Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ и ° те нт (Ц

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3886502/23-04 (22) 09.04.85 (31) 59-71353, 59-273451 (32) 10.04.84, 26.12.84 (33):JP (46) 30.10.88. Бюл. Р 40 (71) Санкио Компани Лимитед (7Р) (72) Хироаки Янагисава, Садао Исихара, Акико Андо, Такуро Каназаки, Хироюки Конке и Есио Тсудзита (JP) (53) 547.892 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 413.

Европейский патент N 68173, кл. С 07 D 281/06, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .ПЕРГИДРОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ, СОЛЕЙ . (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пергидротиазепина общей формулы СьН СН1-СН 3

-сн(соон )-нн-сн-сн -s-cHR,-GHR-N(cHа а а

-COORS-С=О, где R,-H, фенин, нефетин, тиенил, фурил, R q-Н, С q -С4-алкил, „30 „„1435151 А 3 (59 4 С 07 D 281/Об, 417/04 //

А 61 К 31/54 фенил, бензил, тиенил PR, и R не могут быть оба Н); R --H, С, -С -алкил, или нх кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине и ветеринарии в качестве гипотензивных средств. Цель изобретения — создание способа получения новых биологически активных соединений. Синтез целевых соединений ведут конденсацией соеди(() +I- =О и С Н -.СН -СН -СНХ-С(О)ОН, где R„, R указаны, R4- -трет-бутил, R z — С, -С -алкил;

Х вЂ” галоген, в среде органического растворителя в присутствии основания I при нагревании. После этого от полученных соединений отщепляют трет-бутильную группу и, при необходимости, деэтерифицируют для получения в целевом продукте R - Н. Выделяют целевые р соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей. Новые соединения имеют ингибирующую активность фермента АСЕ IC = 1,1 10

3,0 10 моль/л при токсичности ЬР Ю

- 1,5-5 r/êã. 2 табл. йнний

1435151

Изобретение относится к способу полученИя новых, биологически активных производных пергидротйазепина общей формулы

СООТГ 3 Rg

1 р сн, сн,сн-щ З.,с . R„„

СЯ 1О

СООН, где R, - водород, фенил, нафтил, тиенил фурил f5

R - водород, С -С -алкил, фенил, бензил, тиенил при условии, что оба R,, и R не могут быть водородом;

R — водород, С,-С -алкил или их кислотно-адцитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения человека и других животных, страдающих повыпенным кровяным давлением. 25

Цель изобретения — разработка способа получения производных пергидротиазепина общей формулы 1.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, в которых 30 описано получение исходных, промежуточных и целевых соединений, включал выделение и/или получение их отдельных изомеров. В спектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых примерах, принято

35 сокращение "Ph" означает фенильную группу. Все значения для оптического вращения измерены с использованием

D-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме ."(о

Пример 1. Фрет-Бутил 4льфа-(б(Б)-(1-зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1 4-тиазепин-4-ил -ацетат.

Ä 4S

1а. 2-(R)-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтанол.

10,5 г ди-трет-бутил пирокарбоната добавляют при охлаждении льдом к смеси, состоящий из 6 r 3-(-)-альфа-фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, растворенного в 100 мп хлорида метилена, и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и воде..Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов. Это соединение далее промывают незначительным количеством диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате очищенного соединения в количестве 9,9 r. Соединение имеет т.пл. 136138 С.

ЯМР спектр (CDC1 + достаточное количество (СВ ) ЯО для растворения продукта) Р, м.д.: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,6-3,75 (ЗН, мультиплет, СН -OH); 4, 3-4, 7 (1 Н, мультиплет, Ph-СН-Н) 6,34 (1Н, широкий дублет, J = 7 Гц, NH); 7, 20 (5H, синглет, фенильные протоны).

1Ь. 1(R)-трет-Бутоксикарбоннламино-2-метансульфонилокси-1-фенилэтан.

К раствору, содержащему 9,9 r

2(R)-трет-бутокснкарбониламино-2-фе" нилэтанола, полученного как описано на стадии а растворенного в 120 мл хлористого метилена, добавляют по каплям вначале 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонилхлорида, добавление ведут при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляют путем дистилляции. Полученный остаток растворяют в этилацетате и воде и образовавшийся этилацетатный слой отделяют. Этилацетатный слой . промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. После этого растворитель отделяют путем дистилляции. Образовавшийся кристаллический остаток собирают фильтрацией и промывают небольшими количествами диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 12,2 r имеющего т.пл.

108-109 С.

Спектр ЯМР (CDC1>) о, м.д.: 1,42 (9Н, синглет, трут-бутил), 2,84 (ЗН, синглет, СН $0 ) 4,36 (2Н, дублет, J = 5 Гц, С-СН -О) 4,7-5,4 (2Н, мультиплет; вЂ,,-Н-СН-Ph) 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).

3

14351

1с. Сложный бензгидриловый эфир

Б- (2-(R)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина, Бикарбонат натрия в количестве

7,26 r добавляют в атмосфере газооб5 разного азота к смеси, состоящей из

11,7 r L-цистеин — п-толуолсульфоната и 8,8 r N-этоксикарбонилфталимида, растворенного в 80 мп диметилформами- 10 да, и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90-100 С ° Реакционную смесь далее охлаждают и растворяют в смеси, состоящей из этилаце" тата и водного раствора кислого суль- 15 фата калия. Полученный водный слой далее окисляют и затем образовавшийся этилацетатный слой отделяют. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия и 20 затем сушат безводным сульфатом магния. Далее добавляют 8,6 r дифенилдиазометана. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч в потоке газообразного азота, а затем раствори- 25 тель удаляют путем дистилляции. Образовавшийся осадок растворяют в

140 мл диметилформамида и затем добавляют 2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-метансульфонилокси-1-фенилэтана,полученного как описано на стадииЬ, в количестве 12,2 г и карбоната натрия в количестве 12,2 г. Полученную смесь о перемешивают в течение 16 ч при 70 С в потоке газообразного азота. Реакционную смесь далее растворяют в этилацетате и воде, образовавшийся при этом этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом

40 магния. Использовавшийся растворитель отгоняют дистилляцией, а образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном 1:4. В результате получают

9,9 r соединения, указанного в заголовке, представляющего собой аморфный материал.

Спектр SIMP (CDC1 ), 8, м.д.: tð,34 (9Н, синглет, трет-бутил) 2,88 (2Н, широкий дублет, 3 = 6 Гц, S-CH );

3,28 (2Н, широкий дублет, J = 8 Гц, S-CH )" 4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-СО, Ph-CH-N), 6,91 (1Н, синглет, CHPh); 7,23 (10Н; синглет, (Сь Hq) СН); 7, 28 (5H, синглет, 51

С, Н CH-); 7, 5-7, 9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

1й. S — (2(Н)-Лмино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина трифторацетат.

Добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору, содержащему 9,9 r бензгидрилового сложного эфира S- (2(R) трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина, полученного как указано на стадии с и растворенного г в 50 мл анизола. Полученную смесь подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре, Полученный в результате реакционный раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют простой диизопропиловый эфир и целевое соединение выделяют путем фильтрации в виде полупродукта (порошка) в количестве 8,6 г. Этот полупродукт подвергают обработке циклизацией на последующей стадии без очистки.

1е. 5-Оксо-3(R)-фенил-6(Н)-фталимидопергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, содержащему 8,6 г

S- (2(R)-амино-2-фенил)-N-фталоил-L. -цистеина трифторацетата, полученного как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметилформамида и

200 мл хлористого метилена добавляют по каплям при комнатной температуре ,9,8 r дифенилфосфорилазида; а затем добавляют 6, 1 мл N-метилморфолина.

Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривания хлористого метилена, и целевую субстанцию отделяют в виде кристаллов путем добавления этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавления водного раствора хлорида натрия к полученной вьппе реакционной смеси, которую продолжают встряхивать и перемешивать.

Кристаллы затем отделяют фильтрацией и промывают водой и незначительным количеством этилацетата с получением в результате 2,25 r соединения, ука . занного в заголовке, имеющего т.пл.

280-282 С.

Спектр ЯМР ((CD)

7 Гц, NH-CHPh); 5,50 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц N-(+=CO) ; 7,17,5 (5H, мультиплет, фенильные прото5 143 ны), 7»7 (1Н, широкий дублет, J

= 7 Гц, NH); 7,77 (4Н, синглет, фталоильные протоны).

1Е. трет-Бутил альфа- Р-оксо-3(Юфенил-6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

270 мг (50 мас. ) суспензии, состоящей из гидрида натрия в минераль номм масле, добавляют к раствору, содержащему 5 мл гексаметилфосфорного триамида и 1,9 г 5-оксо-3(R)-фенил -6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазепина, полученного как было описано на, стадии е и растворенного в 20 мл диметилформамида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение

5 мин при комнатной температуре. Далее к этой смеси добавляют 1 8 л трет-бутилбромацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чеro производят дополнительное добавление суспензии, состоящей из гидроксида натрия в масле, 55 мас., и эту суспенэию добавляют в количестве, равном 0,2 r, а также добавляют 1 г ! трет=бутилбромацетата. Смесь перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее к полученной смеси добавляют зтилацетат, смесь промывают водным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем,. с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и

1метиленхлорида в объемном соотноше-; нии, равном 1:40. В результате полу.чают 1,65 r соединения, указанного в г заголовке, в виде аморфной субстанции

Спектр ЯИР (CDC1>)» 8 »ч./млн 1,32 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,8-4,0 (6Н, мультиплет, CH SCH, NCH С0);

$»30 (1Н, широкий дублет, J = 8 Гц, (-СН-Ph); 5,72 (1Н, дублет дублетов, J = 4 и 7,5 Гц, N-СН-СО), 7,30 (5H, синглет, фенильные протонь 7,457,85 (4H, мультиплет, фталоильные протоны) .

1g. трет-Бутил альфа- $6(R)-амино-5-оксо-3(К)-фенилпергндро-1,4-тиазепин-4-msijацетат.

Иетилгидраэин в количестве 0,7 мл добавляют к раствору, содержащему

1,65 r трет-бутил альфа(5-оксо-3(R)-фенил-6(R)фталимидопергидро-1,455 вавшийся в результате этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отделяют путем дистилляции. Полученный остаток хроматографируют на колонке, эапол5151

В

-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано на стадии 1f, растворенного в 20 мл хлористого метилена, 5 и полученную смесь отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Далее дистилляцией отгоняют растворитель и избыточное количество метилгидразина, и образовавшийся в результате остаток растворяют в 10 мл хлористого метилена в 1 мл метанола.

Полученный в результате раствор отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отделяют путем дистилляции.

Далее к образовавшемуся остатку добавляют незначительное количество хлористого метилена, и образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из метанола и хлористого метилена в соотношении 1:20. В результате по25 лучают 1, 1 г соединения, указанного в заголовке в виде аморфной субстанции.

ЯИР (СВС1. )8 » ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трут-бутил); 2,09 (2Н, шизО рокий синглет» МНх); 2,7 3»4 (3Н мультиплет, CH

1h. трет-Бутил альфа-(6{К)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)40

-5-оксо-3- (R) -фенилпергидро-1 4-ти» азепин-4-ил) ацетат .

Карбонат натрия в количестве

2,4 r добавляют к смеси, состоящей из 1,1 г трет-бутил альфа-$6(R)-амино-5-оксо-3-(R) -фенилпергйдро45

-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата» полученного, как на стади g и 1,4 г этил

:2-бромо-4-фенэтилбутирата, растворенного в 15 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в тече." ние 15 ч при 65 С. Реакционную смесь далее растворяют в этилацетате ив вод-ном растворе хлорида натрия. Образо1435151 8 ненты добавляют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают на путем встряхивания и затем образовавшийся водный слой отделяют. Далее

) — к водному слою добавляют этилацетат, величину рН доводят до 2,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной киси лоты. Полученный этилацетатный слой

10 затем отделяют, а образовавшийся водный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацетате объединяют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого аморфного мат, териала; выход составляет 270 мг. г- 20 ЯИР (СПС1 ) 3, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО -СН СН ); 1,82,35 (2Н, мультиплет, PhCH СЙ ), 2,54,55 (10H, мультиплет, PhCH -СО-СН) — -NH-СН-СН -$-CH N-СН СО-); 4,12 (2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СН ):, 5,17 (1Н, широкий дублет, J = 8,5 Гц, о N-CH — Ph) ; 7, 17 (5H,синглет, фенильные протоны), 7,22 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 3. Альфа-(6(К)- ((S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-З(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение 27).

НД 0,60 г трет-аутил альфа-(6-(R)— (1($) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-3-(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в

40 результате соединения, укаэанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выкод составляет 0,21 r. ненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и хлористого метиле в соотношении 1:9. В результате получают трет-бутил альфа-C6(R) — (1(R

-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)

-5-оксо-3-(R) фенилпергидро-1,4-тиааелии-4-ил ацетат из леллой Фракии в виде масляной субстанции и его выход составляет 0,53 г.

ЯМР (CDC1 ).о, ч./мпн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ), 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, РВСН -СН $) 2,54,4 (11Н, мультиплет, PhCH -, CO-QH-NH-CH-СН,-S-СН, вЂ, N-СН, СО) »

4,15 (, 2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СН ), 5,22 (1Н, широкий дубле

J = 8,5 Гц, N-CH-Ph) 7,23 (5H, син лет, фенильные протоны), 7,3 1 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из следующей фракции получают

0,60 г трет-бутил альфа-$6(R)- (1-(S

-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)

-5-оксо-З(К)фенилпергидро-1,4-тиазе пин-4-ил ацетата, представляющего с бой масляную субстанцию.

ЯМР (СРС1. ) 3, ч./млн: 1,27 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ); 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНу-СН -С), 2,54,3 (11Н, мультиплет, РВСН

С0-СН-NH-CH-СН -S-СН, N-CH CO); ю -ее Й а т

4, 15 (2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН С

5,26 (1Н, широкий дублет, 3 = 8,5 Гц

N-CH-Ph) 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,29 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 2. Альфа- j6(R)—

- t1 (R) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино, -5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1,4

-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

0,53 г трет-бутил альфа-(6(R)— P (R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил45 амино -5-оксо-3(R)-фенилпергидро=1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 1, растворяют в 5 мл анизола и затем этот раствор подвергают реакции с 6 мл трифторуксусной кислоты в течение

2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции подвергают кон1денсации путем выпаривания при пониженном давлении. Далее добавляют

20 мл воды, 0,9 г бнкарбоната натрия, незначительное количество этилацетата и большое количество диизопропилового простого эфира, т.е. эти компоЯМР (CDC1 ) F ч./мпн: 1,28 (3H ° триплет, J = 7 Гц, СО СН CH ), 1,92,4 (2Н, мультиплет, РВСН СЙ ), 2,53,8 (9Н, мультиплет РВСН, СЙ -S-СН

ИСН СО, N-CH-СО), 4,65 (1Н, шйрокий триплет, 3 = 4,5 Гц, N-CHCO), 5,19 (1Н, широкий дублет, J = 8,5 Гц, N-CH-Ph) 7,14 (5H, синглет, фенильные протоны) 7,22 (5H, синглет, фенильные протоны) 8,90 (2Н, широкий сннглет, СО Н, NH).

Пример 4. Альфа(6(К)- (1(R)

-карбокси-3-фенилпропиламино) -5-ок" со-3(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

9 1435

1?Ь мг альфа-g6(<)-((H)-этоксикар бонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-3(К)-фенилцергидро-1, 4-тиазепин-; -4-ил)уксусной кислоты, полученной как было описано в примере 3, растворяют в 0,8 мл 1Х-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученный раствор отстаивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавляют, по каплям, 0,8 мл 1н.хлористоводородной кислоты до рН 2,0. Соединение, ука-. занное в заголовке, выпадает в осадок в виде порошка после укаэанного добавления по каплям. Полученный порошок далее отделяют и промывают незначительным количеством воды и этилацетата, с получением 70 мг соединения, указанного в заголовке.

ЯМР, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мульти лет, РЬСН,СН), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, РВСН,, N-СН-СО, СН 8СН ); 3,5 (2Н, синглет, ИСН СО) ; 4,33 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, И-СНСО) ;

5,30 (1Í, широкий дублет, J 9 Гц, N-СН-Ph); 7,23 (5Í, синглет, фенильные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 5. Альфа- (б(К)- (1 (S)-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3-(К)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

165 мг альфа-f6- (1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1, 4-тиазепин-4-.ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 3, обрабать1вают в соответствии с примером 4, с получением в результате 100 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое вещество.

ЯМР ((CD )

4,55 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, И-СНСО), 5,38 (1Н, широкий дублет, J = 9 Гц, И-СН-Ph), 7,25 (5H синглет, фенильные протоны); 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 6. трет-Бутил альфа(6)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино-(5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат. ба. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-фенилэтанол.

28 r трет-бутоксикарбонилазида до" бавляют при комнатной температуре

151 10 к 200 мл раствора хлористого метилена,содержащего 25,3 r DL-2-амико-1-фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы5 держивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем выпаривания при пониженном давлении, а затем воду и простой диизопропиловый эфир добавляют к полученному коиденсату.

Полученную смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают

15 соединение, указанное в заголовке, представляющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имеющий о т.пл. 123-124 С, выход составляет

20,6 г. Полученные кристаллы отфильт20 ровывают. Образовавшийся органический слой в фильтрате отделяют и промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раст25 вор сушат безводным сульфатом магния, и затем растворитель отделяют дистилляцией. Кристаллы соединения, указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промывают смесью, состоящей иэ простого изопропилового эфира и петролейного эфира, в результате чего получают дополнительно 18,? г продукта.

ЯИР ((CD>) 80) Р, ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил), 3, 15 (2Н, мультиплет, С-СН -И), 4,61 (1Н, мультиплет, Ph-СН-С); 5,12 (1Н, дублет, J = 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий трйплет NH) 7,24 (5Н, синглет, фениль4G ные протоны).

6b. 2-трет-Бутоксикарбониламино- !-õëîð0-1-фенилэтан.

Производят добавление, по каплям, смеси, состоящей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к

35 мл раствора, содержащего 3,5 г

2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюся таким образом реакционную смесь отстаивают в течение

12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, и образовавшийся остаток раст55 воряют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатный слой .отделяют, вначале промывают водой, а затем промывают вод14351 ным раствором кислого сульфата калия, а далее водным раствором бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор сушат безводным сульфатом магния.

Далее отделяют растворитель путем

5 дистилляции. Образовавшийся остаток подвергают хроматографированию на колонке с использованием силикагеля, в качестве элюента используют смесь

J состоящую из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном

15:85. В результате получают 0,75 г соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллов, имеющего т.пл. 57- 15

59 С.

SIMP (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет, -СН -N), 4,2-5,15 (2Н, мультиплет, NH, PhCHC1) 7,30 (5H

20 синглет, фенильные протоны). бс. Бензгидриловый сложный эфир

S-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеин.

Сложный бенэгидриловый эфир М-фталоил-L-цистеина получают из 5,0 г

L-цистеин п-толуолсульфоната, 3,8 г

N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 r бикарбоната натрия и 3,3 r дифенилдиазометана с использованием методики, аналогичной в примере 1с.

5 г бикарбоната натрия добавляют к 60 мл раствора, содержащего полученное соединение, и 3,9 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-фенилэтана, полученного как описано на стадии Ь, в диметилформамиде, и полуо ченную смесь перемешивают при 65 С в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь далее разбавляют этилацета40 том, промывают водным раствором хло- рида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, остаток хроматографируют на колонке, заполненной си45 ликагелем,с использованием в качест-. ве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотношении

1:3 ° В результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого аморфного вещества, выход составляет 4,0 г.

ЯМР (СЭС1. ) о, ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,15-3,7 (4Н, мультиплет, СН -S, С-СН -N) 4,10 (1Н, широкий триплет, J = 9 Гц, 55

S-CH-Ph)< 4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH N-CH-C0); 6,87 и 6,89 (вместе

1Н, оба синглета CHPh ); 7,24 (10Н, 51

12 синглет, фенильные протоны бензгидрила); 7,29 (5H, синглет С Н -С); 6,66,9 (4H, мультиплет, фталоильные протоны) .

6д. S-(2-Амино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеин.

Смесь, состоящую из 40 мл трифторуксусной кислоты с 30 мл анизольного раствора, содержащего 4,8 г сложного бензгидрилового эфира S-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеина, полученного как описано на стадии с, подвергают отстаиванию в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученную в результате, в виде остатка, масляную субстанцию промывают путем декантирования с использованием диизопропилового простого эфира. После промывания к полученному раствору добавляют

50 мл воды, а затем при перемешивании добавляют 5 г бикарбоната натрия, и в результате в осадок выпадает соединение, укаэанное в заголовке, в количестве 2,4 r. Этот продукт отде ляют, затем подвергают последующей реакции циклизации на стадии е без дополнительной очистки. бе. 2-Фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-5-он.

Добавляют 830 мг 1-оксибензотриазола моногидрата и 1,13 r N,N -диP циклогексилкарбодиида к 40 мл диметилформамидного раствора, содержащего 2,0 г S-(2-амино-1-фенилэтил)-М-фталоилцистеина, полученного как описано на стадии d, Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, далее к полученной таким образом реакционной смеси добавляют 300 мл этилацетата.

Нерастворимый материал отделяют путем фильтрации, и полученный фильтрат промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в кристаллической форме.

Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают незначительным количеством этилацетата и диизопропилового простого эфира, в результате чего получают 2,0 г соединения, указанного в заголовке. Это соединение размягчается при температуре около

200 С и плавится при- 240-247 .С.

13 1435

ЯИР ((CD>),SO) 3, ч./млн: 3,9-4,4 (5Н, мультиплет, Ph-CHS, СН S

-СН И-), 5,38 (1Н, дублет дублетов, = 3 и 9 Гц, N-CHCO) ?,41 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,93 (4Н, синглет, фталокльные протоны)

8,18 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц, NH) .

6f. трет-Бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-б-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

Добавляют 0,35 r (507-ной 1суспензии гидрида натрия в масле, а затем добавляют 2 r трет-бутилбромацетата к 20 мл диметилформамидного раствора, содержащего 1,9 r 2-фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-5-она, полученного как описано на стадии е, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Далее образовавшуюся реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией, и остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в соотношении

1:20, и в результате разделяют два диастереомера, которые происходят от атома углерода в 2-положении. Иэомер, который подвергается элюированию первым и в количестве, равном

1,3 г, назван "диастереомером А" и представляет собой кристаллический порошок размягчающийся при темпераУ

О о туре около 100 С и имеющий т.пл. 118 С.

ЯМР (СРС1 ) о,: ч. /млн: 1, 47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,8 (7Н, мультиплет, N-CH-CH -S-, N-СН -СО, S-СН-Ph-CH ) 5,68 (дублет дублетов, J = 2 и 10 Гц, N-CH-C0); 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,65-8, 0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны) .

Затем происходит элюирование следующего изомера, в количестве 0,- г, /

13 IS который назван как диастереомер В и представлял собой твердое аморфное вещество.

ЯИР (СПС1, ) Р, ч./мпн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил) 2,45-4,50 (7H,. мультиплет, N-СН-СН -S, N-СН -СО, S-CH-СН РЬ), 5,52 (1Н, дублет дублетов, J = 6 и 9 Гц, N-CH-СО), 7,2-7,5 (5H, мультиплет, фенильные протоны), 151 14

7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталильные протоны).

6g. трет-Бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин5

-4-ил)ацетат, полученный из диастереомера А на стадии f.

1,3 r диастереомера А трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина в соответствии с методикой, описанной в примере 1g с по15 лучением в результате 0,66 r соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.

ЯМР (СЭС1. ) Р, ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,05 (2Н, широкий синглет, NH ), 2,4-4,5 (8Н, мультиплет, -N-СН-СН SCH-CH —, N-СН СО); 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

6h. трет-Бутил альфа-(6-амино-625 -оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат, полученный из диастереомера В на стадии f, 0,4 г диастереомера В трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фталимидо30 пергидро-1 4-тиаэепин-4-ил)ацетата, У полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидраэина и с использованием ме- . тодики, описанной в примере 1g„ с получением в результате 0,22 г соедиЗ5 кения, укаэанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.

ЯМР (СЭС1:) 5, ч./мпн: 1 ° 41 (9Н синглет, трет-бутил); 7, 13 (2Н, широкий синглет, NH<), 2,7-3,1 (ЗН, 40 мультиплет, С-СН -S-СН-Ph), 4,104,50 (5H, мультиплет, N-СН СО, N-СН-С0, N-CH -С-Ph); 7,36 (5H, синг.лет, фенильные протоны). 61. трет-Бутил альфа-(Б-(1-эток45 сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-нл) ацетат.

0,66 г изомера трет-бутил альфа-(Б-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,450 -тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают

N-алкилированию с использованием

0,84 г этил 2-бром-4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описан55 ной в примере 1Ь, Полученное соединение хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси,со1435151

16 стоящей из этилацетата и хпорида метилена в соотношении 1:20. Из первой фракции получают 0,28 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата в виде масла.

ЯМР (СЭС1. ) 8, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН CH Q; 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-СН СН ); 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, СО-СН-NHCE CH S CH CH, ИСН СО, СО СН Сн ), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,33 (5Н, синглет, фенильные протоны) °

Из второй фракции, полученной в результате элюирования, получают

0,26 г другого изомера, обусловленного/асимметричным атомом углерода в

6-положении соединения, полученного как указано вьппе и представляющего со собой масло.

ЯМР (CDCL ) 3, ч./млн: 1 25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН Снэ), 1,46 (9Н, сии глет, трет-бутил), 1, 8-2, 25 (2Н, мультиплет, Ph-СН СН ); 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, СО-СН-N-CH-СН -$-СН-СН, N-CHCO, СО-СН СН );

7,26 (5H синглет, фенильные протоны); 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

6j. трет-Бутил альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-Hzi)— ацетат.

Изомер трет-бутил альфа-(6-амино-5-. оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)ацетата в количестве О, 22 г, полученный как описано на стадии h, подвергают N-алкилированию с использованием 0,28 r этил 2-бромо-4-фенилбутирата с использованием той же самой методики, которая описана в примере 1h.

Полученный продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и . хлорида метилена в объемном соотношении, равном 1:20. Из фракции, которую

\ элюируют первой, получают О, 14 r трет-бутил альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, в виде масла.

SIMP (CDCl ) 8, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН (;Н ), 1,41 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2, 25 (9Н, мультиплет, PhCH CH ); 2, 6-4,5 (14 Н, мул ь типле т, РВСН,, СО-СН-NHCH СН,S СН СН, NCR СО СО,СН,СН ), 7,26 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,36 (5H, синглет, фенильные протоны).

Из фракции, которую элюируют второй, получают 0,08 г другого изомера, обусловленного асимметричным атомом углерода в б-положении, полученного как указано выше и представляющего собой масло.

ЯМР (СПС1 ) P, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН, CH ) 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH CH ), 2,4-4 ° 5 (14 Н, муль тилле т, Ph СН, СО-СН-NHCH СН, S СН СН ЫСН СО, СО СН СН ), 7,26 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5H синглет, фенильные протоны).

Пример 7. Альфа-(6-(1-эток25 сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота. трет-Бутил альфа- (6- (1-э токсикарбонил-3-фе нилпропиламино) -5-оксо-230

-фенилпергидро — 1, 4-тиазепин-4-ил) ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 6i (первая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опиЗ5 санной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества, в количестве 0,18 r.

SIMP (CDClg) 8, ч /млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН. СН.) 1,82,25 (2Н, мультиплет, РЬСН СН ), 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬСН,, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-CH — ¹CH CO

CO CH СН ); 7,25 (4Н, синглет, фе45 нильные протоны) 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 8. Альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2 — фенилпергидро-1,4-тиазепин-4»

-ил)уксусная кислота.

0,26 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано в примере 6 (вторая фракция), подвергают детретбутилироВанию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной

l7

1435 описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,17 г.

Это соединение представляло собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDC1 ), о, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН. ), 1,82,25 (2Н, мультиплет, PhCH CH ),, 2,5-4,6 (138, мультиплет, PhCH

СО-СН-NH-СН-(, Н - Б-СН-СН -, N-СН СО, СО СН СН ); 7,25 (58, синглет, фенильные протоны), 7,36 (58, синглет„ фенильные протоны).

H p и м е р 9. Апьфа-(6- (1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение 29).

0,14 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 6j (первая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,09 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDCl>) 8, ч./млн: !,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО,СН CH ), 1,82,25 (2Н, мультиплет, РВСН СЦ,), 2,5-4,5 (138 мультиплет, PhCH

СО-@-Ин-СН-СН;Б-СН-СН „И-СН,-СО, СОСН СН ); 7,25 (58, синглет, фенильные протоны), 7,35 (5Í, синглет, фенильные протоны).

Пример 10. Апьфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота. ,08 r трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 63 (вторая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представляет собой твердое аморфное вещество.

ЯМР (CDC1 ) о „ ч./млн: 1„26 (38, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН.), 1,82,25 (28, мультиплет, РЬСН СН }

151

2,5-5,1 (138, мультиплет, PhCH

СО-СН-NH-CH-СН -S-CH-CH - N-СН СО

СО СН СН ); 7,25 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 11. Альфа- (6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота, О, 18 г альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепнн-4-ил!уксусной кислоты, полученной как описано в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия с использованием той же самой методики, которая описана в примере 4 ° В результате получают соедине20 ние, указанное в заголовке, в виде порошка, в количестве О, 14 г.

ЯМР ((СВ ) БО) Р, ч./млн: 1,752,15 (28, мультиплет, РЬСН Сн ), 2,55-4,6 (11Н, мультиплет, РВСН, -СН-NH-CH-СН - S-CH-СН МСН,СО);

7,30 (58, сийглет, фенильные протоны) 7,40 (58, мультиплет, фенильные протоны).

Пример 12. Альфа-(6-(1-карб30 окси-3-фенилпр опиламино) -5-окси-2-фенилпер гидро-1, 4-тиаз епин-4-ил) ук" сусная кислота.

0,17 г альфа-(б-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил, уксусной

З5 кислоты, полученной как было описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды, в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают со40 единение, укаэанное в заголовке, представляющее собой порошок. Выход составляет 0,13 г.

ЯМР ((CD ) S0) 8, ч./млн: 1,752,1 (28, мультиплет, Р? СН СН ), 2,554, 50 (11Н, мультиплет, РВСН

-СН-N-CH-CH -S-CH-СН, NCH CO), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 13. Альфа- (6-(1-карб5О окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)уксусная кислота.

90 мг альфа-(6-(1-этоксикарбонил3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил55 нергидро-1,4-тиазейин-4-йл уксусной кислоты, полученной как описано в примере 9, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси

19

1435151 20 натрия в соответствии с методикой, 7,20 (1Н, мультиплет, протон в С5-поописанной в примере 4, с получением ложении тиофенового кольца) ° в результате соединения, указанного 15b. 1(S) †тр-бутоксикарбонилв заголовке. Это соединение представ- амино-1-(2-тиенил) -2-метансульфонил5 ляет собои порошок, выход составляоксиэтан. ет 70 мг. 7,07 г 2-(S)-трет-бутоксикарбонилЯ 1Р ((СП ), БО) 3, ч./млн: 1,7-2,1 амино-2-(2-тиенил)этанола, полученно(2Н, мультиплет, РВСН СН ), 2,55- го как описано на стадии ц, подвер4,5 (11Н, мультиплет, РВСН гают метансульфонилизации в соответ-CH-NH-CH-CH -Я-CH-CH NCH CO), ствии с методикой, описанной в при7,27 (5Н, синглет, фенильные прото- мере 1Ъ. В результате пол