Способ получения транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей

Способ получения транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИН (50 4 С 07 D 263 52

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3932559/23-04 (22) 01,08.85 (31) 637232 (32) 02,08.84 (33) US (46) 30.08,88, Бюл, N - 32 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джон Менерт Шаус и Роберт Даниэль Титус (US) (53) 547.787.07 (088.8) (56) Патент СНА Ф 4230861, кл. 546/164, 1980.

Патент США Р 4100168, кл. 260/299, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ОКТАГИДРООКСАЗОЛО(4,5q)XHHOJIHHA ИЛИ ЕГО

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (54) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частности

„„SU „„1421258 А 3 к получению транс-октагидрооксазо" ло(4,5Ч)хинолина общей формулы где R С,-С з-алкил; R — аминогруппа, причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию относительно друг друга, или его фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами противодействовать воздействию допамина. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных веществ. Получение целевых соединений ведут взаимо» действием мочевины с соответствующими

7-бром-6-кетосоединениями. 2 табл, t4?1258

Изобретение относится к способу получения новых соединений„ содержащих систему колец октагидрооксазоло(4,5с1)хинолина общей формулы

H + где R — С „-Сэ -алкил

8 яминогруппа причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию, или их Аармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами противодействовать воздействию допамина. 20

Цель изобретения — получение оксазоловых аналогов пиразоло(3„4с1)хинолина, имеющих преимущества в указанных фармакологических свойствах.

Ниже в примерах под термином импульсная хроматография понимается храматографический метод Стилла.

Пример 1. Получение транс(+)-2-амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, Яа,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина...

Растворяют 1,95 г транс-(+) — 1-нпропил-6-оксодекагидрохинолина в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют 2,3 мл 37 вес.% бромистого водорода в леДяной уксусной кислоте, - г после чего ввоцят по каплям 0,6 мл брама, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцконную смесь перемешивают в течение получаса, после того как окончено введение всех реагентов. После этого летучие компо40 ненты смеси удаляют отганкой в вакууме, получая в виде остатка транс-()1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолингкцробромкц. 10 мМ указанной сол i растворяют в 10 мл метанола, после

45 чего добавляют к полученному раствору 1,2 г мочевины, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 24 ч в атмосфере азота, Затем реакционную смесь охлаж- 50 дают до комнатной температуры, после чего растворктель удаляют в вакууме, Остаток растворяют в воде и доводят водный раствор до щелочной реакции добавлением 14 н водного раствора 55 гидрата окиси аммония, Щелочкой слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, органические экстракты объединяют и промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, После удаления растворителя в вакууме получают вязкую маслообразную массу коричневого цвета, содержащую транс-(i)-2-амина-5-н-пропил-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5 )хинолин, образовавшийся в ходе описанной реакции ° Остаток растворяют в хлороформе, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси аммония, после чего хроматографируют на силикагеле (элюент — хлороформ„ содержащий 5% метанола и следы гидрата окиси аммония). Фракции, содержащие требуемый оксазолохиналин, объединяют и получают после отгонки растворителя желтое вязкое масло, которое медленно кристаллизуют, Кристаллическое твердое вещество транс-(+)-2-амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта-гидрооксазоло(4,5q) -хинолин растворяют в метаноле и насыщают полученный метанольный раствор газообразным НС1,, Растворитель удаляют и перекристаллизовывают остаток из этанола. В результате получают 0,2 r транс-(+)-2амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксазоло(4,5q)хинолиндихлоргидрата, имеющего температуру плавления свыше 225 С, который дает ион с с мас. числом 235 в масс-спектре, Результаты элементного анализа:

Рассчитано, %: С 50,65; Н 7,52, N 13,63.

Найдено, %: С 50,52, Н 7,28;N 13,34.

Описанная методика может быть повторена с использованием в качестве исходного продукта 4а Н; 8a R-I-замещенного-б-оксодекагидрохинолина, (Синтез 1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина описан в примере получения

1, приведенном ниже). 3,9 r 4а R, 8а

R-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты, к раствору добавляют сначала

4,6 г мл 31% †н HBr в ледяной уксусной кислоте, а затем по каплям раствор 1,2 мл брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты, После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно получаса растворитель удаляют н вакууме, получая остаток, оранжевую пену, содержащую (†)-1-н-пропил-6-оксо-7-бромцекагидрохинолин, образовавшуюся н ходе реакции. Оран3 14212 жевую пену растворяют в 30 мл метанола и добавляют к полученному раствору 1,32 г мочевины, после чего реакционную смесь нагревают до кипения

5 с обратным холодильником в течение примерно 18 ч, по истечении которых смесь выливают в лед. Кислый водный раствор доводят до щелочной реакции добавлением 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония, экстрагируют щелочной раствор несколькими порциями равного объема метиленхлорида. 4a R, 8а К-2амино-5-н пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксазола(4,5q)хинолин, обра- f> зовавшийся в ходе описанной реакции, нерастворим в водной фазе и переходит в органический слой. Органические экстракты объединяют, объединенный экстракт промывают водой и соляным рассолом, после чего сушат. В результате отгонки растворителя получают темный вязкий остаток. Остаток хроматографируют методом импульсной хроматографии на силикагеле, используя метилендихлорид, содержащий 3% метанола и следы 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемый продукт, что проверяется по данным тонкослойной хроматографии (9: 1 метилендихлорид. метанол + следы NH

0,25 r (на 3,9 г исхддного кетона), Соль обладает следующими физическими характеристиками: температура плавле ния свьппе 225 С; масс"спектр м/е при 45

235; (3 > =-103,1 (Н<0, с=1,0) .

Результаты анализа:

Рассчитано, : С 50,65; Н 7,52;

N 13,63.

Найдено, : С 50,93; Н 7,25j N 13,39, 50

Описанную вьппе процедуру повторяют, исходя из 4а S 8a S-1-н-пропил6-оксодекагидрохинолина, получая в результате,4а S 8а S-2-амино-5-нпропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- БВ оксазоло(4,5q)хинолин,.который подвергается очистке в виде соли(хлоргидрата) . Выход 0,26 r (из 3,9 r исходного кетона). Температура плавле58

4 ния свыше 225 С; молекулярный ион соответствует массовому числу 235, Г 3 д =102,0 (Н О, с=1,0) .

Результаты элементного анализа:

Рассчитано, : С 50,65, Н 7,52; N 13,63.

Найдено, : С 50,37; Н 7,70; М 13,69.

Пример 2, Получение транс(+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5 1)хинолина.

Растворяют 9,9 r лития в 2 л безводного жидкого аммиака. 98,7 r 4-(3н-пропиламино)пропиланизола растворяют в смеси 27,8 мл безводного этанола и 300 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор лития при перемешивании медленно добавляют по каплям к раствору аммиака. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин. Затем к реакционной смеси медленно добавляют воду до тех пор, пока не исчезает голубой цвет растворенного лития.

Над реакционной смесью в течение ночи пропускают поток азота для удаления аммиака. Затем к реакционной смеси добавляют дополнительное количество воды для растворения образовавшихся солей. Щелочной водный раствор эк-. страгируют тремя порциями равного объема диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93,2 r токси-4-(3-н-пропиламино)пропил-1,4циклогексадиена, выход 93,5, 12 1 r 1-метокси-4-(3-н-пропиламин)пропил-1,4-циклогексадиена растворяют в i л 15%-ной серной кислоты.

Кислый раствор нагревают с обратным холодильником в течение примерно 6 ч, после чего. выливают в лед. Разбавленный кислый раствор доводят до щелочной реакции добавлением 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия.

Водный раствор, который теперь стал щелочным, экстрагируют метилендихлоридом. Экстракт в метилендихлориде сушат и удаляют растворитель, получая в результате 25,6 цис-(k)-fн-пропил-7-оксодекагидрохинолина.

Примерно 23,8 г указанного неочищенного продукта растворяют в 300 мл метанола и добавляют к полученному раствору 1,3 r метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют метилендихлоридом, сушат экстракт в метилендихлориде и

1421258

20 удаляют из него растворитель, получая в результате после хроматографирования 11,4 r транс-(+) — 1-н-пропил7-оксодекягидрохинолина.

ИК-спектр (хлороформ): 2904,1457, 1081 смСпектр протонного магнитного резонанса (СПС1, 270 МГц,d ); 2,94 (широкий сигнал, 1Н, J=2 О), 2,79 (широкий сигнал, 1Н, 3=2,5); 2,61-2,50 (мультиплет, 1Н); 2,42-1,98 (мультиплет, 6Н) 1,92-1,22 (мультиплет, 8Н)„

1,10-0,98 (мультиплет, 1Н); 0,82 (триплет,„ 3Н J=1 2), Растворяют 19,5 г транс-(+)-1-нпропил-7-оксодекагидрохинолина в

32,3 мл этилформиата в 100 мл т"етра-гидрофурана„ Этот растор, в свою очередь, добавляют к раствору 22,4 г трет-бутилята калия в 400 мл тетрагидрофурана при температуре 0 С. Ре-акционную смесь перемешивают 1 ч, после чего данные тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрята окиси аммония) показывают отсутствие исходного продукта. Затем полу= чают раствор бензолдиазонийхлорида в ре" óëüòàòå растворения 9,3 г анилина в 60 мп смеси 1: 1 12 н,соляной кислоты и воды. Этот раствор быстро охлаждают, добавляя к нему лед, Затем к нему добавляют раствор 6,8 г нитрата натрия в 30 мл воды, причем температура реакционной смеси поддерживается около 0 С посредством добавления о к ней льда, Значение рН реакционной смеси, содержащей формилированный кетон, доводят примерно до 6 посредством добавления к ней 10%-ной соляной кислоты. К реакционной смеси зятем добавляют раствор 42,4 г ацетата натрия в 100 мл воды, после чего вводят полученный согласно описанному выше способу раствор бензолдиазонийхлорида. Вновь полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 4 С. При этом образуется твердое вещество оранжевого цвета, которое отделяют фильтрованием (вес 12,9 г) . Твердое вещество отбраCblH BIOT „

Фильтрат доводят до сильнощелочной реакции введением 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Образующуюся при этом двухфазную систему экстрагируют несколько раз одинаковыми объемами смеси 3:1 хлороформ/изопропанол. Органические экстракты объ25

55 единяют и отгоняют растворитель в вакууме, получая 10,5 г вязкого остатка красного цвета. Указанный остаток растворяют в метилендихлориде, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси аммония, после чего раствор помещают в колонку для хроматографирования методом импульсной хроматографии, Колонку подготавливают и элюируют продукты той же смесью растворителей. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (смесь

9, 1 метилендихлорид/метанол + следы гидрата окиси аммония) содержат требуемый продукт, объединяют и рястворитель отгоняют, получая 9,4 r яркоорянжевого твердого вещества, содержащего транс-(+)-н-пропил-6-фенилгидразон-7-оксоцекагидрохинолина, образовавшегося в ходе описанной реак П и °

В альтернативном варианте описани--ю реакцию осуществляют с использованием обратной процедуры введения: раствор получают из 5,5 мл этилформиата, 3,3 г транс-(+) — 1-н-пропил-7оксодекядигидрохинолиня и 20 мл тетрягидрофурана, этот раствор добавляют к раствору 3,8 г трет-бутилата калия в 80 мл тетрагидрофуряна. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при о температуре около 0 С, по истечении этого времени данные тонкослойной хроматографии показывают, что весь исходный кетон прореагировал. рН среды доводят примерно до 6 в результатяте. добавления 10%-ной соляной кислоты, после чего к реакционной смеси добавляют раствор 7,2 r ацетата нат" рия в 20 мл воды. Затем получают раствор фенилдиазонийхлорида согласно описанному выше способу, исходя из

1„6 г янилина. Раствор транс-() †1и-пропил-6-формил-7-оксодекагидрохинолина быстро вводят через канюлю под положительным давлением азота под поверхность раствора фенилдиазонийхлорида температура которого поддер1 о живается около 0 С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч, после чего обрабатывают согласно описанному выше способу. По данным хроматографии выход целевого продукта транс-(+)-1-н-пропил-6-фенилгидразон-7-оксодекагидрохинолина составляет 43,5% по сравнению с 31,4% в случае обычного порядка введения реагентов.

14212

Указанный продукт подвергают каталитическому гидрированию с применением в качестве катализатора 57-ного палладия на угле в смеси этанола и соляной кислоты. Смесь после гидрирования фильтруют и фильтрат концентрируют цо уменьшенного объема, получая в результате неочищенный транс-(+) -1-нпропил-6-амино-7-оксодекагидрохинолин в форме дихлоргидрата. Выход

10,34 r (зеленая пена) .

2 г неочищенного транс-(+)-1-нпропил-6-амино-7-оксодекагидрохино15 линдихлоргидрата, полученного согласно описанному способу, суспендируют в смеси 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают до 0 С после чего добавляУ

20 ют 10 мл триэтиламина, Твердую фракцию растворяют немедленно, а полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпивают в воду и водную реакционную смесь доводят до сильнощелочной реакции в результате введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочную водную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, 30 органические экстракты объединяют, объединенный органический слой промывают рассолом и сушат. После отгонки летучих компонентов получают остаток темно-коричневого цвета. Указанный З5 остаток растворяют в тетрагидрофуране, содержащем следы гидрата окиси аммония, после чего раствор хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента тетрагидро- 4о фурана, к которому добавлены следы гидрата окиси аммония . Фракции, кото- рые по данным тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) содержат требуе- 45 мый продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая в результате

0,65 г воскообразного твердого продукта, содержащего транс-(+)-1-н-пропил-6-ацетиламино-7-оксодекагидрохи- 50 колина, образовавшегося в ходе реакции.

Раствор 0,58 г ацетиламинопроизводного в 25 мл оксихлорида фосфора нагревают при кипении с обратным хо- 55 лодильником в течение примерно 4 ч.

Затем реакционную смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, 58 8 а полученный при этом остаток растворяют в воде. Водный раствор доводят до щелочной реакции посредством введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют водный спой несколькими порциями равного объема метилендихлорида. Экстракты в метилендихлориде объединяют и промывают объединенные экстракты рассолом, после чего сушат их. После отгонки растворителя получают темный вязкий остаток, который растворяют в тетрагидрофуране, содержащем следы гидрата окиси аммония, и хроматографируют полученный раствор на силикагеле методом импульсной хроматографии с использованием того же растворителя в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) содержат требуемыи продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая 0,48 r масла соломенно-желтого цвета (выход 89,2X) . Это масло растворяют в небольшом количестве метанола, к которому добавляют эквивалентное количество п-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают до кипения, вслед за чем добавляют этилацетат. Кипячение раствора продолжают до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Твердый продукт, образующийся при этом, отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси растворителей метанол/эфир. Образовавшийся в ходе реакции транс-(+)2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолинимеет температуру плавления 198-200 С.

Выход 0,38 r.

Результаты элементного анализа:

Рассчитано, Е: С 62 04> Н 7,44;

N 6,89.

Найдено, Ж: С 61,82; Н 7,24; N 6,78.

Пример 3. Получение транс(+)-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина.

В соответствии с описанной в примере 2 методикой 3,0 r транс-(+) 1н-пропил-6-амно-7-оксодекагидрохинолиндихлоргидрата переводят в суспензию в 25 мл сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 6 мл смешанного ангидрида муравьиной кислоты, после чего вводят по каплям 5 мп триэтиламина. Смесь для ацилирования перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего выпивают в воду. Водную смесь дово1421? 58

50 дят до кислой реакции в результате введения 10%-ной соляной кислоты. Получаемый при этом водный подкисленный слой экстрагируют эфиром и отбрасыва5 ют полученный эфирный экстракт. Подкисленный слой доводят до щелочной реакции в результате введения 15 н.водного раствора окиси аммония, после чего щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида. Экстракты в мети.лендихлориде объединяют, промывают объединенный экстракт рассолом и затем сушат его. После отгонки растворителя получают 1,9 r вязкого желтого масла. Это масло растворяют в тетрагидрофуране и раствор хроматографируют на силикагеле с использованием тетрагидрофурана, содержащего следы гицрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с использованием в качестве элюента того же самого растворителя) содержат требуе25 мый продукт — транс-(+)-1-н-пропил6-формиламино-7-оксодекагидрохинолин— объединяют и удаляют растворитель, получая 1,0 r жидкого прозрачного вязкого остатка (выход 83,9%). Остаток кристаллизуется при стоянии.

Получают раствор в результате растворения 0,63 г транс-(+)-1-н-пропил-6 — формиламино-7-оксодекагидрохинолина в 8,8 мп метансульфокислоты.

Реакционную смесь нагревают примерно 35 до 100 С, после чего добавляют 1, 26 г пятиокиси фосфора. Вновь полученную реакционную смесь перемешивают при о

100 С в течение 2,5 ч, после чего выливают в лед. Кислый раствор дово- - 40 дят до щелочной реакции в результате добавления 15%-ного водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют щелочной раствор несколькими порциями равного объема метилендихлорида. 45

Экстракты в метилендихлориде объединяют и сушат. После отгонки растворителя получают вязкое прозрачное коричневое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране и хроматографируют на силикагеле. Колонку элюируют тетрагидрофураном, содержащим следы гидрата окиси аммония. Вторая фракция состоит из О, 26 r вязкого прозрачного коричневатого масла, содержащего транс-(+) -5-н-пропил-4, 4а,s, 6, 7,8,8а, 9-октагидрооксазоло(4, 5q) хинолин, образовавппп ся в ходе реакции. Соединение переводят в соль мапеиновой кислоты в этаноле, Соль перекристаллизовывают из смеси эфир/этанол. Выход

0,26 г золотистых кристаллов, имеющих температуру плавления 158-160 С.

Масс-спектр: молекулярный ион -220, Результаты элементного анализа:

Рассчитано, %: С 60,78, Н 7, 19;

N 8,33.

Найдено, %: С 60,94; Н 7,26; N 8,20.

Пример 4. Получение транс(+)-2-оксо-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина.

В соответствии с приведенной в примере 2 методикой 5 г транс-(+)-1н-пропил-6-амино-7-оксодекагидрохинолиндихлоргидрата переводят в суспензию в 50 мл тетрагидрофурана, Суспензию охлаждают до температуры около

О С и добавляют к ней 10 мл метипхлор.формиата, после чего вводят по каплям

10 мл триметиламина, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и по истечении указанного промежутка времени разбавляют избытком

1 н.соляной кислоты. Подкисленный слой экстрагируют одной порцией эфира и отбрасывают эфирный слой. Затем подкисленный слой охлаждают, выливая его в лед, и доводят полученную охлажденную смесь до щелочной реакции посредством 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония, Затем щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорица, объединяют экстракты в метилендихлориде и сушат их. В результате отгонки растворителя получают темно-желтый вязкий остаток, который растворяют в смеси 1: 1 тетрагидрофурана и гексана, содержащей следы гидрата окиси аммония, Раствор хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента того же растворителя. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии с использованием того же растворителя содержат требуемый продукт — транс(+)-1-н-пропил-6-метоксикарбониламино-7-оксодекагидрохинолин — объединяют и отгоняют растворитель, получая

1,47 г (выход 67%) вязкого желтого остатка, дающего в масс-спектре молекулярный ион с массовым числом 268.

Из 0,4 г полученного согласно описанному способу карбамата готовят ра-, створ в 10 мл олеума. Кислотную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего выливают в лед.

Кислый водный слой доводят до щелоч12

21258

55

1! 14 ной реакции посредством введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Полученный щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, экстракты в метилендихлориде. объединяют, промывают объединенный экстракт рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают темный вязкий остаток. Этот остаток растворяют в смеси тетрагидрофурана и гексана 1:2, содержащей следы гидрата окиси аммония, вслед за чем раствор хроматографируют на силикагеле. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (1:1 тетрагидрофуран/гексан + следы гидрата окиси аммония) содержат транс(+) -2-меток си-5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7, 8,8а,9- октагидрооксазоло(4,5 1)хинолин, объединяют и удаляют растворитель, получая О, 1 r вязкого желтого остатка. Этот остаток растворяют в эфире и насыщают эфирный раствор газообразным хлористым водородом. Образующуюся соль кристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира, причем в процессе этой обработки 2-метоксигруппа гидролизуется, давая соответствующий 2-оксазолон. В результате выделяют 0,07 г транс-(+) 2-оксо-5н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5с1)хинолина в виде соли— хлоргидрата, имеющей температуруплавления свыше 250"С; в масс-спектре присутствует молекулярный ион с массовым числом 236.

Результаты элементного анализа:

Рассчитано, : C 57 24; Н 7,76, N i0,27, Найдено, %: С 57,28; Н 7,75; N 10,20.

Транс-(+) -2-оксо-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1н-,оксазо-: ло(4,5q)хинолин, полученный согласно описанному способу, можно ввести в реакцию с пятихлористым фосфором или оксихлоридом фосфора либо PBr> с получением соответствующего хлор- ипи бром-производного транс-(+)-2-хлор5-н-пропил-4-4а,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина или транс(+)-2-бром-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина.

Эти соединения, с свою очередь, могут быть введены в реакцию с первичным ипи эторичнймаманом, с аммиаком или циклическим амином, например пиперидином, пирролидиномили морфолином, с получением соответствующего

2-амино- или замещенного аминооктагидрооксазоло(4,5п)хинолина.

Пример 5. Получение транс(+)-2-диметиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)— хинолина.

Растворяют 0,99 г транс-(+)-1-нпропил-6-метоксикарбониламино-7-оксо10 декагидрохинолина, полученного согласно примеру 4, в 20 мп олеума и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре в течение примерно 20 ч, Кислотную реакционную

15 смесь выливают в лед и полученный таким образом разбавленный кислотный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Затем раствор доводят до щелочной реакции

2О в результате введения избытка 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония.

Водную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема смеси 3:1хлороформ/изопропанол . Орга25 нические экстракты объединяют, а затем объединенный экстракт промывают рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают янтарно-желтый вязкий остаток, который хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана, содержащего следы гидрата окиси аммония. Фракции, содержащие по .данным тонкослойной хроматографии целевые 2-меток сипроизводные, объеди" няют и удаляют растворитель, получая в результате 0,42 r маслообразного остатка, содержащего транс-(+)-2-ме: токси-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксаэоло(4,5q)хинолина.

Спектр ЯМР согласуется с предполагаемой структурой соединения. Затем получают реакционную смесь в результате помещения 0,15 г указанного продукта и

10 мп диметиламина в заплавленную трубку и нагревания этой заплавленной труб1 о ки до 100 С в течение 1 ч. Избыток диметипамина удаляют отгонкой, в результате чего остается вязкий коричневый остаток. Остаток хроматографируют методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием смеси .1:1 тетрагидрофурана и гексана со сле-. дами гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с использованием того же растворителя)

Ю одержат желаемый материал, объединяют и удаляют растворитель, получая

13

14212

50 мг светло-желтого прозрачного стеклообразного продукта, содержащего транс-(+) -2- диметиламино =5-н=пропил4„4а 5,6р7р8р8ад9-октагидрооксазоло5 (4,5ц)хинолина, образовавшегося в ходе описанной реакции. Спектр ЯМР согласуется с предложенной структурой (узкий синглет с =2,9 соответствует интегральной интенсивности 6 про- 10 тонов).

Hp и м е р. 6. Альтернативный спо=соб получения транс-(+) -1=н-пропил/-оксодекагидрохинолина.

Растворяют .9,9 г лития в 2 л безводного жидкого аммиака. 98,7 г 4-(3н-пропиламино)пропиланизола растворяют в смеси 27,8 мл безводного этано-. ла и 300 мл тетрагидрофурана, Этот раствор медленно добавляют по каплям 20 при перемешивании к раствору лития в жидком аммиаке. После окончания введения реакционную смесь перемешивают 45 мин, после чего к ней медле:--. но добавляют воду до тех пор, пока 25 не исчезнет голубой цвет растворенчо го лития. Над реакционной смесью в течение ночи пропускают поток азота для отгонки аммиака. Затем добавляют дополнительное количество воды для растворения образующихся солей и экстрагируют щелочной водный раствор тремя порциями равного объема диэти.пового эфира. Эфирные экстракты объе-" диняют и сушат, После отгонки эфира получают 93,2 г 1-метокси--4-(3-н-пропипамино)пропил-1,4-циклогексадиена, Выход 93 5Ео

0,1 r указанного соединения перемешивают при комнатной температуре

40 в течение 1 ч с 15 мп 0,1 н.соляной кислоты. Р е ак цио нную сме с ь подщел ачивают посредством 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют полученный щелочной раство1. несколькими порциями равного объема

45 метилендихлорида. Органические слои объединяют и сушат. Растворитель отгоняют в вакууме досуха.

Данные тонкослоиной хроматографии и ЯМР остатка показывают, что в остатке содержится 4-(3-н-йропиламинопропил) циклогекс-3-енон и небольшое количество цис-(+) -1-н-пропил-7-оксодекагидрохинолина, получающегося в результате спонтанной циклизации 55 г

Л -изомера, образующегося в ходе реакции.

5 г неочищенного соединения, полученного согласно описанному выше спо14 сабу, добавляют к раствору 14,9 ммоль метилата натрия в 10 мп метанола. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч, после чего выливают в воду. Щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, органические экстракты объединяют и су,шат, после чего растворитель удаляют отгонкой в вакууме, получая 4,5 r темного красно-оранжевого остатка.

Этот остаток растворяют в смеси гексана и тетрагидрофурана (2:1), содержащей следы гидрата окиси аммония, и полученный раствор хроматографируют на силикагеле с использованием того же растворителя в качестве элюента, Первые фракции сопержат главным образом пис-(+)-1-н-пропил-7-оксодекагицрохинолин, а последующие фракции содержат транс-(+)-1-ч-пропил-7-оксодекагидрохинолин, BbKog 2, 34 r °

Пример получения 1.

10 r (-) -ди-п-толуилвинной кислоты растворяют в 75 мл нагретого метанола. Раствор добавляют к раствору

5,05 r транс-dl-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 15 мп метанола и доводят полученную реакционную смесь до кипения, после чего дают ей остыть до комнатной температуры. После оставления реакционной смеси прч комнатной температуре в течение ночи вызывают кристаллизацию продукта. в результате добавления ранее полученных

"=-атравочных кристаллов. Кристаллическая соль винной кислоты выделяется фипьтрованием, осадок на фильтре промывают метанолом. Выход 2,813 г (18,7X) белого кристаллического вещества, которое содержит (-)-ди-п-толуилтартрат

4а R, 8а R-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина," Гс"1 =-107,49 (меганол, с=1). После перекристаплизации указанной соли из метанола получают 1:

;,943 г оптически чистого изомера соли, td 1 > =-108,29 (метанол, с=1), Полученную описанным способом соль (-)-ди-п-толуилвинной кислоты обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия, а полученный щелочной раствор экстрагируют метилендихлоридом. Экстракт в метилендихлориде сушат и концентрируют, после чего из него удаляют в вакууме растворитель. Получаемый при этом остаток разгоняют, получая бесцветное масло, содержащее очищенный 4а а, 8а

58 1б ном зараженной стороне. По истечении периода латентности, который меняется от соединения к соединению, рассчитывают число вращений за 15 мин.

Предлагаемые соединения эйкпективны

1 при лечении гипертонии. Это проявляется при проведении стандартных тестов, в частности, при введении активного вещества крысам со спонтанно увеличенным давлением согласно следующей методике.

Взрослых самцов крыс со спонтанно увеличенным давлением весом примерно по 300 г анестезируют путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала натрия (бО мг/кг), Трахею интубируют канюлей крысы со спонтанно увеличен) ным давлением получают возможность вдыхать комнатньп воздух. Пульсирующее артериальное давление измеряют на интубированной сонной артерии с использованием трансдьюсера Статхэма (Р23 1D), Среднее вертикальное давление рассчитывается как сумма диастолического давления плюс 1/3 пульсаций давления. Скорость сокращения сердца регистрировали с использованием кардиотахометра, который приводили в действие пульсациями систолического давления. Растворы лекарственных средств вводили внутривенно через катетер, помещенньп в бедренную вену, Артериальное давление и скорость сердечных сокращений записывали с помощью многоканального осциллографа (" Бекман", модель R-511А), Процесс протекал 50 мин, по истечении которых прибегали к хирургическому вмешательству для уравновешивания воздействия.

В табл.1 содержатся результаты

-описанных исследований. Каждую дозу проверяли на группе из 4 крыс.

Те же три соединения (см, табл.1) обладают селективной аффинностью в отношении мест связывания апоморфина (что иллюстрируется ингибированием связывания Н-апоморфина) . В случае транс-(+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина соотношение связывания мест апоморфина и мест спиперона составляет 40:1.

Активность соединений, в которых

R представляет собой аллил, метил, этил или н-пропил или К представляет

1 собой R, в отношении половой активности иллюстрируется результатами измерения латентного периода эрекции, латентного периода введения, латент15 14212

R 1-н-пропил-б-оксодекагидрохинолин, (o(l 2 =-88, 51 (метанол, с;-1) .

4а S Яа S-производное может быть получено аналогичным образом в результате проведения реакции между

5 (+)-ди-и-толуилвинной кислотой и рацематом, Как отмечалось ранее, предлагаемые соединения являются агентами, подавляющими действие допамина D-2. Одним из проявлений подобной активности в отношении допамина. D-2 является ингибирование секреции пролактина, что иллюстрируется следующими опытами.

Взрослых самцов крыс вида СпрэгыоДоули весом около 200 г помещают в комнату с кондиционированием воздуха и регулируемым освещением и дают им стандартный лабораторный рацион и воду в количестве, достаточном для поддержания жизнедеятельности. Каждой крысе вводят внутрибрюшинно 2,0 мг резерпина в виде воднои суспензии за

18 ч до введения испытуемого лекарственного средства. Цель введения резерпина состоит в поддержании содержания пролактина у крыс на постоянно высоком уровне. Испытуемое соединение

30 растворяют в 10Х-ном этаноле и вводят внутрибрюшинно в дозах 0,017; 0,03;

0,17; 0,3 мкмоль/кг. Каждая доза вводится группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 необработанных крыс получает эквивалентное количество

10Х-ного этанола. Спустя 1 ч после обработки всех крыс декапитируют, и аликвоты по 150 мкл сыворотки крови исследуют на содержание пролактина.

Различие между содержанием пролак- 40 тина у крыс, прошедших обработку, и

его содержанием у контрольных крыс, деленное на содержание пролактина у контрольных крыс, дает значение процента ингибирования секреции пролак- 45 тина, соответствующего данной дозе.

Предлагаемые соединения влияют также на вращательное поведение крыс, которым вводили б-гидроксидопамин согласно тесту, предназначенному для 50 обнаружения соединений, пригодных для лечения паркинсонизма. Согласно этому тесту используют крыс, зараженных нигронеостриаталом, подготовленных в соответствии с методикой, пред- 55 ложенной Ангерштедтом и Арбетнотом.

Соединения, подавляющие действие допамина,- вызывают у крыс вращение по кругу в направлении, противополож258 l8 цы, которые были способны выбрасывать семенную жидкость, содержащую сперматозоиды в период испытания. До обработки лекарственным раствором каждый самец должен быть подвергнут по меньшей мере двум последовательным испытаниям с носителем лекарства при ана" логичной половой активности. После каждого испытания с лекарством осуществляли дополнительные испытания с носителем лекарства. Чтобы исключить поведенческую реакцию при лечении веществом, которая может быть обусловлена самопроизвольными изменениями половой активности, использовали критерий обратимости поведенческой реакции с последующим вводом носителя лекарства. Так принятая за норму поведенческая реакция на лечение устанавливалась произвольно как реакция, которая не,отличалась ни от предыдущей контрольной реакции, ни от последующей реакции в контрольном испытании с носителем вещества.

Испытания на спаривание осуществляли в период от 12.00 до 17.00 в темной фазе осветительного цикла.

Для определения поведенческой реакции в данных испытаниях использовали пластмассовые ящики размерами 24 > 24 дюйма (61"61 см) высотой от основания 12 дюймов (30 см), которые освещались красным светом, Каждое испытание начиналось с впуска восприимчивых крыс-самок в ящик для испытания и завершалось либо через 30 мин, либо сразу же после первого выброса семенной жидкости, содержащей сперматозоиды. Индекс половой активности, оцениваемый для крыс, способных к выброеу семенной жидкости, был определен как скрытый период извержения семени (интервал времени с момента интромиссии до извержения семенной жидкости) .

Сравнительные данные влияния соединений хинопирола и соединения по примеру 1 на скрытый период извержения семени у крыс-самцов, приведены в табл,2 °

Скрытый период извержения семениэто время, необходимое для извержения семенной жицкости, содержащей сперматозоиды, после первой интромиссии. Все представленные в таблице значения являются средними. N " число животных, исследуемых в каждом эксперименте.

Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность.

17 1421 ного периода семяиспускания, промежутка времени после семяиспускания, частоты эрекции и частоты введения у самцов крыс, которым требуется по меньшей мере 5 мин для достижения се5 мяиспускания с того момента, как привлекательная в половом отношении женская особь вводится в зону активности самца до введения лекарственного сред- 0 ства. Уменьшение одного или нескольких иэ перечисленных выше показателей свидетельствует о положительном воздейс