Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей

Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности феноксиалкиловых эфиров (ЭФ) или их солей общей формулы I : Е - (СН,), - -C(0)NH - (СН)к -п-СуН -О - (СН,)- -С RjRj C(0)OR,, где Е - имидазолил или пиридилоксигруппа; Н или С,- С5-алкшт; R и R одинаковы или различны - С1 -С 3 -алкил; k О или 1 - 5; т 1-6; , обладающих гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов , что может быть применено в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса . Синтез ЭФ ведут из кислоты об.щей формулы II: Е - (CHj)-COOH или ее производных и аминосоединения o6meii формулы III: NH2-(CH,),(CH,)- -С К21Ц-С(0)ОН,, затем выделяют целевой продукт в виде основания или соли или гидролизуют соединение 1, где R( - Cf-Cf-алкил, в соединение I, где R, - Н. Выход, %:, т.пл., с; брутто-формула: 1) 80; 92-93; ,, 2) 87; 109 - 110; CzjHj, N,04; 3) 89; 80 - 82; C,., 4) 83; 78; CjjH,,N504; 5) 86; 71-72; 6) -; 89- 91; C,,04; 7) -; 64 - 66; 8) -; 149,5 - 150)5; C,,H,N,04; 9) -; 131-132; Cj,H,N504Cl.Токсичность соединения 2 LDjo 2 г/кг (для клофибрата 1,65 г/кг). Липидопонижающая доза для соединений 3, 7 к 8 равна 100мг/ /кг. 4 табл. со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

09) (1)) 98 А3 (Sl) 4 С 07 D 233/61, 213/40, А 61 К 31/44 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ВИБЛ.-;.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2i) 3943999/23-04 (62) 3753901/23-04 (22) 26.08.85 (23) 22.06.84 (31) 113988/ 1983; 248928/1983 (32) 24.06.83; 26.12.83 (33) JP (46) 07.09.88. Бюл. М- 33 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД (л) (72) Тадао Кодзима,. Сундзи Кагаяма, Минору Окада, Исао Охата и Нобору

Сато (.< Р) (53) 547.821.2.07 (088.8) (56) Вейг )нд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - M:.:

Химия, 1968, с.445. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности феноксиалкиловых эфиров (ЭФ) или их солей общей формулы I : Š— (СН )„

-C(0)NH — (СН,)„ -и-С Н -Π— (СН ),„-С К К вЂ” C(0)OR< где Š— имидазолил или пиридилоксигруппа; R,- H или С<С -алкил; К и R> одинаковы или различны — С<-C --алкил; k = 0 или 1 - 5;

m = 1 — б; n = 1 — 6, обладающих гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов, что может быть применено в медицине ° Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭФ ведут из кислбты общей формулы II Š— (СН )„-СООН или ее производных и аминосоединения общеи формчлы III МН -(СН )<, -С Н,<-О-(СН,)-С R Н -C(0)ÎR,, затем выделяют целевой продукт в виде основания или соли или гидролизуют соединение 1, где R< — С,-С -алкил, в соединение

I, где R< — Н. Выход, Е:, т.пл., С; брутто-формула: 1) 80; 92-93;

С Н N Og 2) 87; 109 — 110;

С2.<Н N,,Î, 4) 83; 78; CQ3Hqg N30g, 5) 86; 71-72; С qq Н И. О,<, 6) —; 89С < Н 9Ny0g, 9) - ; 131 — 132;

С Н, N 0 Cl . Токсичность соединения

2 LDq 2 г/кг (для клофибрата

1,65 г/кг). Липидопонижающая доза для соединений 3, 7 и 8 равна 100 и)/

/кг. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых феноксиалкиловых эфиров или их солей, обладающих ценными гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых феноксиалкиловых эфиров, обладающих

1О более высокой способностью понижать агрегацию тромбоцитов в сочетании со способностью понижать содержание холестерина и триглицеридов, Синтез исходных соединений.

Пример 1. Этиловый эфир 5-(иаминофенокси)-2.,2-диметилвалериановой кислоты ф

В 40 мл этанола растворяют 3,22 r натрий-и-нитрофенолята и 4,74 г этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 24 ч.

Растворитель отгоняют дистилляцие:";

25 при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду и экстрагирую"..хлороформом, После промывки хлороформного слоя водой, хлороформный слой сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловый эфир 5-(n-нитрофенокси)2,2-диметилвалериановой кислоты в вице масла..Его растворяют 2 100 мл этанола и к раствору добавляют 0,3 г .7-ного палладия на угле. Затем гид".ируют при перемешивании при нормаль ом давлении до поглощения теоретиаеского количества водорода.

После удаления катализатора фильт-40 рацией растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с. силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (100, 1 по объему). Растворитель удаляю из элюата дистилляцией при понижен:oM давлении и получают этиловый эфир 5-(и аминофенокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде масла. ,, 1

Пример ы 2 и 3, Соединение,, ".де m = 4 или 5, получают аналогично, .используя в качестве исходного вещес.."ва соответствующие исходные кислоты.

Результаты в табл. 1.

Пример 4. 6-(3-Пиридилокси)

-.. апроновая кислота.

В смеси 5 мл этанола и 15 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия (СВС1,) (внутренний р млн : 1,25 (т,, 7,2 Гц)„ 1,20 (с, 6Н, 6-1,8 (м, 4Н, N-C-СН—

2,0-2,2 (м, 4Н, СHNP спектр ::тандарт: ТИ)

3Н, СН -, Т =

СН С СН ), -С,-О-C-CH-С) вас гворяют 2,5 г этилового эфира 6(3-пиридилокси)-капроновой кислоты, полученного из 3-оксипиридина и этилового эфира 6-бромкапроновой кислоть;

После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре эта нол отгоняют при пониженном давлении, затем промывают водный слой эфиром.

К водному слою добавляют 15 мл соляной кислоты, выпадают кристаллы, кри< таллы отфильтровывают, промывают их водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6-(3-пиридилокси)капроновой кислоты, т.пл. 89 С.

Синтез целевых соединений.

Пример 1. Раствор 1,6 г 4-(1 имидазолил)масляной кислоты и 1,4 г

1-гидроксибензотриазэла в 100 мл дио, метилформамида нагревают при 40-50 С и к раствору при перемешивании доt бавляют 2,1 r N,N -дициклогексилкар-бодиимида. После перемешивания в течение 30 мин к смеси медленно по ка1 лям добавляют раствор 3,0 г этиловог .

:;:ôèðà 5- (п-(2-аминоэтил)фенокси)-2,2диметилвалериановой кислоты в 15 мл сухого диметилформамида и перемешивание продолжают еще 1 ч при той же температуре. По окончании реакции выпавшую в осадок дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат конденсируют дистилляцией при пониженном давлении, Полученнсе маслянистое вещество растворяю в хлороформе. Раствор по"ледовательно промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным

= îäíûì раствором хлористого натрия, после чего, сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и осашщееся маслянистое вещество подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (9:1) °

- астворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении и получают целевой продукт — этиловый эфир 5-(и- j2- (4-(1-имидазолил)бутил амидо этил) фенокси (-2, 2-диметилвалериановой кислоты в виде маслянистогс зещества.

14229 о-сн,— c);

Оэ

Π—, 30

Пример 2. В 20 мл диметилформамида растворяют 0,62 г 4-(1-имидазолил)масляной кислоты и 0,59 г 1гидроксибензотриазола. При перемешиО вании к раствору при 40-45 С добавля35 ют 0,91 г дициклогексилкарбодиимида.

После. осаждения дициклогексилмочевины при той же температуре по каплям добавляют раствор этилового эфира 5-(пэе аминофенокси) -2, 2-диметилвалериановой 40 кислоты в 5 мл диметилформамида.Смесь перемешивают при той же температуре

1 ч. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают ледяную воду с последующим экстрагированием хлороформом.

После промывки хлороформного слоя последовательно насыщенным водным растворои бикарбоната натрия, водой и на- 50 сыщенным водным раствором хлористого натрия, хлороформный слой сушат безводным сульфатом магния. После удаления хлороформа отгонкой при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем.

Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ:метанол (40:1 по объему). После удаления растворителя и=

-СН -(-N, С-СН -С-СО;) 2,75 (т, 2Н, О

С СН, I = 7,2 Гц); 3,49 (кв,1

t 2Н, CONH-СН -С., I = 7,2 Гц); 3,8А

4,1 (м, 4Н

4,12 (к, 2Н, СООСН,-С, I = 7,2 Гц);

5,60 (широкий т, 1Н, 15

-CONH-С); 6,8 (g . 2Н, 1 = 9 Гц); 7,8 (g 2Н вЂ” С

I 9 Гц); 6,85, 7,03, 7,36 (с, 1Н

Н Н

N N ). о <з

4 элюата дистилляцией при пониженном давлении полученное белое твердое вещестас перекристаллизовывают из смеси эфир/бензол, получают этиловый эфир

5-(и-(4-(1-имидазолилбутиламидо)1 ieнокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 9293 С, выход 80Х.

Вычислено, 7.: С 65 81р Н 7 78е

N 10,47.

С Н,И О.

Найдено, 7: С 65,80; Н 7,68;

N 10,38.

Пример ы 3-7. Соединения получают аналогично, результаты приведены в табл. 2.

Пример 8. В смеси 25 мл метиленхлорида и 0,71 г триэтиламина растворяют 1,47 r 6-(3-пиридилокси) капроновой кислотой. Раствор охлаждао ют до (-5)-0 С и при перемешивании добавляют 0,96 r изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение еще 30 мин rro каплям добавляют раствор 2,05 r этилового эфира 5-(и-аминофенокси)-2,2-диметилкапроновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Пос-. ле завершения добавления температуру .повышают до комнатной и перемешивают еще в течение ночи. В реакционную смесь наливают ледяную воду и отделяют органический слой. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/

/метанол (40:1 по объему). Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси нгексан/эфир, получают этиловый эфир

2, 1 — диме тип — 7-(и- (6-(3-пиридилаипи) гексанамидо) фенокси) капроновой кислоты. Т. пй. 64-66 С.

Вычислено, Е: С 69,39; Н 8,32;

N 5,78 °

С gH4o ИгО

Найдено, Х: С 69,32; Н 8,38;

N 5,75.

Пример 9. 1,0 г этилового эфира 6-(и- (4-(1-имидазолил)бутирамидо) фенокси)-2,2-диметилкапроната перемешивают в 10 мл метанола и 10 мп 1 н. водного раствора гидроокиси нат5 1422 рия при 40 С в течение 16 ч. Отгоняют из реакционной смеси. Полученную смесь промывают хлороформом и нейтрализуют 10 мл 1 н. соляной кислотой. б

Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из иэопропанола, получают 6-(и-(4-(1-имидазолил)бутирамидо) фенокси -2,2-диметилкапроновую кислоту, белые кристал- 1п лы. Т.пл. 149,5-.150,5 С.

Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54;

N 10,84.

Сг) Нг) " О

Найдено, %: 64,97; Н 7,77;

N 10,87.

Пример 10. В 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-6-jn-E4-(1имидазолил)-бутиламидо1 фенокси) -2,2диметилкапроната и добавляют при перемешивании к раствору 5 мл этанола, содержащего 1,42 r хлористого водо, рода. После перемешивания в течение . 1 ч растворитель удаляют при понижен= .;ном давлении, остаток перекристаллизовывают иэ смеси, этанол/этилацетат,, получают гидрохлорид этилового эфира

6-{и- (4-(1-имидазолил) бутиламидо) фенокси)-2,2-диметилкапроната. Т.пл. 131-132 С.

ЗО

Вычислено, %: С 61, 12; Н 7, 58;

N 9,30; С1 7,84.

С„й„Н,О„С1.

Найдено, %: С 61,01; Н 7.75; .N 9,29; С1 7,97.

Липидопонижающая активность.

В течение 7 дн содержали на раци,оне крыс-самцов породы Sprague Daw35

Формула изобретения

Способ получения феноксиалкиловых эфиров общей формулы

К-) СН )„СОХН-(СН )) -()- О )СН2)щ С вЂ” COOR)

Rg где Š— имидазолил- или пиридило>..— сигруппа;

R — водород нли С,-С -алкил;

R и R> — одинаковые или различные и ЯВЛЯютсЯ С) G -алкилом

1с = 0 или 1ево5у ш = 1 ° р ° 6;

n = 1...6, илн их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что кислоту общей формулы

Е-(СН,) „-СООН (zz) где Е и и имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы

998 6

ley четырехнедельного возраста, годержащем 1,5% холестерина и 0,5% желчной кислоты. Затем им вводили суспензию соединения, полученного по предлагаемому способу в 0,5%-ном водном растворе )1етилцеллюлоэы ежедневно орально через катетер в течение 4 дн. Затем их лишали воэможностй двигаться в течение ночи и под эфирным наркозом забирали кровь для определения количества липопротеидов высокой плотности (ЛВП и холестерина в сыворотке). Измерение холестерина в ЛВП осуществляли по описанной методике.

Липидопонижающая активность предлагаемых соединений приведена . в табл. 3 и 4.

Активность в отношении агрегации тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали из веноэной крови белых японских кроликов. Тро) )-боцито-агрегирующую активность измеряли по описанной методике, а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения по изобретению определяли на модели агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 ммоль) с помощью прибора "Агрегометр" фирмы "Пейтон

Ко11 ° "г

HzN — (0Hz)k 3 0-(СHz)H)- C — COOR1 ill

Н где R, -R» k u m имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или гидролизом соединения общей формулы (I), где R < — С,-С„.-алкил, в соединение общей формулы (l), где R,водород.

П р и о р и т е т и о приз н а к а и

24.06.83 при Е - имидазолил; R

:водород или С1-С -алкил; R н Язв

i 422998 8

26. 12.83 при Š— пиридилоксигруппа.

7 одинаковые или различные и являются

С -С>-алкилом; k = 0 или 1...5; m =

1...6; п = 1...6, или их соли;

Таблица 1

Пример

Исходные соединения

СН, 1

2 02Й ONa В (СН2)4-С-C00C2H)

1н, С"з

H2N 0(CH2)g-С-СООС2Н

5

СН, Маслянистое вещество сн ! о,к- )-он высн,),-с-соос,н, 1 сн, Таблица 2

Целевое соединение Выход, %

3 Этил-6- jn- j4- (1-имидазолил)-бутиламидо) фенокси)2,2-диметилкапронат

109-1 i 0

4 Этил-7-(и-(4-(1-имидазо- 89 лил)-бутиламидо) фенокси)—

2,2-диметилэнантоат

80-82

5 Этил-5-fn-t5-(1-имидазо- 83 лил) -валериамидо) фенокси)—

2,2-диметилвалерианоат

77-78

6 Этил-6-fn-j5-(1-имидазо- 86 . лил) -пе н т а н амид о) фенокси}—

2,2-диметилкапронат

71-72

7 Этил-7- (n- (5- (1-имидазолил)валериамидо)фенокси)—

2,2-диметытэнтоноат

89-91

Полученный продукт Свойства

СН

2 - У-ЩСН2), — С-СООСгН Маслянистое

СН3 вещество о

Т.пл., С Элементный анализ

Вычислено, %: С 66,48;

Н 8,00; N 10,11.

C„,H»N„04.

Найдено, %: С 66,64;

Н 8,21 N 10 12.

Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78.

С t4 Н 3р И ОР °

Найдено, %: С 67, 14;

Н 8, I 7; И 9,75.

Вычислено, %.: С 66,48;

Н 8,00; N 10,11.

C 238 33N304 °

Найдено, %: С 66,30;

Н 7,94; N 10,11.

Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78.

С4н но

Найдено, %: С 67,31;

Н 8,32; N 9 56.

Вычислено, %: С 67,69;

Н 8,41; N 9,47.

С НП Nq04

Найдено, %: С 67,43;

Н 8,37; Ы 9,40.

142299Р.

Та лица 3

При

Соединение мер

СН3

Г 11 1

3 N N (CH2) — С01ЧН 0(СН2) ССООС2Н5 100

I сн, СНЗ

Г=1 I

7 N N-(CH )r„— C0NH О(СН2) -С-СООС2Н 100 г

СН3 сн

8 0(CH2)g CONH 0(CHg}g С СООС2Н сн

100

100

Клофибрат

Таблица 4

Синерлипидемические крысы

Соединение

ЛВП

ИнгибиLD î, /кг пероально) ЛВП

Снижепримера

ЛНП контроль-1 ние холестерин контроль-1 нормы триглицеридов и холестерина,

5,4

100 мк/иоль

100 мк/моль

100 мк/моль

100 мк/иоль .Не активен

52 2,49

4,1

3,11

1,24

2, 00

1,65

2,92

1,27

Клофибрат 56

ВНИИПИ Заказ 4443/59 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

ЛВП вЂ” липиды высокой плотности.

" ЛНП вЂ” липиды низкой плотности, рова ние агрегирования тромбоцитов, Г ! Доза перорального, мг/кг/

/сут