15. 3-Лмиио-4-12- 416диметиламинометил-2-пиридил)метилтио) этиламино) -1,2,5-тиадиазол.

Суспензия 3-амино-4-(2-((6-диметил65 аминометил-2-пиридил) -метилтио) этиламино) -1,2,5-тиадиаэол 1-оксида последовательно вводится в реакцию по примеру 1, стадия А или по примеру 1, 18 14 стадия Б, или по примеру 10 получается целевое соединение.

Пример 16. 3-Амино-4-(3-(4пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино) -1,?,5-тиадиазол.

А. 3-(4-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламин.

Получают 3-(6-пиперидиноиетил-2пиридилокси)пропиламина по известному способу за исключением того, что

2-хлор-б-метилпиридин, заменяют 2бром-4-метилпиридином, получают целевое соединение в виде масла.

Вычислено, Е: С 67,44; Н 9,30;

N 16,85.

14 Ht3N30

Найдено, Х: С 67,54; Н 8 98;

N 16,55.

Б. 3-амико-4-(3-(4-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино)1,2,5-тиадиазол 1-оксид.

Раствор продукта стадии А (6,5 г, 26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводится в реакцию с З-амино-4-метокси-1,2, 5-тиадиазол 1-оксидом (3,84 г, 26,0.ммоль), получают 6,33 r продукта. Перекристаллизация из смеси метанола и ацетонитрила дает целевое соединение, т.пл. 154-158 С.

Вычислено, Х: С 52,73; Н 6,64;

N 23,06; S 8,80.

С16Н 4Я 0S

Найдено, 7: С 52,72; Н 6,30;

М 23,32; S 8,74.

В. Тригидрохлорид N-(3-(4-пнперидинометил-2-пиридилокси)пропил)-этандиимидамида.

Продукт стадии Б (5,0 г,13,7ммоль) растворяют в 80 мл метанола и о6рабатывают 9,1 мл концентрированной

НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение

4,5 часов раствор упаривают досуха при пониженном давлении, получают целевое соединение.

Г. 3-Амино-4-(3-(4-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино) -1,2,5тиадиазол.

Смесь продукта, полученного на стадии В, в 50 мл метиленхлорида и 5,7 мл триэтиламина обрабатывается

N,N --тиобисфталимидом (ДИФ сольватом)

5,44 г, 13,7 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промывается 40 мл 4 í. NaOH, водой, насьш енным водным раствором NaC1, сушится над сульфатом натрия, фильтруется

1419518 16 и упаривается при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на 90 г силикагеля (230-400 меш) с использованием смеси этилацетата с метанолом (96:4) в качестве элюента, давая 3,44 г целевого соединения в виде вязкого масла.

Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне дает циклогексилсульфамат целевого соединения, т.пл. 124,5126 С.

Вычислено, 7: С 50,07; Н 7,07;

N 18,58; S 12,15.

C<@ Н 4 >1. ОЯ" С „ii, NO S ..

Найдено, 7.: С 50,47; H 7,1?;

18,33; S 11,87.

Пример 17. 3-Лмино-4- (3-13(1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил)метилфенокси пропиламино) — 1,2,5-тиадиазол.

По примеру 15 за исключением того, что используемый в нем 3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино заменяется эквивалентным количеством

3- (3- (1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил1 метилфенокси) пропиламином, получают

?,31 r продукта. Кристаллизация из толуола дает целевое соединение, т.пл.,99,5-104 С.

Вычислено, 7: С 59>10; Н 6. 1;

N 20,27; S 9,28.

С „Н„-N,OS.

Найдено (скорректировано для 2,19

Н О),%: С 58,78; Н 6,71; N 19,90;

S 9,26.

Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фистуле крыс.

Самцы крыс разновидности Lent Evans весом около 240-260 r используются во время имплантации канюли. Конструирование и имплантация канюли из нержавеющей стали во внутреннюю стенку переднего отдела сложного желудка осуществляются по известному способу.

Конструируются компонен,ы фистулы и осуществляется процедура операции.

После операции животных содержат индивидуально и клетках с твердым дном, посыпанным опилками, им дают пищу и воду по потребности в течение всего периода выздоровления. В течение по крайней мере 15 сут после процедуры операции животных не используют для целей опыта.

Животных держат голодными, но дают им воду по потребности в течение

20 ч до того, как на нстсч процедура испытания. Непосредственно пе ед сбором канюля открывается и желудок промывается осторожно 30-40 мл теплого физиологического раствора или дистиллированной воды для удаления какоголибо остаточного содержимого. Затем в канюлю ввинчивается катетер на место закрывающей пробки и крыс помещают в прозрачную гластиковую прямоугольную клетку, размером 40 см длиной, 15 см шириной и 13 см высотой. Дно клетки имеет щель приблизительно

1,5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, для приспособления катетера, который прикрепляется через нее. Таким образом, крыса не стеснена в действиях и может двигат1 ся свободно по клетке во время периодов сбора.

В остальном анализ осуществляется по известному способу.

Желудочные выделения, собранные в течение первого часа после промывания желудка, отбрасываются, так как они могут быть загрязненными. Для оценки орального назначения катетер затем удаляется из канюли и заменяется завинчивающейся пробкой, Орально вводится вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этого периода времени завинчивающаяся пробка удаляется и заменяется катетером, к которому подсоединяют небольшую пластиковую пробирку для сбора желудочных выделений. Собирают

2-часовую пробу выделений (это представляет собой контрольную секрецию), катетер удаляют и заменяют завинчивающейся пробкой. Теперь орально вводят испытываем"е лекарство в объеме 2 мл/кг с помощью желудочной интубации, Через 45 мин пробку снова удал>-.ют, заменяют катетером, соединенным с небольшой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну 2-часовую пробу. Выделения во второй про" бе сравнивают с вьщелениямп контрольной пробы для того, чтобы опрецелить эффект испытываемого лекарства.

Для парэнтеральной оценки испытываемых соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытываемого соединения в объеме 2 мл/кг сразу же после отбрасывания начального 60-минутного сбора, Собирают двухчасовую пробу (контрольная секреция) и животному

14195 инъецируют или интраперитонально или подкожно испытываемое соединение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную 2-часовую пробу, и ее выделения сравнивают с выделениями контрольного периода для определения эффекта лекарства.

Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную трубку для определения объема. Измеряют титруемую кислотность с помощью титрования одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием Автобиурета и электрометрического рН-метра (радиометр). Выход титруемой кислоты вычисляется в микроэквивалентах путем умножения объема в миллилитрах на концентрацию кислоты в миллиэквивалентах на литр.

Результаты выражаются в виде ингибирования в процентах по сравнению с контрольными данными, Вычерчивают кривые ответной дозы и вычисляют вели-25 чины ЕД, с помощью анализов регрессии, Для каждого уровня доэ используют по крайней мере три крысы, и для определения кривой ответной дозы используются минимум три уровня gp доэировок.

В таблице приведена желудочная антисекреторная активность в желудоч ной фистуле крыс.

Соединение ЕД подкожно, Степень деймкмоль/кг ствия (циметидин-1, О) 1,0

3,48 (1,68 — 5,75)*

Циметидин

По примеру 1

0,094 ° (0,043 вЂ,20) 37

0,77 (0,45-1,4) 4,5

Соединение по примеру 3

v 7

-0,5

Соединение по примеру 4 0 18 (0,10-0,36) 55

*957. — доверительные интервалы.

18 18

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2, 5-тиадиаэола общей формулы

А-(СН2) m — а- (СН2)п — МН » МНВ1

К. .И где R водород, С, -С -алкил, бензил;

0 или 1;

2 или 3; кислород, сера, метилен; группы

m п

А—

3 2 в К-СН И -СК2 3 З К-СН К-СН2

3 где R и R> — С-,r, -алкил или К +к> вместе с азотом образуют пиперидиновое, пирролидиновое или тетрагидропириднловое кольцо; или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

А - (CH2)m У. — (СН2}П- NH NHR1 где R<,m,n,z и А имеют указанные значения; подвергают взаимодействию с сильной минеральной кислотой в инертном растворителе при комнатной температуре с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы

I инв

Л-(СН2} -Ь-(СН } — NH-С вЂ” С

m 2п

NH NH где К,m,ï,z и А имеют указанные значения; с монохлористой или дихлористой сеI рой, или И,N -тио-бисфталимидом при их молярном соотношении 1:1-3 в среде инертного растворителя при темо пературе от 0 С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольвата.