Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей
Патент 1421260
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных синергистинов (пег) общей формулы XH-CH R, где X - радикал общей формулы
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К AATEHTV сн
0 N
HN СНСН, 0
О NH
0Н
Rt
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3760756/23-04 (22) 12.07.84 (31) 8311705 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 30.08.88. Бюл. У 32 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.96.07 (088.8) (56) Вейгонд-Хильгетаг. Современные где R, — Н, диметиламиногруппа; R g—
4-пиперидилтиогруппа, эамещенная С—
С -алкилом; С<-С3-алкилтиогруппа, эамещенная одной или двумя ди-С -С -ал l киламиногруппами (они могут быть замещены меркаптогруппой или пиперазиновым циклом, имеющим С„-С -алкилы), или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения— создание новых активных веществ указанного класса, обладающих лучшей
„„SU„„1421260 A3 (59 4 С 07 0 498/00, 498/14, 273/00, 213/65 методы эксперимента в органической химии. M. Химия, 1968, с.550. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
СИНЕРГИСТИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных синергистинов (ПСГ) общей формулы ХН-СН R где Х вЂ” радикал общей формулы. растворимостью в воде. Синтез ПГС ведут реакцией соединения R H u
Х вЂ” СН, где R и Х вЂ” см. выше, в
D среде метанола и хлороформа при 20 С (20 ч) с последующим превращением полученного продукта в случае необходимости в фармацевтически приемлемую соль. Испытания показывают, что ПСГ в 10-100 раз более растворимы в Во» де, чем известные синергистины, при сохранении низкой токсичности {LDro=
= 380-900 или 7 1000 мг/кг подкожно) и сравнимой активности. 3 табл.
1421260
Изобретение относится к способу получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей, новых биологически активных сое- 5 динений, которые могут найти примене:ние в медицине.
Цель изобретения — способ получения новых производных синергистинов, обладающих более высокой растворимос- 10 тью в воде при сохранении низкой токсичности и сравнимой активности.
Продолжение табл. 1 г з
6 у+ 6 + 6E
4Р+ 4Е
7917 м
7,05 система
6,60 д
6,47
Пример 1. Прибавляют к раствору 3,6 г 5d ìårèëåíïðècrèÿàèèöèíà
I в смеси 25 см метанола и 5 см
Я хлороформа 1,95 r 3-диметиламинопропантиола, потом перемешивают полученный раствор в течение 20 ч при 20 С. Затеи реакционную смесь выливают в 250 см дистиллированной воды, полученную эмульсию 3 раза экстрагируют всего 250 см метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат под сульфатом магния, фильтру- 25 ют, потом концентрируют, досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при
30 С. Очищают полученный остаток
"флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-5 по объему); фрак- 30 ции 10-38 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при
30 С. Полученный остаток тщательно растирают с 30 см этилового эфира,,отфильтровывают полученные кристаллы, потом сушат при пониженном давлении (27 Па) при 20 С. Таким образом получают 2,4 r 5d (3-диметиламинопропил) тиометилпристинамицина Ед в виде белых гкристаллов, плавящихся при 40
234 С.
Спектр ЯИР приведен в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
5,87
5,83
5,24 м
5o(+, 4ц(5E., 4,85 дд
480 м
4,53 дд
2ol
3 d i
-сн -$-снсистема АВХ
3,53 м
3,35 дд
3,15
325 . с
3,25 . м
4нсн, з
4Я(снЗ), 2,90 с
CH 3
-сн N 2 сн
2,90
2,55 m
5
2,50 дд
-сн s сн—
5d + 5(5
-сн р(сн,) 2,40 m
2,40 а 2,20 м
2,25 с
Отнесение
Форма
Млн.доли
11,65 с широкий ОН
3Рг
$ сн се сН
2 м
1,75 м бн
8,70
8 40
1,8а1,45 м
1,30 д
2Д + 2pg+ 3, p
1у
1 н, 7,80
1,25 а 1,05 м
0,9 m
0 60
З + 3 ф
2 )
1 н + 1 н
7,45
7,27
1421260
Готовят 10%-ный водный раствор
56 -3-диметиламинопропилтиометилпристинамицина Х,! (продукта АА), исходя из: продукт АА 30 мг; 0,1 н, соляная кислота до 0,3 см .
5/-Метиленгристинамицин Х может быть приготовлен следующим образом.
К раствору 12 г 5J диметиламинометиленпристинамицина I в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см трифторуксусной кислоты, прибавляют
0,43 г цианборгицрида натрия. Полученный раствор перемешивают 4 ч при
20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). при 30 С. Полученный остаток очищают флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему), фракции
4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (3,7 кПа).при 30 С.
Таким образом получают 5,5 r 5d -метиленпристинамицина I> в виде белых о кристаллов, плавящихся при 245 С, Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н, 5Pz);
2,40 (Д, 1Н, 5 p,); 3,55 (ДД, 1Н, 5Р );
5,25 (M, 2Н, 5 с + 5 Е„); 5,30 и
Н
6,10 (2с, 2Ч=С ); 7,85 (дд, iH, НЧ
1Н<) .
5 -Диметиламинометиленпристинами-. цин I может быть получен следующим образом.
К раствору 46 г пристинамицина ?1 в 460 смэ 1,2-дихлорэтана прибавляют
230 см третичнобутокси-бис-(диметиламино)метана, полученный раствор перемешивают 18 ч при 20 С. Реакционную смесь разбавляют 1 л метиленхлорида, потом 3 раза промывают 3 л всего 0,4%-ного водного раствора хлористого аммония. Органическую фа- . зу сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный остаток тщательно растирают с 600 смз дистиллированной воды, смесь фильтруют и сушат твердый продукт при пониженном давлении (2,7 кПа) при 20-С. Получают
41 г сырого 5-диметиламинометиленпристинамицина I> в ниде бежевого продукта. Полученный продукт достаточно качественный и его можно использовать в последующих стадиях.
Продукт может быть очищен следующим образом.
40 цина S (продукт АВ) в виде гидрохло5
Очищают ?3,5 г 5a"-диметиламинометиленпристинамицина I> "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол
98-2 по объему). Объединяют фракции
16-25 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.
Таким образом получают 12 r 5d -диметиламинометиленпристинамицина I в виде бежевого порошка, плавящегося при 195 С.
Спектр ЯГ1Р: 0,9 (т, ЗН, 2у); 1,0 (дд, 1Н, 5Pz); 2 50 (д, 1Н, 5p<);
3,10 (С, 6Н, — N(CHg) ); 3,70 (д, 1Н, 5 Ez); 5 50 (д, 1Н, 5 Я,); 7,40 (с, 1Н=
=СНЫ(СН y) g); 7,75 (дд, 1Н, 1Н ) . !
П р и и е р 2. Работают по методике примева 1, но исходя из 0.9 r
5d -метиленвиргиниамицина S и 0,52 г," . 3-диметиламинопропантиола после очис тки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) .и концентрирования досуха фракций
13- 25 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,3 г
5-(3-диметиламинопропилтиометилвиргиниамицина S в виде белого порошка, о плавящегося при 142 С.
Спектр ЯМР: 0,45 (дд, 1Н, 5 Pz);
1,90 (м, 2Н, -SCHzCH zCH N . ); 2,40
3 (С, 6Н, -CH>-N ); 2,60 (м, 4Н, СН, S CHgCHzCHa N ); 3,45 (д, 1Н, 5 Е.,); 4 85 (и, ЗН, 5E„); 5,25 (дд, 1Н, 5 ); 7,78 (дд, 1Н, 1Н ) .
Готовят 10%-ный раствор 5d -3-диметиламинопропилтиометилвиргиниамирида: продукт АВ 0,1 г; соляная кислота до 1 см .
5d -Метиленвиргиниамицин Я может быть получен по методике, описанной
45 в примере 1 для 5/-метиленпристинамицина Х,1, но исходя из 2 r 5d -диметиламинометиленвиргиниамицина S u
74 мг цианборгидрина натрия. После очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 98-2 по объему) и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при
30 С получают 1 r 5д -метиленвиргиниамицина в виде бежевого порошка о
У
5„плавящегося при 190 С, Спектр ЯМР: 0,35 (дд, 1Н, 5 P );
2,45 (дд, 1Н, 5 p„); 3,55 (дд„1Н, 5f g); 5,25 (дд, 1Н, 5 Er); 5.$5 (м.
1Н, 5о .); 5 30 и 6,15 (2с, 2Н, 1421 260
Н вЂ” С ); 775 (дд, 1Н, 1Н ) °
5d -Диметиламинометиленвиргиниамицин S может быть получен по методике примера 1 для 5d-диметиламинометиленпристинамицина I но исходя из
2 г виргиниамицина S и 10 см бисдиметиламино-третичнобутоксиметана, а после очистки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол (98-2 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-12 при пониженном давлении .(2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г
5/-диметиламинометиленвиргиниамицина S в виде. желтого порошка, плавящегося при 175 С, Спектр ЯМР: 0,9 (м, 4Н, 2р + 5 );
3,05 (с, 6Н, =CH И(СН ) ); 3,65 (д, 1Н, 5fg) 4 85 (д, 1Н, 5Е,); 5 15 (дц, 1Н, 5а(); 7, 10-7,40 (м, ароматика + =СН-N ); 7,70 (дд, 1Н, 1Н ).
Пример 3. Работают по методике примера 1, но исходя из 6 г 5 метиленпристинамицина Т,1 и 4 смз 2(4-метил-1-пиперазинил) этантиола, после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 97-3 по объему) и концентрирования фракций
8 — 20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 2,6 г
5(2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиометилпристинамицина Ip в виде белых кристаллов, плавящихся при 216 С.
Спектр ЯМР: 0,06 (дд, 1Н, 5)3 );
2,27 (с, ЗН, N-CH з); 2,40-2,80
СЬ СН g (м, 11Н, -СН -N N + 5(); 2 "2
5,05 (дд, 1Н, 5 f,); 5,27 (м, 2Н, 5 с + 4а ); 7,85 (мт, 1Н > 0,8; 1Н
1-й изомер); 7,95 (мт, 1Н х 0,2: 1Н<
2-й изомер), Готовят 5Х-ный раствор 5I-(2-(4метилпиперазинил)этил тиометилпристинамицина I> (продукт АС) в виде гидрохлорида состава: продукт АС 0,1 г;
0,1 н,соляная. кислота 0,96 см ; дистиллированная вода до 2 см ).
Пример 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 2 г 5 метиленпристинамицина Х и 3 см 3(4-метил-1-пиперазинил)-пропантиола, после очистки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) и концентрирования досуха
10-25 фракций при пониженном давле5
35 нии (2,7 кПа) при 30 С получают 1,9 г
5d -(3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина I в виде бе- а лого порошка, плавящегося при 156 С.
Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5$ );
2,30 (с, ЗН, N-CH3); 2,50 (м, 13Н, CH C><
-СН И N- + -SCH, 5p );
СН СН
5,27 (м, 2Н, 5а(+ 4c(); 7,85 (дд, 1нх 0,8 : 1Н 1-й изомер); 7,95 (дд, 1Н 0,2: 1Н 2-й изомер), Готовят 107.-ный водный раствор
5J - (3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина I (продукт
АД) в виде гидрохлорида состава: продукт АД 0,1 г; 0,5 н.соляная кислота 0,38 см ; вода дистиллированная до 1 см .
Пример 5, Работают по методике примера 1, но исходя из 4 г 5Sметиленпристинамицина Ip и 4 см бис1,3-диметиламинопропантиола-2, после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,59 г
5а - (бис-1,3-диметиламино)-2-пропил) тиометилпристинамицина I в виде белого порошка, плавящегося при 170 С. о
Спектр ЯМР: 0,63 (дд, 1Н, 5 ();
2,40 (с, 6Н, -N(CH ) ); 2,50 (м„ 10Н;
Сй гы:
-CH + N(CH J ; 4,97 (с, 1Н, СНР-.
5Е,); 5,30 (м, 2Н, 5d + 409; 7,85 (мт, 1Н 0,85 1Н 1-й изомер); 7,95 (мт, 1Н х 0,15 1Н 2-й изомер).
Готовят 7,57-ный раствор (водный)
5d"- (бис-(1,3-диметиламино)-2-пропил3тиометилпристинамицина I (продукт
AE) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт АЕ 0,03 г; 0,1 н. соляная кислота 0,3 см ; дистиллированная вода до 0,4 смэ.
Бис-1,3-диметиламинопропантиол-2 может быть получен, как приведено в примере 9.
Пример 6. Работают по методике примера 1, но исходя из 3 г 5К-метиленпристинамицина I и 0,97 r 1-метил-4-меркаптопиперидина, после очистки "флаш"-хроматографией (элюеHT: хлороформ-метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 107 1421
16 при пониженном давлении (2,7 кГ!а) при 30 С получают 1,1 r 5l-(1-метил4-пиперидил)-тиометилпристинамицина
I> в виде белого порошка, плавящегося при 260 С.
ЯМР спектр: 0,6 (дд, 1Н, 5 1 );
СН, -
2 (м, 4Н, -S- N-); 2,20 (с, СН б 10
ЗН, -S-, - N-CH ); 2,35 (м, 1Н, GH2
5р ); 2 90 (м, 4Н, $ Н);
СН2
5,30 (м, 2Н, 5 о(+ 4o() 7,85 (дд, 1Н, "Hg) .
Готовят 57.-ный водный раствор 5d (1-метил-4-пиперидил)тиометилпристи20 намицина IA (продукт А ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт AF 0,04 г; 0,1 н ° соляная кислота 0,3 см ; дистиллированная вода до 0,6 cMЗ .
Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 2 г 5d -метиленпристинамицина I и 00,66 г 2-диэтиламиноэтантиола, после очистки
"флаш"-хроматографией (элюент: хлоро30 форм-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 r 5J -(2-диэтиламиноэтил) тиометилпристинамицина I< в виде белого порошка плавящегося о
У при 230 С.
Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5(q);
2,38 (д, 1Н, 5 P ); 2,3-2,8 (м, 8Н, СН
-SCHgCH N 3,15 (дд, 1Н,х
СН
-СН $-); 3,35 (дд, 1Н, -CHzS-); 5,01 (дд, 1Н, 5 Е„); 7,81 (дд, 1Н х 0,9 1Н ), 1-й изомер); 7,90 (дд, 1Н х 0,1 1Н 45
2-й изомер).
Готовят 5Х-ный водный раствор 5d(2-диэтиламиноэтил)тиометилпристинамицина Т4 (продукт АР,) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт 50
А 30 мг; 0 1 н. соляная кислота
0,29 см ; вода до 0,6 смэ.
Пример 8. Работают по методике примера 1, но исходя из 4,36 г
5d -метиленпристинамицина I p и 2,2 г
1-диэтиламинопропантиола-2, получают после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96-4 по объему) и концентрирования досуха
260 8 фракций 20-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 C 1 r 5d -диэтиламино-2-пропил) тиометилпристинамицина Ig в виде бежевого порошка, плавящегося при 190 С, Спектр ЯМР: 0,64 (дд, 1Н, 5gz); (-1,2 (м, CH>-CH и -СН2СН9); 2,36
СН— (д, 1Н, 5р, ); 2,3-2,7 (м, 6Н, CH-N )
СН—
3 15 (дд 1Н, -СН-S-) 3 35 (дд 1Н
CHg-Б-); 5,02 (дд, 1Н, 5 Е,); 7,85 (м, 1Н 0,9 1Н 1-й изомер); 7,93 (м, !Н,х О, 1 1Н< 2-й изомер), Готовят 47-ный водный раствор 5с (1-диэтиламино-2-пропил)тиометилпристинамицина Хд (продукт АЕ ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт Al> 30 мг; 0,1 н. соляная кислота 0,29 смз; вода до 0,75 смэ.Пример 9. Работают по методике, описанной в примере 1, но исходя из 3,2 г 5/-метиленпристинамицина Ip и 2,8 г N,N-бис-(2-меркаптоэтил)"N метиламина, получают после очистки флаш -хроматографией (элюент: метиленхлорид-метанол 98-2 по объему) и концентрирования досуха фракций 7-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при о
30 С 1 г 5/- Г2-(И-(2-меркаптоэтил)-Nметиламино|этил ) тиометилпристинами-, цина I> в виде белого порошка плавяо
t щегося при 100 С.
Спектр ЯМР: 0,61 (дд, 1Н, 5 pz);
2,29 (с, ЗН, N-CH з); 2,38 (д, 1Н, 5 /, ); 2, 3-2, 7 (м, 8Н, -S-CH zCHz N
-СН -СН zSH); 3, 15 (дд, 1Н, -СН zS-);
3,35 (дд, 1Н, -СН S-); 5,03 (дд, 1Н, 5 E. ); 7,83 (дд, 1Н х 0,9 1Н 1-й изо. мер); 7,93 (дд, 1Н х 0,1 IH 2-й изомер) .
Готовят 1Х-ный водный раствор 5 112-(N-(2-меркаптозтил)-N-метиламино1этил тиометилпристинамицина I p (продукт AF ) в виде гидрохлорида: продукт АГ 20 мг; 0,1 н, соляная кислота 0,38 см ; дистиллированная вода до 2 см .
Пример 10. Работают по методике примера 1, но исходя из 7,7 г
5-метиленпристинамицина I и 9 r бис-.
1,4-(2-меркаптоэтил) пиперазина, по.-. лучают после очистки "флаш -хроматографией (элюент: метилен-хлорид-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 12-40 при понижен1260
СН СН g
-Б-сн,-СН,- 1 И-СН,СН SH);
СН СН
3,17 (дд, 1Н, -СН -S-); 3,35 (дду
1Н, -Сн -S-); 5,03 (дд, 1Н, 5 E();
7,85 (м, 1H,õ 0,85 1Н 1-й изомер);
7,95 (м, 10Н 0,15 1Н 2-й изомер), Готовят 2Х-ный водный раствор 5d 1 2-(4-(2-меркаптоэтил)пиперазинил 2 этил тиометилпристинамицина I в виде гидрохлорида (продукт ЛГ+): продукт AF< 20 мг; 0 1 н, соляная кислота 0,36 см ; дистиллированная вода до 1 oM3 °
Пример 11. Работая, как в примере 2, но исходя из 22 г 5д"-метиленвиргиниамицина Б и 9 г 1-(4-метил-1-пиперазинил)-этантиола и после очистки методом импульсной хроматографии (элюент: метиленхлорид-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха 12-20 фракций при приведенном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,6 г (2-(4-метил-1-пиперазинил)этил)-5о -тиометил-S-виргиниамицин в форме бледно-желтого порошо ка, плавящегося при 135 С.
Спектр ЯМР: 0,37 (дд, 1Н, 5p );
2, 30 (с, ЗН,, К-Сн ); 2, 30-2, 70
СН СН z (M, 13Н, СН -СН N
СН,СН, 9 142 ном давлении (2,7 кПа) при 30 С 4,2 r
5/- (2 (4-(2-меркаптоэтил) пиперазинил— этил)тиометилпристинамицина I в виде желтого порошка, плавящегося при
165 С.
Спектр ЯМР: 0 61 (пп. 1Н. 5 Pz):
2,37 (дд, 1Н, 5 pt); 2,30-2,80 (м, 18Н, + 5 p„); 3, 16 (дд, 2Н, -СН z-S-);
5,03 (тд, 1Н, 5,); 5,37 (дд, 1Н, 4Ы); 7,79 (M, 1Н, 1 H ) .
Готовят водный 10 -ный раствор (2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил1-5о"тиоэтилвиргиниамицина-S (соединение
AAR) в форме хлоргидрата: соединение
AAR 10 мг; хлороводородная кислота до 0,1 мл.
Биологическая активность. На серию пластин, каждая из которых содержит известное количество (20 см ) культуральной среды (Muller — Higtonagar), наносят 1/10 этого объема серию геометрически прогрессирующих (степень = 2) разбавлений исследуе10 мого соединения. Пластины инокулируют множественным инокулятором, который разделяет пятно 10 колоний„ фор5 мируя блоки микроорганизмов в tryptic
soy broth, инкубированной в течение
18 ч при 37 С и растворенной в 1/100 той же средой.
После инокуляции пластины были
0„
0 инкубированы в течение 24 ч при 37 С.
Минимальная ингибирующая концентрация является самой низкой концентрацией, при которой микроорганизмы ингибируются (результаты приведены
5 в табл. 2), Действие в отношение противобрюшинной инфекции у мышей. Мышам было введено внутрибрюшинно 0,5 смз взболтанной культуры микроорганизмов 180 часовой выдержки в среде "Brain
Heart enfussion" (Difco), размещенzoi o 57 hog mucin. Инокулирование вызывает смерть контролируемых животных в течение от 24 до 8 ч.
25 Испытываемая композиция была дваж--„ ды введена подкожно с интервапом
1 в 5 ч в день инокуляции, при-;ем первая доза была введена по истечении I ч после инокуляции с микроорганизмом. Обычная доза содержала 50 см /к>-., 0
50Е-ная лечебная доза (CD< ) явля-. ется дозой испытываемого соединения, которое при приеме спосооствует выживанию 1/2 животных в течение периода испытаний (8 дней).
Результаты приведены в табл. 2 и 3.
Токсичность пристинамицина Ip npu оральном введении мышам составляет
4450 мг/кг.
У известных соединений нельзя измерить токсичность при подкожном введении, поскольку этот продукт нерастворим. Измерение DLg> при подкожном введении возможно только при введении суспензии соединений в небольших количествах, в то время как измерение токсичности, которое требует большого количества продукта, оезрезультатно из-за того, что суспензия не ресорбируется при ее введении, Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, по активности и токсичности находятся на уровне известных синергистинов, однако по растворимости в воде в 10100 раз превосходят известные синергистины, например виргиниамицин Б, !
1 1421260
Таблица 2
N
СН2СН3 (- 1з
Н
Пример
Активность
1п vivo Sts
phylococcus Ня
aureus ПС р
Smith (мьпии), мг/кг (подкожно) 10 O 4
Активность
Н!
Н,, м.и.к., мг/см
0Н
20
20
4,5
32
Более 100
15
Более 300
Менее 15
R g — Н, Пристинамицин I
Таблица 3
36
Токсичность (мыши)
DL p в мг/к кожно) СН г" о ин
Пример
900
Более 1000
580
0Н
380
Формула изобретения
Способ получения производных си.нергистинов общей формулы где К! — водород, диметиламиногруппа;
R< - 4-пиперидилтиогруппа, замещенная С,-С -алкилом, С 1-С— алкилтиогруппа, замещенная одной или двумя ди-С -C =
3 алкиламиногруппами, которая может быть замещена меркаптогруппой.или замещенная пиперазиновым циклом, за" мещенным С„-С -алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают соединение общей формулы. где К имеет указанные значения; с соединением общей формулы где R„ имеет указанные значения; с последующим превращением полученного продукта в случае необходимости в фармацевтически приемлемую соль.