Способ получения производных карбостирила или их галогенводородных солей

Способ получения производных карбостирила или их галогенводородных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы I Ш- СН с - СН, гггг СН2 I-11I - -URi- С 0 CiH2 CR где А группа: -N-CH -CH -N(Rp-CHi- СНг., RI водород, метил, аллил, . пропаргил, бензил, RT. Н, OCHj; Rj Н, алканоил, сС-фуроил; - пиридилкарбонил, метансульфонил, этоксикарбонил, этоксикарбонилметил; п - толилсульфонил, низший алкил, низший алкенил, пропаргил, бензоил (всгйможно замещенный моно-, дии три-OCHj; моноили ди-ЫОг или , или мо - ноили ДИ-С1, -СН, , -Вг, -CN, -NH,, -SCHj, -ОН, ацетилокси-, ацетиламинеили 3,4 метилендиоксигруппой), фенил -С -С -алкил; бензил (замещенный монои диметоксилом, монои дихлором, -CHi; -CN; -NHj; -NOj.; -ОН или 3,4-метилендиоксиг.руппой) , фенилпропаноил , фенилацетил (замещенный -ОСНд или ОН-группой); связь между 3- и 4-положением карбостирильного ядра может быть одинарной связью в случае, когда R CHj,0, то R Н, а R:, бензоил, замещенный диметоксилом, а когда между положениями 3 и 4 карбостирильногб ядра имеется двойная связь, то R Н, или их галогенводородн.ых солей, КС обладают карботоническим действием и могут быть использованы в мeдиц шe. -Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез КС ведут из соответствующего карбостирипа, замещенного группой А NH, или N(CH СН,) , где X галоген или ОН. и соединения формулы -RjB, где В N(,) или RJ, X указано выше, при условии, что, когда А NH , то В должно быть N(CH.) , а когда В то А должно быть N(CH2- ), . Синтез ведут при 40-1 5-30 ч преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента (K2.COj, , KHCOj или NaHCOj, .гидроокиси щелочного металла, алкоголята натрия, триэтиламина, пиридина ) или в присутствии дегидроконденсирующего агента - HjPO/5 (когда X ОН) . В случае необходимости проводят превращение КС, где Я Н, в другие производные обработкой соединением формулы -RjX, где X С1, Вг, ОН. Целевые КС в основном кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Они .оказывают лучшее влияние на сердечный темп си-; нуса и на поток крови через коронарную артерию сердца, чем известные папаверин или амринон. 3 табл. со .4; to О5 ел ю ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСА 2УБЛИК (292 (21) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3349303/23-04 (22) 29.10.81 (31) 154071/80 (32) 31.10.80 (33) JP (46) 23.09 .88. Бюл. Р 35 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (л) (72) Митяки Томинага, Юнг-Хсиунг Янг, Хиденори Огава и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.831.7.07(088 ° 8) (56) 12атент США М 3910924, кл. 424-258, опублик..1975. (54) СПОСОБ 110ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБОСТИРИЛА ИЛИ ИХ ГАЛОГЕНВОДОРОДНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы I

СН- СН -/- С- СН "-. СН

А

I сн =си — — — с — мк — — с=о

2 где А = группа: -N-CH -CH -N(R )-СН

-СНа R = водород, метил аллил, пропаргил, бензил, R. = H, ОСН

R = Н алканоил, (.-Фуроил; р- пиридилкарбонил, ме тансульфонил, этоксикарбонил, этоксикарбонилметил; п —толилсульфонил, низший алкил, низший алкенил, лроларгил, бензоил (возмож-. но замещенный моно-, ди- и три-ОСН, моно- или ди-NO или -ОС Н, или мо но- или ди-С1, -СН, -С Н, -Вг, -CN

-NH, -$СН,, -ОН, ацетилокси-, ацетиламино- или 3,4 метилендиоксигруппой), фенил -С„-С -алкил; бензил (замещенный моно- и диметоксилом, моно- и дихлором, -CH3, -СИ; «NHg «NOg, -ОН или 3,4-метилендиоксигруппой), фенип(59 4 С 07 D 295/22 //А 61 К 31/495 (С 07 D 295/22, 215:04, 215:22)

ВЩ;gy., .,:;., :-.:

И%." :: г:,; пропаноил, фенилацетил (замещенный

-ОСН или OH-группой); связь между 3и 4-положением карбостирильного ядра может быть одинарной связью в случае, когда R = СН О, то R) Н, à R„.бензоил, замещенный диметоксилом, а когда между положениями 3 и 4 карбостирильногб ядра имеется двойная связь, то R Н, или их галогенводородных солей, КС обладают карботоническим действием и могут быть использованы в медицине, .Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез КС ведут из соответствующего карбостирила, замещенно- го группой А = NH или N(CH СН Х), . 3 где Х = галоген или ОН. и соединения д,д формулы -R В, где В = N(CH -СН -X) 1/Ф или NH ; R> Х = указано выше, при

/ условии, что, когда А = NH то В = должно быть N(CH, -СН -Х), а когда

В = МН, то А должно быть 12(СН—

-СН -Х) . Синтез ведут лри 40-120 С

5-30 ч преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента (К СО, 11а СО, КНСО„ или ИаНСОз, гидроокиси щелочного металла, алко- © голята натрия, триэтиламина, пиридина) или в присутствии дегидроконден — О 1 сирующего агента — Н РОд (когда Х = ЬЭ

= ОН), В случае необходимости проводят превращение КС, где К = Н, в другие производные обработкой соединением формулы — R X где Х = С1, Br. ОН. Целевые КС в основном крис- (, таллические вещества с высокой температурой плавления. Они .оказывают лучшее влияние на сердечный темл си-. нуса и на поток крови через коронарную артерию сердца, чем известные папаверин или амринон. 3 табл.

1426452

Изобретение касается способа получения карбостирильных соединений или их галогенводородных солей общей фор, мулы О р

1 где 14

R 2 !

Кьводород, метил, аллил, про- 15 паргил, бензил, водород, метоксигруппа; водород, низшая алканоильная группа, о(.-фуроильная

rpyrma 5 пиридилкарбониль — 20 ная группа, метансульфонильная группа, этоксикарбонильная группа, этоксикарбонилметильная группа, паратолилсульфонильная группа, низ- 25 шая алкильная группа, низшая алкенильная группа, пропаргиловая, бензоильная груп" па, возможно замещенная 1-3 метоксигруппами, 1-2 нитро- 30 группами, этоксигруппой, 12 атомами хлора, метильной или этнльной.группой, или атомом брома, циано-, ами- ко- ацетиламино- метилтиоЭ

35 ацетилокси-, 3,4-метилендиоксигруппой или гидроксигруппойв фенил С -С -алкильная. группа, бензильная группа, за- 40 мещенная 1 -2 метоксигруппами, 1-2 атомами хлора, ме гильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, 3,4-метилендиокси- 45 группой, или гидроксигруппой, - фенилпропаноильная группа, фенилацетильная группа, замещенная метокси- или гидроксигруппой, связь между

3 и 4 положениями карбостирильного ядра является одинарной или двоййой связью; причем в случае, если Rz— метоксигруппа, то R во55 дород„ а R — бензоил, замещенный диметоксигруппой, а если между положениями 3

| ! !

++ R3 и 4 карбостирильного ядра имеется двойная связь, то

R - водород, или их галогенводородных солей, обладающих кардиотоническими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных карбостирила, обладающих ухудшенным кардиотоническим действием в сравнении с известным аналогом, Пример 1, Смесь 9,36 г

6-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 18 г монобромгидрата, бис(А-бромэтил) амина и 70 мл метанола нагревают с обратным холодильником 15. ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 r карбоната натрия и образующуюся смесь нагревают с обратным холодильником 8 ч при перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают, в результате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации, кристаллы промывают метанолом, в результате чего получают 9,1 г бромгидрата 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.) 289293 С (метанол-вода),, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77;

М 13,46.

Найдено, %: С 49,95; Н 5,82;

N 13,50.

Пример 2. Осуществляя процессы таким же образом, как и в примере 1, получают моногндрат монохлор» гидрата 5 -(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. выше 300 С (метанол), бесцветные иглы.

Пример. 3. Смесь 9,36 г 6-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 18,3 г N,N-(ди-ф-бромэтил)-3,4-диметоксибензамида и 70 мл метанола нагревают с обратным холодильником 15 ч с при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната калия и смесь нагревают с .обратным холодиль" ником 8 ч при,перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, в результате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации. В результате перекристаллизации из сме си этанол-хлороформ получают 8,5 г б-f4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл., 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66, 84; Н 6, 33;

N10,63.

1426452

Найдено, Ж: С 66,71; H 6,51;

N 10,52.

Пример ы 4-48. Осуществляя процессы таким же образом как описаУ 5 но в примере 3, получают оледующие соединения с использованием соответствующих исходных продуктов:

6- (4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил)-$,4-дигидрокарбостирил, т. пл, !О

196-198 С (этанол), бесцветные иглы (пример 4); о- (4-(пара-толуолсульфоннл)-1"пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 302-304 С (дйметилформамид), 15 бесцветный порошок (пример 5); полугидрат монохлоргидрата 6-(4-бутил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с раэл.) 279281 С (метанол) (пример 6);

5-(4-бензоил-1-пиперазинил)-3 4О

-дигидрокарбостирил, т. пл. 248-251 С (этанол), бесцветные иглы (пример 7);

6-. (4-бензоил-1-пиперазинил)-3 41

-дигидрокарбостирил, т. пл. 221 ° 25

222,5 С,этанол), бледно-желтые грао нулы (пример 8);

5-(4- (3, 4-диме ток сибен зоил) -1-пипераз нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т.-пл. 207-208 С (этанол), бесцветный 30 порошок (пример 9);

5- (4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил

О

1 т. пл. 250-251, 5 С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример 10)

6- j4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1-пиперазинил - 3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 180-182 С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример 11); полугидрат 6-(4-(4-метоксибенэо 40 ип)-1-пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбо-. .стирил, т. пл. 212-213 С (метанол), бесцветные иглы (пример 2);

6»(4-ацетил-1-пиперазинил)-3 4-диta гидрокарбостирил, т. пл. 203-205 С . (изопропанол), бледно-желтовато-коричневые иглы (пример !3);

6-(4-фуроип-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т, пл. 206,5—

207,5 C (этанол), бледно-желтые гранулы (пример 14);

6-(4-(2-пропинил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 174тр

176 С (изопропанол) (пример 15);

6- 4-(4-хлорбензоил)-1-пиперази- .

55 нил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

233-235 С (метанол), бледно-желтые иглы (пример 16);

5"(4-(3,4-дихлорбензоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирип, т. пл.

250-252 С (метанол), бесцветный порошок (пример 17);

5-(4-(3,5-дихлорбензоил) -1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 255-257 С (метанол — хлороформ) бесцветные иглы (пример 18);

6- 4-(4-бромбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-ригидроаарпостирил, т. пп.

233-234,5 С (метанол-хлороформ),. бесцветные гранулы (пример 19);

5-(4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

266-269 С (метанол — хлороформ), бесцветные гранулы, (пример 20);

6-(4-(4-нитробенэоил)-1-пипераэинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

235-236,5 С (метанол — хлороформ), желтые чешуйки (пример 21); .

6-(4-(3,5-динитробенэоил)-l-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 262-264 С (метанол — хлороформ), красновато-черные иглы (пример 22);

6-!4-(4-аминобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

244-246 С (этанол}, бледно-желтые иглы (пример 23);

5-(4-(4"оксибенэоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирип, т. пл. выше 300 С (метанол — хлороформ), бесцветные гранулы (пример 24);

6-(4-(3,4-метилендиоксибензоил)-l-пиперазинил|-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 191-)92,5 С (метанол), бесцветные иглы (пример 25);

5- (4-(4-метилбензоил)-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил,. т. пл.

239,5-240 С (хлороформ — йростой эфир} бесцветный порошок (пример 26); .

6- 4-(метансульфонил)-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

24),5-243 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 27); ! монохлоргидрат 5-(4-этил-!-пйперазинил-)3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.},293-296 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 28);

6- (4-аллил-1-пиперазинил) «3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 175-176 С (хлороформ — простой эфир), бесцветные чешуйки (пример 29);

5-(4-(2-пропинил) — 1-пиперазинил)—

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 2252Ы С (хлороформ), бледно-желтый порошок (пример 30);

1426452

6- j4- (2-бутенил) -1-пипе разин ил j—

-3,4-дигидрокарбостиркп, т, пл. (с разл.) 242-245 С (пример 31); полугидрат 1"бензил-6- (4-(3 4-дир 5 метоксибензоил)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 131,5132,5 Ñ (этанол), желтый порошок (пример 32); полуг идрат 1-аллил-5-1 4- (3, 4-диме-10 токсибензоил).-l-пиперазинил) -3 4-диЭ идрокарбостирила, т. пл. 1 20-1 22 С (метанол — простой эфир), бесцветные ранулы (пример 33);

1 (2-пропинил) -6- Г4-(3 4-диме ток- 15

Э ибензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидокарбостирил, т. пл. 15 .-154 С (этаол), бледно-желтые иглы (пример 34);

1-метил-б- (4-(3,4-диметоксибензо)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбо- 20 тирил, т. пл. 146,5-147,5 C (изопроанол), бледно-желтые гранулы (приер 35);

8-метокси-6- j4-(3,4-диметоксибеноил) -I-nanepaszzmzg-3,4-дигидрокаростирил, т. пл. 162,5-163,5 С (изоропанол), бесцветные иглы (пример 36)

6-L4-(3-хлорбензоил) -l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл„

195-197,5 С (метанол), бесцветные 30 чешуйки (пример 37);:

5-L4-(4-метоксибензоил)-l-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

19-220 С (метанол — хлороформ), бесетные иглы (пример 38);

5-(4-этоксикарбонилметил-1-пипера инил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

206-208 С (метанол), бесцветные иглы (пример 39);

5- j4-(4-формил) -1-пиперазинил j-3, 4-40

-дигидрокарбостирил, т. пл. 263-265 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 40);

6-(4-этоксикарбонйл-1-пиперазикил)— 3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 182,5-45

184 С (изопропанол), бесцветные иглы (пример 41);

5-(4-(4-метоксибензил) -1-пиперазиНил)-3,4"дигидрокарбостирил, т. пл. о

194-196 С (метанол), бесцветные иглы 50 (пример 42); монохлоргидрат 6- (4-(2-Фенэтил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.) 274-276 -С (ме-, танол), бесцветный порошок (пример 43);55

° ° ° ° ° ° б-(4-(4-хлорбензил) -1-пиперазинил)—,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 1901 1,5 С (хлороформ — метанол), бесетные иглы (пример 44); моногидрат монохлоргидрата 5-j4-(3,4-дихлорбензил)-l-nmtepasva zj-3,4-дигидрокарбостирила, т, пл. (с разл.) 298,5-300 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 45);

5- (4-(4-нитробензил)-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с разл .) 268-271 С (метанол), бледножелтый порошок (пример 46); моногидрат дихлоргидрата 5- (4-(4-аминобензил)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.)

224-227 С (метанол — простой эфир), желтые гранулы (пример 47); дихлоргидрат 6- 14-(4-метилбензил)—

-1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостиЭ

Ф рила, т. пл. ("с разл.) 272-273 С (метанол — вода), бесцветный порошок (пример 48); дихлоргидрат 5-, 4- (3,4-диметоксиб ен з ил) -1-п ипе ра зинил /-3, 4-диг идрокарбостирила, т, пл. (с разл.) 270272 С (пример 49); б-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. 223-224 С (метао нсл), желтые иглы (пример 50);

6- (4- (3-хлорб ен зоил) -1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. 250,5-252 С (метанол — хлороформ), желтый порошок (пример 51); б-f4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 265-266 С (метанол — хлороформ), бесцветный порошок (пример 52);

6"14-(4-метоксибензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 230-233 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 53);

6-(4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)-карбостирил, т. пл. (с разл.) 265-266,5 С (метанол — хлороФорм) желтые гранулы (пример 54);

6-44-(3,4,5-трииетаесибеиесии)-1-пиперазинил карбостирил, т ° пл.

249,5-250 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 55); б-14"(4-цианобензоил)-1-пиперази нил1 карбостирил, т. пл. (с разл.)

300-301 С (метанол - хлороформ)р желтый порошок (пример 56);

6-(4-(3,4-метилендиоксибензоил)-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. (с разл.) 266-267 С (метанол — хлороформ), желтый порошок (пример 57); б-14-(4-нитробензоил)-1-пиперазинил| кярбостирил, т. пл. (с разл.) 265266 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 58);

7 1

6-(4-(4-аминобензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 287-290 С (хлороформ — метанол), желтый порошок (пример 59);

6 (4-бензоил-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 264-265 С (этанол— хлороформ), желтые иглы (пример 60);

5-(4-(4-ацетиламинобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, о т. пл. выше 300 С (хлороформ — метанол), бесцветный порошок (пример 61);

6- (4-(4-фермер) -1-пипер ар им им) марьь бостирил, т. пл. 286,5-288 С (метанол), желтые чешуйки (пример 62);

6-(4-(4-метилтиобензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 247,5—

249,5 С (хлороформ — метанол), желтые иглы (пример 63);

6- (4-(3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 250-252 С (этанол), желтые иглы (пример 64);

6- 4-(4-метоксифенилацетил) -1-пиперазинил J-3,4-дигидрокарбостирил еа р т. пл. 266-268,5 С (метанол), желтый порошок (пример 65);

6-(4-фенилпропионил-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

189,5-191 С (хлороформ — метанол), желтые гранулы (пример 66);

8- 4-бензоил-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 244-245 С (этанол), бесцветный порошок (пример 67);

8- 4-(4-хлорбензоил)-1-пинеразинил карбостирилр т, пл. 255,5-257 С (этанол — хлороформ), бесцветный порошок (пример 68);

8- (4-(3-хлорбензоил) -1-пиперазинил7карбостирилр т. пл. 208-209 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 69);

8- (4-(2-хлорбензоил) -1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 239-240,5 С (этанол), бесцветные иглы (пример 70);

8- (4-(4-метоксибензоил) -1-пипео разинил)карбостирилр т. пл. 208-210 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 71);

8-(4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пи- . перазинил) карбостирил, т. пл .. 197

198 С (этанол — простой эфир), бесцветные чешуйки (пример 72);

Я-f4-(3,4-метилендиоксибензоил) -1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 195-197 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 73);

8-14-(3-хлорбензоил)-1-пигеразинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

426452 8

О

152-154 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 74);

8- (4-(3, 4-диме ток сиб ен зоил) -1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 145-148 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 75);

8- (4-(4-метилтиобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

178-179,5 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 76);

7-(4-(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 194195,5 С (метанол), бесцветные иглы

15 (пример 77);

7-(4-(3-хлорГензоил)-1-пиперазинил1

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

136,5-138,5 С (этанол), бесцветный порошок (пример 78);

20 7-1 4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. о

289-291 С (хлороформ-метанол) бесцветный порошок (пример 79);

7-(4-(4-метоксибензоил) -1-пипера- ." зинил -3,4-дигндрокарбостирил, т. пл.

231-233 С (этанол), бесцветные иглы (пример 80);

7- (4-(3,4-метилендиоксибензоил)—

-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбости30 рил, т. пл. 207-208 С (этанол), бесцветный порошок (пример 81);

7- Г4-(4-нитробензоил)-1-пиперазинип)-3,4.-дигидрокарбостирил, т. пл.

О

240-242 С (хлороформ — метанол), жел35 тые гранулы (пример 82);

7- (4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1

-пиперазинил -3,4-дигндрокарбостирил, т. пл 195-196,5 С (метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы

4p, (пример 83);

7-(4-бен зоил-1-пиперазинил)-3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 264,5—

265,5 С (хлороформ — метанол), бес,цветные иглы (пример 84);

45 7- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-,пиперазинил)-3,4-дигицрокарбостирил, т. пл. 118-120 С (этанол), высушенные при пониженном давлении при 80 С в течение 5 ч бесцветные гранулы, 5р (пример 85);

7- (4- (4-метилтиобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. т. пл.

О

258-260 С (хлороформ — метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы (при55 мер 86);

7-(4-фенилпропионил-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 183о

184 С (этанол), бесцветные иглы (пример 87);

ДМФ. После добавления 296 мг карбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют

0,62 мл триэтиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл раствора ДМФ, содержащего

532.мг метахлорбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовываю1 из метанола в результате чего получают 0,4 г 6- 14-(3-хлорбенэоил)-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 197-197,5 С, бесцветные о чешуйки.

Вычислено, %: С 65,04; Н 5,42;

N 11,38.

Найдено, %: С 64,99; Н 5 35;

N 11,45.

Пример 94. Монобромгидрат

6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (3,5 г) суспендируют в 40 мл

ДМФ. После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения в 6-(1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют 2,34 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,5 r 4-хлорбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из метанола, в ре- зультате чего получают 0,7 г 6-f4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 233

235 С, бледно-желтые иглы.

Вычислено, %: С 65 04; Н 5 42;

N 11,38.

9 1426452

6-(4-(4-метоксифенилацетил}-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 224 о

225 С (этанол), желтые иглы (пример 88);

6-(4-(4-оксифенилацетил)-1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. выше а

300 С (диметилформамид) желтый порошок (пример 89);

5- (4-(4-нитробензоил}-1-пиперази- 10 нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с разл.) 292-294 С {метанол - хлороформ) желтые гранулы (пример 90); о-t4 (4-аиииобеиаоип) -1-пиперааи: нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 15. (с разл.) 285-287 С (метанол - хло, роформ), желтые гранулы (пример 91).

Пример 92. Монобромгидрат

6-(1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирила (3,5 r) суспендируют в 40 мл 20 диметипформамида (ДМФ). После добавIëåHèÿ 960 мг бикарбоната натрия сус, пензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращео ния исходного соединения в 6-(1-пипе- 25 .разинил) 3,4-дигидрокарбостирил. 3а-! тем к смеси добавляют 2,34 мл три этиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора ДИФ, содержащего 2,9 r 3,4 диметоксибензоилхлорида. После завер— шения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в ,.большое количество насыщенного соле- 35

,вого раствора и экстрагируют хлоро1 формом. Экстракт промывают насыщен1, ,ным раствором бикарбоната натрия, за тем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, 40 и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ — этанол, в результате чего получаюr 3,8 r 6-,j4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл. 45

О

238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66,84;. Н 6,33;

N 10,63.

Найдено, %: С 66, 69; H 6,49;

N 10 51. 50

Осуществляя процессы таким же образом, как описано в примере 92, и используя соответствующие исходные материалы, получают такие же, соединения, как в примерах 7-14, 32-36, 41, 55

50-61 и 63-91.

Пример 93. Монобромгидрат

6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила (1 r) суспендируют в 15 мл

1426452

Найдено, Х: С 64,89; Н 5,30;

Л Ilу51, Пример 95 ° Монобромгидрат

5-(1-пипераэинил) †.3,4-дигидрокарбостирила (2,6 г) и триэтиламин (2,34 мл) растворяют в 40 мл ДИФ.

Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ,,содер- >0 жащего 2,5 г 4-метоксибензоилхлорида.

После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из сме- 20 си хлороформ — метанол в результате чего получают 1,1 г 5-(4-.(4-метоксибензоил)-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 219-220 С, бесцветные иглы. . 25

Вычислено, Х: С 69,04; Н 6,30;

N 13,15.

Найдено, Ж С 68у951,Н бу21„у

N13,,24 .. 30

Пример 96. Монобромгидрат 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила (3,5 r) суспендируют в 40 мл

ДМФ, После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 5-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют

2,34 мл триэтиламина и смесь переме- 40 шивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 3,0 г 3,5.дихлорбенэоилхлорида После завершения добавления реакционную смесь пе- 45 ремешивают 40 мин, выливают ее в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем во- 50 дой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллиэовывают из смеси метанол — хлороформ, в результате чего получают 55

l,8 r 5-(4-(3,5-дихлорбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 255-257 С, бесцветные иглы.

Вычислено, Х; С 59,55; H 4,71;

N 10 42. .Найдено, Ж: С 59,43; Н 4,83;

М 10,31, Пример 97. 6-(I-Пиперази-. нил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и бикарбонат натрия (1 r) добавляют в 50 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при охлаждении льдом при медленном добавлении по каплям

20 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,2 г 4-бромбензоилхлорида. По окончании добавления реако ционную смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин,. вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ — метанол, в результате чего получают 0,8 r 6-14-(4-бромбензоип)-l-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 233-234,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, : С 57,97; Н 4,83;

N 10,14.

Найдено, 7.: С 57,79; Н 4,71;

N 10,23.

Пример 98. 5-(1-Пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триметиламин (2 мл) побавляют к

40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медлен- . ном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,4 г

4-цианобензоилхлорида.,По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при 40-50 С 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристал.лизовывают из смеси метанол-хлороформ получая 1,9 r 5- (4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостиЭ рила, т. пл. 266-269 С, бесцв етные гранулы.

1426452

Вычислено, %: C 70,00; Н 5,56;

N 15,56, Найдено, %: С 7(1,14; Н 5,7 1;

N 15,43, П р и и е р 99. 6-(1-Пиперазинип)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и пиридии (2 ил) добавляют к 40 мл

ДИФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора ДМФ, содержащего 2,2 г 4-нитробензоилхлорида . По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллиэовывают из смеси метанол - хлороформ, получая 2,4 г 6- 14-(4-нитробенэоил)-1-пигеразинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 235,5-236,5 С.

Вычислено, %: С 63,15; Н 5,30;

N 14 73.

Найдено, %: С 63,09; Н 5,35;

N 14,77.

Пример 100. 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триэтиламин (2,34 мл) добавляют к

40 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям

10 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,3 г 3,5-динитробензоилхлорида, После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, влива, ют ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают.из смеси метанол — хлороформ, получая 0,3 r

6- 4-(3,5-динитробензоил)-1 -пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл, с

262-264 С, красновато-черные иглы.

Вычислено, %: С 56,47; Н 4,47;

N 16,47.

Найдено, %: С 56,34; H 4,61;

N 16.35.

Пример 101. 5-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 r) и 1,5-диазабицикло j5,4,0jóíäeöåí-5 мл) добавляют к 40 мл ДКФ. Смесь .

10 из метанола, получая 1,2. r 5-14-(3,415 -дихлорбенэоил) -1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 250— о

252 С, бесцветный порошок.

Л р и м е р 102. 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (g,á г)

25 и триэтиламин (2,34 мл) вводят в

40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медлеНном

45 перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям

10 мл раствора ДМФ, содержащего 3,0 г

3,4-дихлорбенэоилхлорида. После завершения добавления реакциониую смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают

Вычислено, %: С 59,55; Н 4,71;

N 10,42.

Найдено, %: С 59,38; Н 4,82;

N 10,34. добавлении по каплям 10 мл раствора

ДМФ, содержащего 2,7 r 3,4-метилендиоксибензоилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

30 мин, вливают ее в большое .количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и. затем водой и .".ушат над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол — хлороформ, получая 1,6 г

6- f4-(3,4-метилендиоксибензоил)-1—

-пипераэинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 191-192,5 С, бесцветные о иглы.

Вычислено, %: С 66,49; Н 5,54;

N 11,08.

Найдено, %: С 66,35; H 5,67;

N 10,94.

Пример 103. 5-(1-Пиперази- . нил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триэтнламин (2,34 мл) добавляют к

50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора хлороформа, содержащего 2,3 r

4-метилбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин„ По окончании реакции добавляют 100 мл

23!

426452

24 .

Вь.числено, %: С 56 98; Н 7 03;

Ч )1,73.

Найдено, %: С 56,92; Н 6,72;

И 11,77 .

Пример 123. Смесь 14 5 r

6-(бис(2-хлорэтил)амино -3,4-дигидрокарбостирила, 8,0 г 4-метоксибензиламина и 70 мл метанола перемешивают при нагревании с обратным холодильни- 10 ком 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 3,06 г карбоната натрия и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником

Ь ч. После охлаждения выпавшие в оса- 15 док кристаллы собирают путем фильтрации и перекристаллнзовывают.из этано- ла, получая 8,1 г 6- (4-(4-метоксибензнл)-1-пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбостирила, т. нл. 196-198 С, бесцветные 20 иглы э

Вычислено, %: С 71,79; Н 7,12;

N 1),97.

Найдено, %: С 71,62; Н 7,21;

N. 11,82.

Прим ер 124. а) Смесь 81 г б-амико-3,4-дигидрокарбостирила и 82 r этиленхлоргидрина перемешивают при температуре примерно

160 С 10 ч. После охлаждения к реак- 30

Ф ционной смеси добавляют 100 мл водного 10 н.раствора ЖаОН для отделения органического слоя, который затем сушат над КОН. После удаления КОН путем фильтрации маточный раствор 35 отгоняют при пониженном давлении, получая 90 г 6- (лис(2-оксиэтил) яииио)-3,4-дигидрокарбостирила. Образование.данного соединения подтверждает» ся данными инфракрасного и ЯИР-спект- 4О ров.

Вычислено, %: С 62,40; Н 7,20;

N 11,20.

Найдено, %: С 62,27; Н 7,09;

N 11,34. . 45 б) Смесь 9 г 6-)бис(2-оксиэтил) амино -3,4-дигидрокарбостирила, 4,1 r

4-метоксибензиламина и ?,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 r пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 160170 С примерно 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют по каплям примерно 500 мл воды с целью растворения. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют хлороформом. . После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. После перекристаллизации остатка из этанола получают 8 Г 6-(4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил) -3, 4-дигидрокарбостирила, т, пл. Й 6-198 С у бесцветные иглы.

Зычислено, %; С 71,79; Н 7,12;

Ы 11, 97.

Найдено, %: С 71, 91; Н 7, 01;

N 11,86.

Пример 125. Смесь 2 7 г б-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 5,9 r N,N-бис(2-оксиэтил)-3,4-диметоксибензамида и 8„6 r 85%-ной фосфорной кислоты вводят и реакцжо при

165-175 С 4,5 ч при перемешивании.

После охлалдения к реакционной смеси добавляют по каплям примерно 50 мл воды с целью растворения. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта карбонатом калия хлороформ отгоняют.

После.перекристаллизации остатка из смеси этанол — хлороформ получают

4,7 г 6-(4 (3,4-днметоксибензоил)-1-пилеразинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено„ %: С 66,84; Н 6,33;

И 10,63.

Найдено, Ж; С 66,95; Н 6,23;

N )0,51.

Пример 126, Смесь ангидрида уксусной кислоты (1,22 мл) и муравьиной кислоты (0,5 мл) перемешивают при

50-60 С 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляют порциями ),0 г 5-пиперазинил-3,4-дигидрокарбостирила, и в процессе этой операции происходит отверждение продукта. К образующимся твердым веществам добавляют 5 мл дихлорметана и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем к ней добавляют большое количество воды и смесь экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, а затем хлороформ удаляют путем перегонки. Перекристаллизация остатка из метанола дает 420 мг 5-(4-формил-1-пиперазинил)-3,4-дигицрокарбостирила, т. пл. 263-265 С, бесцветные rpa4> нулы.

Вычислено, %: С 64,84; Н 6,61;

N 16,21.

Найдено, %.: С 64,64; Н 6,57;

N 16,22 °

25 1426452

Приме 127 ° К сУспензии 1,9 r 6-14-(3,4-метилендиоксибензо1,0 r моноб омг р идрата 6-(1-пиперази- ил)-1-пиперазинил карбостирила, т. пл нил)-3,4- дигидрокарбостирила в 10 мл 266-287 С (с разл.), желтый порошок.

ДМФ добавляют 296 мг бикарбоната нат- П р и м е 130 С 23 7

5 р и м е р . Смесь 23 г 7рия и перемешивают при комнатной тем- -амино-3,4-дигидрокарбостирила, 48 г пературе 30.мин с целью предотвраще-„ бромгидрата бис(бета-бромэтил)амина ния данного соединения в 6-пипераэи- и 200 мл метанола н бр метанола нагревают с обратнил-3,4-дигидрокарбостирил, к которо- ным холодильником при перемешивании осле охлаждения до комнатной

Затем к смеси медленно..по каплям до- температуры к смеси добавляют 7,52 г бавляют аство 605 мг 4р р ацетил-окси- карбоната натрия с последующим нагребензоилхло а в 5 мл ЧФ П

Рид мл ЧФ. После за- ванием с обратным холодильником при вершения добавления смесь перемешнва- перемешивании,еще 8 ч. После отгонки ют при комнатной температуре 1 ч. 15 метанола при пониженном давлении к

Реакционную смесь вливают в большое остатку добавляют изопропанол. После количество воды и экстрагируют хлоро- охлаждения кристаллы которые выпадафор ом. Экстракт последовательно про- ют в осадок, собирают с помощью фильi мывают насыщенньм водным раствором трования и перекристаллизовывают из бикарбоната натрия и водой и затем 20 этанола три раза, давая 15 г бромгидсушат над безводным сульфатом натрия. рата 7-(1-пиперазинил) 3 4-дигидроХлороформ отгоняют, получая 6- j4-(4- карбостирила, т. пл. 174-177 сСь бес-ацетилоксибензоил) -I -ïèïåðàýèíèë)- цветные гранулы.

-3,4-дигидрокарбостирил. Пример 131. К раствору

Вычислено, Х: С 67,16; Н 5,89; 25 800 мг гидробромида 7-(l-пиперазинил)-.

;N 10 68. ь °

-3,4-дигидрокарбостирила в 10 мл ДМФ

Найдено; Х: С 67,04; Н 5,98; добавляют 1,2 мл триэтиламина, а за,N 10 49. ь ° тем к смеси при перемешивании добавПример !28. Смесь 25 r ляют по каплям раствор 730 мг 4-хлор 6-амикокарбостирилаь 50 г бромгидра- 30 бензоилхлорида в 2 мл ДМФ. После эата бис-бета-бромэтиламина и ДИФ пере- вершения добавления смесь перемешивамешивают при 80-90 С 3 ч. После ох- ют при комнатной температуре 30 мин. лаждения до комнатной температуры Реакционную смесь вливают в большое к смеси добавляют 8,2 r карбоната нат- количество воды. Кристаллы, которые рия и смесь перемешивают при 80-90 С 3> образовалисьь собирают фильтрованием, 4 ч. После охлаждения до комнатной промывают водой и сушат. Кристаллы температуры кристаллы, которые осаж- очищают с помощью хроматографии на дались, собирают фильтрованием, про- колонке, заполненной силикагелем, и мывают этанолом и сушат. Получают перекристаллизовывают из смеси хлоро22 г бромгидрата 6-(1-пиперазинил) 40 форм — метанол, получая 700 мг 7-f4карбостирила, т„пл. выше 300 С, блед- -хлорбензоил-(l-пиперазинил)-3,4-. ино-желтые ромбические кристаллы (Bo» гидрокарбостирила, т. пл. 289-291 С, да — этанол). бесцветный порошок.

Пример 129. Гидробромид 6- Пример 132. 8-Амино-3,4-(1-пиперазинил)-карбостирила (2,0 г ) 45 -дигидрокарбостирил (7,Ъ г, 46,2 ммоль) суспендируют в 20 мл ДМФ. После добав- и бромгидрат бис(бета-бромэтил)амина пения 2 34 мл триэтиламина к смеси по (15,9 г, 50,8 ммоль) суспендируют в каплям добавляют раствор 1,43 г 3,4- метаноле и суспенэию нагревают с об»метилендиоксибензоилхлорид