Способ получения амидов или их кислотноаддитивных солей

Способ получения амидов или их кислотноаддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в част ности получения амидов (АГ) общей формулы (I): Y-X-CCO -NR|Ri, где Y - группа формулы при N или СН, W и V - равные цли разные Н, N0., CFj, Z в ортоили пара-положении по отношению к В -тиенил, фенил может быть моноили дизамещен галогеном, алкилом, С -С -алкоксилом, CFj, пиридилом ; группа X-C OJ-NR R по отношению к В - в ортоили пара-положении; RI и R-i (равные или разные) Н,изо-С.-Cg-алкил или NRjRj - вместе-пиперидил, морфолил; X кислород или сера за исключением N, N-диметилкарбамат-2-фенил4-хинолила, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез АГ ведут реакцией соединений формулы (11): и формулы (III): ХН,где R,, Rj, Y - см. выше, с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Испытания показывают , что АГ имеют токсичность LD 50 200 мг/кг (орально и могут быть использованы в качестве анксиолитических, противосудорожных препаратов , а также для лечения иммунодепрёссии. 1 табл. О) :& О 1С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027526/23-04 (22) 29.05.86 (31) 8508111 (32) 30.05.85 (33) FR (46) 23.11.88. Бюл. Ф 43 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Хесус Бенавид (IS), Мари-Кристин Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан Рено (РК) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетог. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с.349. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ИХ кислотнОАддитивных солкой (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности получения амидов (АГ) общей формулы (I) Y Õ-С (0)-NRf Rt где Y— группа формулы при А,В = Мили СН, И и Ч вЂ” рав„, SU „„1440342 (51) 4 С 07 Р 215/22 // А 61 К 31/4.7 ные нли разные = H, NO>, CF>, Z (в арто- или пара-положейии по отношению к В |-тиенил, фенил (может быть моно- или дизамещен галогеном, С 1-С,— алкилом, С1-С -алкоксилом, CF>, пиридилом ); группа Х-С(0)-NR,R< по отношению к  — в орто- или пара-положении; К„и Rg (равные или разные)

= Н изо-С -С -алкил или NR R — вмеЭ 1 6 2 сте-пиперидил, морфолил; Х = кислород или сера (за исключением N, N-диметилкарбамат-2-фенил4-хинолила, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание веществ с активностью, g не характерной для данного класса.

Синтез АГ ведут реакцией соединений формулы (Т?): С1-С(0 )-NR 1К и форму- у ш лы (III): YXH,ãäå R В., Y — см. выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Испытания покавыва- фвииб ют, что АГ имеют токсичность

LD 0 > 200 мг/кг (opaëüíî) и могут быть использованы в качестве анксиолитических, противосудорожных препаратов, а также для лечения иммуноде- |Ь прессии. 1 табл.

1440342

Изобретение относится к способу получения новых амидов, проявляющих биологическую активность.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих активностью, 5 не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. К перемешиваемой суспензии 2,21 г 2-фенил-4-хинолинола в 15 см диметилформамида прибавляют в атмосфере азота 2,1 см триэтиламина, затем 2,03 г хлорида

N,N-диэтилкарбамоила. Смесь нагревают в течение 13 ч при 70 С, посЛе чего выливают реакционную смесь в

400 см ледяной воды и 400 см хлороформа. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, а органическую фазу промывают водой, сушат на 20 сульфате магния и выпаривают при по. ниженном давлении. Остаток превращают в среде простого этилового эфира в неочищенный хлоргидрат (1,6 г), который растворяют в 200 см воды 25 и 5 ем концентрированного раствора гидроокиси натрия; эту щелочную фазу экстрагируют 2 раза 100 см простого этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают шестикратно 30

50 смэ воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 1,28 r хлоргидрата N,N-диэтилкарбамата 2-фенил-4-хинолила, плавящегося при 120 С.

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов

4,42 г 2-фенил-4-хинолинола и 4,2 смз триэтиламина, 4,42 г 1-(хлоркарбо" нил) -пиперидина в 30 см диметилфор4S мамида. Полученный остаток очищают аналогично указанному в примере 1, растворяют в простом этиловом эфире, и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 2,56 г хлоргидрата

1-аиперидинкабоксилата 2-фенил-4-хинолила, плавящегося при 120"C. .Пример 3. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов

2, 47 г 4-фенил-2-хинолинола, 2,33 см триэтиламина, 2,47 r 1-(хлоркарбонил)-пиперидина в 30 см диметилформамида. Полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в.качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (80-20 по объему). Таким образом выделяют 0,51 r

1-пиперидинкарбоксилата 4-фенил-2-хинолила, плавщяегося при 85 С.

Пример 4. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов

3,54 r 4-фенил-2-хинолинола, 2,2 r хлорида N,N-диэтилкарбомоила,3,36 см триэтиламина в 60 см диметилформаь мида .

Полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле,используя в качестве элюанта смесь циклогексанэтилацетат (80-20 по объему) .

Полученный остаток (1,2 r) рекристаллизуют в смеси ацетон — вода (1-3 по объему). Таким образом получают

0,83 г И,N-диэтилкарбамата 4-фенило

-2-хинолила, плавящегося при 64 С.

Пример 5. К 10 г 4-фенил-2-хиназолинола в 100 смз диметилформамида при 60 С прибавляют в четыре приема и с интервалом в 24 ч

38 см триэтиламина и 34,5 сМ хлори3 з да диэтилкарбомоила. После охлаждения прибавляют 300 см воды и эк3 страгируют водную фазу трижды 200 см метиленхлорида. После выпаривания растворителя растворяют твердый остаток в 100 см простого этилового эфира, фильтруют и снова выпаривают.

Остаток растворяют в 100 смЗ этилацетата на тепле, фильтруют и выпаривают растворитель.

Получают 4 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в изопропаноле. Выделяют 2,5 г диэтилкарбамата 4-фенил-2-хиназолинила, плао вящегося при 112 С.

Пример 6. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов

10 r 2-фенил-4-хиназолинола,50 см

3 триэтиламина и 45,5 см хлорида диэтилкарбамоила в 100 см диметилформамида.

Очистку неочищенного продукта осуществляют путем многократной хроматографии на силикагеле, используя сначала смесь циклогексан-этилацетат (7-3 по объему) в качестве элюанта, а затем хлороформ-метанол (95-5 по объему) и циклогексан-диэтиламин (95-5 по объему), Окончательная ре1440342

Пример 10. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов

10 r 3-(4-метоксифенил)-i èçîõèíoëèна, 16 г триэтиламина и 21,7 г диэтилкарбамоилхлорида в 100 см диметилформамида. После хроматографии на силикагеле при использовании в первый раз смеси циклогексанэтилацекристаллизация в петролейном эфире прет 1.2 г диэтилкарбамата 2-фенил-4-хиназолинила, плавящегося при

54 С.

Пример 7. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов 3,5 г 1-фенил-З-изохинолинола, 7,2 r триэтиламина и 9,63 г хлорида диэтилкарбамоила в 35 см диметилформамида. Полученное вещество очищают путем хроматографии на силикагеле, используя смесь циклогексанэтилацетат (4-1 по объему) в качестве элюанта. Путем кристаллизации с помощью простого изопропилового эфира получают 0,8 r. диэтилкарбамата 1-фенил-З-изохинолила, плавящегося при 76 С.

1-фенил-3-изохинолинол может быть получен согласно D.M.Jones.

j. ° Chem.Soc, 1729 (1969).

"Пример 8. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов

4,1 г З-фенил-1-изохинолинола,7,5 г триэтиламина и 10 г диэтилкарбамоилхлорида в 40 см диметилформамида.

После хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (4-1 по объему) и кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 2,7 г диэтилкарбамата 3-фенило

-1-изохинолила, плавящегося при 81 С.

Пример 9. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов 4,7 г 3-(4-метилфенил)-1-изохинолила, 8,1 г триэтиламина и t0,8 r диэтилкарбамоилхлорида в

50 см диметилформамида. После хро"J матографии на силикагеле нри использовании в качестве элюента смеси циклогексан-этилацетат (4-1 по объему) и рекристаллизации в простом этиловом эфире получают 0,6 г диэтилкарбамата 3-(4-метилфенил)-1-изохинолила, плавящегося при 98 С. тат (1-1 по объему), во второй раз смеси толуол-метанол (98-2 по объему) в качестве элюантов и последующей кристаллизации в водном 80Х-ном

5 этаноле получают 0,7 r диэтилкарбамата 3-(4-метоксифенил)-1-изохинолила, плавящегося при 84 С °

Пример 11. Нагревают при рефлюксе в течение 4 ч 3,15 г 3-фенил-1-нафтол, 1,95 r хлорида N,N-диэтилкарбамоила, 1,45 r триэтиламина и 0,035 г 4-диметиламинпиридина в

37 см тетрагидрофурана. Прибавляют

15 0,4 r хлорида N,N-диэтилкарбамоила,нагревают еще 2 ч,после чего охлаждают реакционную смесь до температуры окружаюd щей среды (пример но 20 С), образ овавшийся осадок удаляют путем фильтрования и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексанэтилаценат (80-20 по объему)..

После рекристаллизации остатка в смеси простого изопропилового зфирпетролейного эфира (1 — 1 по объему) получают 2,94 г N,N-диэтилкарбамат 3-фенило

-1-нафтила, плавщегося при 74 С.

Пример 12. Нагревают при рефлюксе в течение 1 ч 45 мин 3 г

4-фенил-2 — хинолинтиола, 3,43 г хлорида N,N-диэтилкарбамоила, 2,55 г триэтиламина и 0,68 г 4-диметиламин,пиридина в 30 см тетрагидрофурана.

З5;Указанные реагенты охлаждают до тем пературы окружающей среды, выпаривают при пониженном давлении тетрагид рофуран, а образовавшийся остаток растворяют в 20 см воды и 50 см простого эфира. Органическую фазу декантируют, водную фазу промывают трижз ды 50 см простого эфира ° Органические фазы собирают, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают

45 при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в простом эфире, и последующей рекристаллизации в смеси аце"

50 тон-простой эфир получают, 1,05 r хлоргидрата S-диэтилкарбамотиат 4-фенил--2-хинолила, плавящего при 84 С. 4-Фенил-2-хинолинтиол может быть получен согласно известному способу.

55 Пример 13. Нагревают при рефлюксе в течение 2 ч 45 мин 4 г 2-фенил-4-хинолинтиола, 4,57 r хлорида

N,N-диэтилкарбамоила, 3,4 r триэтиламина и 0,9 r 4-диметиламинпиридина

1440:34 2

1 ацетатом (0,12 моль) на 2-трифторметиланилин (О, 12 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (86 г) . Получаемое со5 единение имеет точку плавления мз

Пример 16. Действуют аналогично указанному в примере 11, используя в качестве исходных продуктов 2,1 r 4-фенил-2-нафтола, 2,6 r хлорида N,N-äèýòèëêàðáàìîèëà, 2,7 см триэтиламина и 0,05 г 4-диметиламинпиридина в 20 см тетрагидрофурана.

После трех последовательных хроматографий остатка, осуществленных в смеси циклогексан-этйлацетат (80-20 по объему), получают 0,5 г диэтил- карбамата 2-(4-фенилнафтила), ЯМРспектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

П „ : = 7,6 ррм, 5 в 40 см тетрагидрофурана. Реагенть охлаждают до температуры окружающей среды, после чего путем фильтрования удаляют образовавшийся осадок и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 с воды и 50 см этилацената.

Органическую @азу декантируют,пр мывают дважды 50 см Э этилацетата. О гаиические фазы собирают, сушат на сульфате магния и выпаривают при по ниженном давлении. Остаток хроматографирируют на силикагеле, используя в первый раз в качестве элюанта смесь толуол-диэтиламин, а во второ раз смесь циклогексан-этилацетат (80-20 по объему).

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом эфире получают 3,2 r хлоргидрата S-диэтилкарбамотиоата 2-фенил-4-хинолила, плавящегося при 122 С. 2-Фенил-4-хинолинтиол может быть получен 25 известным способом.

Р

Пример 14. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 6 г 6-нитро-2-фенил-4-оксихино- 3п лина в 60 см тетрагидрофурана,6,1 г

"J хлорида N,N-диэтилкарбамоила,6,3 см триэтиламина и 1,3 r 4-диметиламинпиридина. Остаток рекристаллизуют дважды в этилацетате. Таким образом, получают 6,4 r днэтилкарбамата 4-(635

-нитро-.2-фенилхииолила), плавящегося .при 140 С.

П р н м е р 15. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продук— тов 5 г 8-трифторметил-2-фенил-4-оксихинолина в 50 см тетрагидрофуз рана, 4,7 r хлорида N,N-диэтилкарбамоила, 4,8 см триэтиламина и 1,1 г

4-диметил-аминпиридина.

После хроматографии остатка,осу,ществленной на силикагеле при использовании в качестве элюанта смеси цикклогексантилацетат (80-20 по объему),, и рекристаллизации, проведенной в смеси: простой изопропиловый эфир— петролейный эфир, получают 1,38 r диэтилкарбамата 4-(8-трифторметил-2-фенилхинолила), плавящегося при

790С.

8-Трифторметил-2-фенил-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 140 С этилбензоилH3: d = 725 РРМ, 7,85 ррм.

ДРУгие ароматические протоны dp между 7,3 и 7,6 ррм.

Пример 17. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов

2,7 г 2-(4-метоксифенил)-4-хинолинола, 3 см триэтиламина и 3 r хлоЭ рида N;N-диэтилкарбамоила в 15 см

3 диметриформамида.

Остаток очищают аналогично указанному в примере 1, неочищенный хлоргидрат рекристаллизуют в этилацетате. Таким образом получают

0,8 r хлоргидрата диэтилкарбамата

2-(4-метоксифенил)-хинолила, плавящегося при 107 С.

Пример 18. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ

2,6 г 2-фенил-4-хинолинола,2,5 см

3 триэтиламина, 2,7 г 4-хлорформилморфолина в 15 см диметилформамида и уменьшая. время нагрева до 3 ч.

Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан-этилацетат (80-20 по объему), взятой в качестве элюанта, затем Рекристаллизуют в простом изопропиловом эфире.

Таким образом вылеляют 1,3 г 4морфолин карбоксилата 2-фенил-4-хиноо лила, плавящегося при 127 С.

1440342

Пример 19. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов

3,3 г 2-(3-трифторметилфенил)-4-оксихинолина, 3,1 r хлорида N,N-диэтилкарбамоила, 3,2 см триэтиламина и

0,9 r 4-диметиламинпиридина в 33 см з тетрагидрофурана.

После хроматографии остатка на силикагеле, осуществленной при использовании в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (80-20 по объему), получают 1,35 г диэтилкарбамата

4-2-(3-трифторметилфенил)-хинолила, о 15 плавящегося при 96 С.

2-(3-Трифторметилфенил)-4-оксихинолин может быть получен путем возо действия при 160 С 3-трифторметилбензоилацетатэтилом (0,245 моль) на ани20 лин (0,245 моль), осуществляемого в прйсутствии полифосфорной кислоты (156 r).

П р м и м е р 20. Действуют ана- . логично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 5 г 2-(4-метилфенил)-4-оксихинолина, 5,8 г хлорида N,N-диэтилкарбамоила, 6 см триэтиламина, 1,35 г

4-диметиламинпиридина в 50 см тет30 рагидрофурана.

Остаток хроматографируют на сили-, кагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (80-20

35 по объему).

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в изопропаноле, получают 6,5 r хлоргид- 4 рата диэтилкарбамата 4-(2-(4-метилфенил)-хинолила), плавящегося при

116 С.

2-(4-Метилфенил) -4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 140 С 4-метилбензоилацетатэтилом (0,294 моль) на анилин (0,294 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (168 r). Получаемое соединение имео 50 ет точку плавления выше 268 С.

Пример 21. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных веществ

2 г 2-(2-фторфенил)-4-оксихинолина, 2,27 r N,N-диэтилкарбамоилхлорида, 2,35 см триэтиламина, 0,55 r 4-диметиламинпиридина в 20 см тетрагид Э рофурана.

Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (70-30 по объему).

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в изопропаноле получают 2,4 r хлоргидратдиэтилкарбамата 4-(2-(2-фторфенил)-хио налила), плавящегося при 123 С.

2-(2-Фторфенил) -4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 160.С 2-фторбензоилацетатэтилом (0,05 моль) на анилин (0,05 моль), осуществляемого в присутствии пояифосфорной кислоты (25 г) . Получаемое соединение имеет точку плавления, равную 224 С.

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 13, ис-.— пользуя в качестве исходных веществ

3 г (2-(2-тиенил-)-4-оксихинолина, 3,58 г хлорида Б,N-диэтилкарбамоила, 3,7 см триэтиламина. 0,5 r 4-диметиламинпиридина в 30 смэ тетрагидрофурана.

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в изопропаноле выделяют неочищенный хлоргидрат.

Этот хлоргидрат растворяют в 150 смэ. этилацетата, 150 смз воды и 40 ой нормального раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу двкантируют, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют в петролейнэм эфире. Таким образом, получают 2,3 r диэтилкарбамат 2-(2-тиенил)-4-хинолила,плавящегося при

72 С.

2-(2-Тиенил)-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 160 С 2-теноилацетатэтилом о (1,103 моль) на анилин (0,103 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (45,8 r). Получаемое соединение имеет точку.плавления выше 268 С.

Пример 23. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных веществ

4,44 r 2(-4-пиридин)-4-оксихинолина, 5,42 г N,N-диэтилкарбамоилхлорида, 5,6 см триэтиламина, 0,5 г 4-диметиламинпиридина в 45 см тетрагидрофурана.

9 1440342

После хроматографии остатка,осуществленной на силикагеле при использовании в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (20-80 по объему), получают остаток, который очи5 щают с помощью неочищенного хлоргидрата, аналогично указанному в примере 22.

Таким образом выделяют 1,15 г ди-:,10 этилкарбамата 2-(4-пиридил)-4-хинолила, плавящегося при 76 С. о

2-(4-Пиридил)-4-оксихинолин может .быть получен путем воздействия, при 160 С 4-пиридиноилацетатэтилом (0,08 моль) на анилин (0,08 моль), осуществялемого в присутствии полифосфорной кислоты (36 r) Получаемое соединение имеет точку плавления, равную 246 С. о

Пример 24. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 1,8 r 2-(3-хлорфенил)-4-оксихинолина, 1,8 см N,N-диэтилкарба- 2я ь моилхлорида, 2 см триэтиламина и

0,2 г 4-диметиламинпиридина в 20 см з безводного тетрагидрофурана.

После двух последовательных хроматографий остатка, осуществленных З0 на силикагеле при использовании в первый раз смеси циклогексан-этилацетат (50-50 по объему), а во второи раз смеси циклогексан-этилацетат (90-10 по объему) и кристаллизации, 35 проведенной в петролейном эфире

40-60 С, получают 1,15 г диэтилкарбамата 4-(2-(3-хлорфенил)-хинолила), плавящегося при 83 С. о

2-(3-Хлорфенил) -4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 160 С 3-хлорбензоилацетатэтилом о (0,025 моль) на анилин (0,025 моль), осуществляемого в присутствии поли. фосфорной кислоты (11 r) . Получаемое соединение имеет точку плавления 210 С.

Пример 25. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя 2,8 r 2-(2-пиридил)-4-оксихинолина, 3,42 г N,N-диэтилкарба50 моилхлорида, 3, 5 см триэтиламина, 1 . У

0,5 r 4-диметиламинпиридина в 23 см безводного тетрагидрофурана.

После хроматографии остатка на силикагеле при использовании в качестве элюанта этилацетата и последующей кристаллизации, осуществляемой в этаноле, получают 2,25 г диэтил10 карбамат 2-(2-пиридил)-4-хинолила, плавщегося при 100 С.

2-(2-Пиридил)-4-оксихннолин может быть получен путем воздействия при 160 С пиридиноилацетатэтилом (0,05 моль) на анилин (0,05 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (58 r), Получаемое соединение имеет точку плавления

228 С.

Соединения формулы (I) и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения соединяются с акцепторами бензодиазепинов периферического типа и становятся пригодны к использованию в качестве анксиолитических, противосудорожных, противоангорных препаратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Сродство соединений формулы (I) к названным акцепторам бензодиазепинов периферического типа было определено при использовании на почечных мембранах крысы в качестве лиганды Н-РК 11195 (N-метил N-(1-ме3 тилпропил)-1-(2-хлорфенил)-3-изохинолинкарбоксамид) ° Это сродство составляет от 0,001 до 1,5 N.

Сродство измерялось по способности соединений смещать Н-РК 1 1195 с места его связывания и выражается величиной К „., которая рассчитывается по формуле

40 где С вЂ” концентрация Н-РК 11195;

К вЂ” константа сродства Н-РК

D

11195;

IC — концентрация соединения, 45 необходимая для ингибирования

50Х связывания Н-РК 11195.

Результаты исследований приведены в таблице.

Соединение

К; (мкМ) К; (мкМ) Соединение по примеру по примеру

1 0 030 14

0,018

0,224

2 0 084 15

1440342

12.

0,078

0,009

0,013

0,008

0,021

0,005

0,006

0,025

18

20

22

10

0,016

0,019

О, 040

25

К1

Cl — сΠ— N R

V Х вЂ” СΠ— Ж вЂ” >1

ВБП1ПИ Заказ 6090/57 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжение таблицы ! ) ) 1 2 3 4

0,043

0,050

0,504 0

0,073

0,045

0,015

0,030

0,112

0,035

0,036

К. для известного препарата диазе1 мата составляет 0,05.

Соединения согласно изобретению имеют низкую токсичность. DL5Q бо- 30 лее 200 мг/кг при оральном введения введении мышам (значение DL<о рассчитывалось по истечениии 3 дн. наблюдений по комулятивному методу)..

Для использования в медицинских целях можно применять соединения фор35 мулы (L) также в виде солей с фармацевтически приемлемыми сильными кислотами .

Формула изобретения

Способ получения амидов общей фор— мулы (I) где А — атом азота или группа СН; 50

 — атом азота или группа СН;

U u W — одинаковые или различные атом водорода, нитрогруппа или трифторметильная группа;

Z находится в положении орто- или пара- по отношению к В и представляет собой фенилтиенил или фенил, sa" мещенный одним или двумя заместителями, выбранными среди атомов галогена, групп алкила и алкокси, содержищих от 1 до 4 атомов углерода, групп трифторметнла, или пиридил; цепочка Х вЂ” СО-NR >R < находится в положении орто- или парапо отношению к В;

R, и Rq — одинаковые или различные линейный или разветвленный алкил, содержащий от

1 до 6 атомов углерода, R < и R < могут также образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, цикл пиперидина морфолина;

Х вЂ” атом кислорода, или серы, за исключением N,N-диметилкарбамат-2-фенил-4-хинолила, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают соединение формулы (rr) где К, и К имеют укаэанные значения, с производным формулы (ZZZ) где А, В, U, W Z имеют указанные значения, Х вЂ” атом кислорода или серы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли.