Способ получения производных пиразола или их фитологически приемлемых солей

Патент 1440343

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных пиразола общей формулы: ( ,-CR СН-СН С - N-N-CH-C C(0)R C-C(Q)-NH2, где R,, R независимо - галоген, С -алкокси, С . алкил или Н, при условии, что хотя бы один из R.f, RI и RI Н и что RI Н только когда один из R и Rj Са не оба ff, , С ,. -алкокси, С -алкеняпокси или фитологически приемлемьй остаток, образующий соль карбоновой кислоты, обладающих способностью ингибировать образование пыльцы, что может быть использовано в сельском хозяйстве для получения гибридных злаковых семян. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез целевых соединений ведут гидррлизом нитрила общей формулы; Ra-C Е,-СНз СН-СН й - (0)OR53 C-CN, где R, RlиRзсм,вьппе, R.f С,-алкил, в присутствии основания при кипении и выделяют целевой продукт, где R4 ОН, или в виде эфира , где R 4 С -алкокси, С ,-4-алкенилокси или в виде фитологически приемлемой соли. Новые соединения позволяют получать гидридные семена с нормальным внешним видом, время как при использовании известных соединений образуются г ибридные семена деформированной формы. 14 табл. (Л о со 4 оо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ вЂ” -Н-СН-ССС(ОИ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3954000/23-04 (22) 23.09.85 (31) 654061 (32) 25.09.84 (33) US (46) 23.11.88. Бюл. В 43 (71) Зли Лилли знд Компани (US) (72) Джеймс Ричард Бек и Гароль

Венделлинн Прайс (US) (53) 547.775 (088.8) (56) Физер Л., Фиэер М. Органическая химия. вЂ” М.: Химин, 1970, т.1, с,429, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРАЗОЛА ИЛИ ИХ ФИТОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных пиразола общей формулы: R С вЂ” С-С(О)-NH, где R R и R независимо вЂ” галоген, С „4 -алкокси, С 4вЂ” алкил или Н, при условии, что хотя бы один из R.<, Rq u Rq = Н и что

„SU ÄÄ 1440343 (дц 4 С 07 D 231/14//А 01 N 43/56

R< г Н только когда один иэ R»,и Кэ а не оба $ Ф Н, R4=0H., С 4 -алкоксн, С -алкенилокси или фитологически приемлемый остаток, образующий соль карбоновой кислоты, обладающих способностью ингибировать образование пыльцы, что может быть использовано в сельском хозяйстве для получения гибридных злаковых семян. Цель изобретения вЂ” создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез целевых соединений ведут гидролизом нитрила общей формулы: Rg-С=

-Ж;В, й-Ю вЂ” - = - ()

=С-CN, где К,, R< и R3 вЂ” см.вьппе, Rp

= С, -алкил, в присутствии основания при кипении и выделяют целевой продукт, где R 4 = ОН, или в виде эфира, где R 4 = С, 4 -алкокси, С 4-алкенилокси или в виде фитологически приемлемой соли. Новые соединения позволяют получать гидридные семена с нормальным внешним видом, в,то время как при использовании известных соединений образуются гибридные семена деформированной формы. 14 табл.

1440343

Изобретение относится к способу получения новых производных пиразола общей формулы

10 где R,„, R и R9 вЂ” галоген, С,-С -алкокси, С„-С -алкил или водород, R <вЂ” окси С -С -алкокси С -С„-алкенилокси или фитологически приемлемый остаток, образующий соль карбоновой кис l5 лоты, которые обладают способностью ингибировать образование пыльцы и могут быть использованы в сельском хозяйстве для получения гибридных

20 злаковых семян.

Цель изобретения вЂ” получение.новых производных пиразола, обладающих способностью ингибировать образование пыльцы, и тем самым способствовать получению гибридных семян злаковых культур, более высококачественных, чем при использовании для ингибирования образования пыльцы известного соединения.

Пример 1. Получение 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)-5- иразолкарбоксамида.

В 22-литровую колбу, снабженную обогреваемым кожухом и холодильником, добавляют 2 л деионизированной воды, 35

7,55 л уксусной кислоты, 1,37 кг ацетата натрия, 1,923 кг хлоргидрата 3хлорфенилгидразина и 1,854 кг этило" вого эфира (этоксиметилен)-циануксусной кислоты. Смесь медленно подо-, 40 гревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают при кипении в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 10 С, добавляют немного воды, чтобы поддерживать смесь при густоте, достаточной для перемешивания. Смесь перемешивают при 10 С в течение 1 ч и фильтруют. Твердый .продукт промывают водой и высушивают.

Твердый продукт растворяют затем в 50

13 л денатурированного этанола и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют при повьппенной температуре, охлаждают при перемешивании и фильтруют. Получают 2, 195 кг продукта. Фильтрат концентрируют и получают 170 r продукта при последовательных кристаллизациях. Общин выход 2,305 кг этилового эфира 5-амино1-(3-хлорфенил)-4-пнраэолкарбоновой кислоты

Указанный промежуточный продукт растворяют в 13 л хлороформа и обрабатывают путем пробулькивания хлористого нитрозила через раствор при температуре" окружающей среды. Хлористйй нитрозил получают путем медленного добавления 1,23 кг нитрита натрия в водном растворе к 7,2 г концентрированной хлористоводородной кислоты. Прибавление нитрита контролируют так, чтобы его добавление шло 2 ч, а максимальная температура реакционной смеси составляла

35 С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение

1 ч после завершения выделения газообразного хлористого нитрозила, а затем смесь нагревают до температуры кипения и 1 ч перемешивают при этой температуре. Смесь охлаждают, перемешивают в течение ночи, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом и твердый остаток кристаллизуют иэ денатурированного этанола, получают

2,002 кг этилового эфира 5-хлор-1(3-хлорфенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты, Указанный промежуточный продукт растворяют в 13 л безводного диметилформамида и к раствору добавляют 686 r безводного цианида нато рия. Смесь перемешивают при 100 С в течение 4 ч, оставляют стоять в течение ночи при температуре окружающей среды при перемешивании.. Затем смесь порциями при перемешивании добавляют к 40 л ледяной воды. Водную смесь перемешивают

45 мин и фильтруют, твердый остаток промывают несколько раз водой. Твердый остаток перекристаллизовывают из безводного этанола, получают

1,591 кг этилового эфира 1-(3-хлорфенил)-5-циано-4-пиразолкарбоновой кислоты.

Порцию указанного промежуточного продукта массой 1,445 кг добавляют к 14 л денатурированного этанола и нагревают до 50 С. К смеси добавляют

5 л этанола, 1 л воды и 1,035 кг

857-ной гидроокиси калия. Смесь перемешивают при температуре кипения о с обратным холодильником (76-77 С) 144А ÷á, 1

Вычислено, :

N 18,17.

С ц Нз И О

Найдено, : С

N 18,37.

С 57,14; Н 3,92;

57,38; Н 3,93;

2 ч. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре.

Затем смесь заново нагревают примеро но до 70 С, чтобы растворить все твердые продукты, и после этого добавляют 25-30 л смеси льда с водой, а рН понижают до 1-2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при

10 С и фильтруют. Твердый остаток о промывают водой и сушат при 50 С, получают 1,024 кг целевого продукта, т.пл. 223-225 С.

Вычислено, %: С 49,73; Н 3,04;

N 15,82.

С„Н СЫ О

Найдено, : С 49,81; Н 2,82;

N i5,61.

Пример 2. Получение 4-карбокси-1-(3-фторфенил)-5-пиразолкарбоксамида.

5,5 г этилового эфира 5-циано-1(3-фторфенил)-4-пираэолкарбоновой кислоты и 4,7 г гидроокиси калия растворяют в 100 мл этанола при температуре кипения с обратным холодильником и смесь перемешивают при этой температуре 2 ч. Смесь разбавляют до 350 мл хлорной водой и подогревают до растворения, раствор подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Продукт реакции выпадает в осадок добавлением малых количеств льда, осадок отфильтровывают и кристаллизуют иэ водно-этанольной смеси, получают 3,6 г целевого продукта, т.пл. 215-216 С.

Вычислено, : С 53 01; Н 3,21;

N 16,87.

С i> HgFNg0 .

Найдено, %: С 53 16; Н 3,27;

N 16,91.

Пример 3. Получение 4-карбокси-1-фенил-5-пиразолкарбоксамида.

4 r этилового эфира 5-циано-1-фенил-4-пиразолкарбоновой кислоты обрабатывают 2 r гидроокиси калия в

60 мл денатурированного этанола, как это описано в примере 2, получают

2,7 г целевого продукта, т.пл. 234235 С.

П р и и е р 4. Получение 4-карбокси-1-(4-хлорфенил)-5-ниразолкарбоксамида.

Как описано в примере 2, исходя из 3,7 г этилового эфира 1-(4-хлорфенил)-5-циано-4-пиразолкарбоновой кислоты и 2 r гидроокиси натрия в

60 мл денатурированного этанола и

1п 60 мл воды, получают 2,3 г целевого продукта, т.пл. 249-250 С.

Вычислено, : С 49,73; Н 3,04;

N !5,82.

С 1 Н8С1НЗО 3

15 Найдено, %: С 49,94; Н 3,32;

N 15,78.

Пример 5. Получение 4-карбокси-1-(2,4-дихлорфенил)-5-пиразолкарбоксамида.

20 2,5 г этилового эфира 1-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-4-пиразолкарбоновой кислоты обрабатывают 1 г гйдроокиси калия в 60 мл 50 -ного водного этанола, получают 1,2 r очищенного продукта, т.пл. 239-240 С.

Вычислено, : С 44,03; Н 2,35;

N 14,01.

C „H 701,N,0, Найдено, %: С 44,05; Н 2,64; зО N 13,83.

Пример 6. Получение 1-(4бромфенил)-4-карбокси-5-пиразолкарбоксамида.

3,5 r этилового эфира 1-(4-бром35 фенил)-5-циано-4-пираэолкарбоновой кислоты обрабатывают 2,15 г гидроокиси калия в 50 мл этанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Получают 2,45 r о

4р целевого продукта, т.пл. 251-252,5 С.

Вычислено, : С 42,61; Н 2,60;

N 13,55.

С НВВ™Р1

Найдено, : С 42,84; Н 2,72;

45 М 13,29.

Пример 7. Получение 4-карбокси-1-(3,4-дихлорфеиил)-5-пиразолкарбоксамида.

15 r этилового эфира 1-(3,4-ди50 хлорфенил)-5-циано-4-пиразолкарбоновой кислоты растворяют в 200 мл этанола и добавляют 5,6 r гидроокиси калия. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обрат5 ным холодильником в течение 1 ч, выливают в лед и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой.

Смесь фильтруют, твердый остаток, как было установлено методом ЯМР, 5 1440343 6 о состоит из частично гидролнзованного на лед, подкисляют и фильтруют, твер4-карбокси-5-цианопиразола. 2 r это- дый остаток кристаллизуют из этанольго промежуточного продукта отбирают ной смеси, сушат при 168 С и получадля дальнейшего исследования, а ос- ют 10 r целевого продукта, т.пл. 215тальное количество твердого остатка

5 о

217 С с разложением. Продукт реа ц

П еак ии заново растворяют в 200 мл этанола идентифицируют ЯМР-анализом в CDC1 и перемешивают при температуре кипе- (DMCO-d . 1: 7,06 (с, 1), карбоксания с обратным холодильником в тече- мид, 7,30-7,64 (м, 4), арома ние 18 ч с 5 6 r. гидроокиси калия. 1п 8,08 (с, 1), пиразол; 9, 10 (с, 1), Смесь выливают на лед, подкисляют и карбоксамид. фильтруют. Твердый остаток перекрис- Пример 10. Получение 4-карботаллизовывают из этанола и маточник кси-1-(Э-метилфенил)-5-пиразолкарбохроматографируют на силикагелевой ксамида. колонке с метанолом в качестве элю- 15 9 г этилового ф р ци эфи а 5- ано-1-(3ента. Фракции, содержащие продукт, метилфенил)-4-пиразолкарбоновой кисвыпаривают досуха и остатки перекрис- лоты растворяют в с в яют в 200 мл этанола и таллизовывают из метанола с получе- добавляют 5,8 г гидроокиси калия. нием целевого продукта, т.пл. 249- Смесь перемешивают при температуре

250 С. 20 кипения с обратным холодильником в

Вычислено, : С 44,03; Н 2,35; . течение 4 ч, охлаждают, разбавляют водой и подкисляют. Смесь фильтруют

С. Н С1 NO и твердый осадок промывают этилацег11 7 2 Ъ 3

На н, : С 43 93; Н 2 37; татом, как показано в примере 8, по25 лучают 3,8 г целевого продукта, т.пл. о

Пример 8. Получение 4-карбо- 209-211 С с разложением. кси-1-(4-метилфенил)-5-пиразолкарбо- Вычислено, Е: С 58 77 Н 4 52; в ю э э

N 17,13 °

К 10 r этилового эфира 5-циано-1- С „Н,„И,О, (4-метилфенил)-4-пиразолкарбоновои 30 Наидено, Ж. С С 58 58 Н 4 63

t Э кислоты добавляют 5,6 г гидроокиси N 16,85. калия и 200 мл воды, а затем допол- Пример 11. Получение 4-карбонительное количество воды, достаточ- кси-1-(4-фторфе

-1-(4-фто фенил)-5-пиразолкарбоное для растворения смеси. Смесь пе- ксамида. ремешивают при температуре кипения З5 2,5 г этилово ф р ц г этилового эфира 5-циано-1с обратным холопильником в течение (4-фторфенил)-4-пиразолкарбоновой

8 ч и оставляют стоять в течение кислоты и 2 б г ги оокиси калия педр

3 дней. Затем смесь выливают на лед, ремешивают при кипении с обратным подкисляют и фильтруют. Отфильтрован- холодильником в 100 мл денатурированный остаток нагревают в ают в 100 мл этил- 40 ного этанола в течение ч. Смесь охацетата, нерастворившнйся твердыи т по кисляют разбавляют воостаток отделяют, сушат, получают

4,25 r целевого продукта, т.пл.260 С получают, ц о ают 2 8 г елевого соединения, с разложением. родукт иде

П идентифициру- т.пл. 232 С с разложением после пеют с помощью с

ЯИР-спектра раствори- 45 рекристаллизации Н3 цетона.

%: С 53 02 Н 3 24; тель вЂ” дейтерированный диметилсульфо- Вычислено, ксид DMCO-d . . 2,36 (с, 3), метил; Й 16,86.

7,32 (д, 2), ароматические; 7,45 (с, С 8FNO

-1), карбоксамид;, с, вЂ” ), 8 33 (с 1) карбо- Найдено, %: С 53,27; Н 3,02;

N 16,69. ение 4-ка боПример 9. Получение 1-(3бромфенил)-4-карбокси-5-пиразолкар- кси-1-(2,3-дихлорфенил)-5-пиразолкарбоксамида. боксамида.

15 г этилового эфира 1-(, -ди-(2 3)-5- ано-4-пиразолкарбоновой кис-: хлорфенил)-5-циано-4-пиразолкар оно55 и темпе алоты гидролизуют при при перемешивании вой кислоты перемешивают пр р, при кипении с о рати б атным холодильником туре кипения с обратным холодильнив 200 мл этанола с г гидроо

6 идроокиси ком в течение ночи в 200 мл этанола калия в течение ч.. месь в

2 ч . Смесь выливают с 6 r гидроокиси калия. Реакционную

1440343

15 смесь хроматографируют на силикагеле, объединяют фракции,,содержащие продукт, и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из водно-этанольной смеси, получают 1,31 г целе5

О вого продукта, т.пл. 228-230 С.

Вычислено, 7: С 44,03; Н 2,35;

N 14,00.

С 1 Н.С1 90 3

Найдено, : С 44 04; Н 2,39;

N 13,88.

Пример 13. Получение 4-карбокси-1-(3-хлор-4-метилфенил)-5-пиразолкарбоксамида °

9,5 г этилового эфира 1-(3-хлор4-метилфенил)-5-циано-4-пиразолкарбоновой кислоты растворяют в 250 мл этанола и добавляют 2 г гидроокиси калия. Смесь перемешивают при темпе- 20 ратуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют

100 мл воды и перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 4 ч. При попытке выделить продукт реакции обнаружено, что он является трудно разделяемой смесью. Поэтому всю реакционную смесь возвращают обратно в колбу, заново растворяют в водном этаноле и кипя- 30 тят с обратным холодильником в течение 1 ч на паровой бане с 6 r дополнительного количества гидроокиси калия. Затем смесь разбавляют водной уксусной кислотой и фильтруют, твердый остаток сушат, получают 5,2 r целевого продукта, т.пл. 228-232 С с разложением.

Вычислено, %: С 51,53; H 3,60;

N 15,02.

С т Н С10 09

Найдено, %: С 51,80; Н 3,36;

N 14,92.

Пример 14. Получение метилового эфира 5-аминокарбонил-1-(3-хлор- 45 фенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты.

2,2 r 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в 40 мл метанола и через смесь пробулькивают xJlopHcTblH водород B течение 1 мин. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в лед и подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. 55

Смесь фильтруют и твердый остаток высушивают и кристаллизуют из толуола, получают 1,7 г целевого продукта т.пл. 191-192 С.

Вычислено, %: С 51,53; Н 3,60;

N 15 02.

01 Н оС1N>03

Найдено, 7: С 51,23; Н 3,71;

N 14,83.

Пример 15. Получение аллилового эфира 5-аминокарбонил-i-(3-хлорфенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты.

3,33 r 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в

35 мл метанола и добавляют 0,68 г метоксида натрия. Метанол удаляют под вакуумом, получают натриевую соль исходного соединения. Эту соль смеши-вают с 1,26 г триэтиламина и 1,51 г аллилбромида в 35 мл толуола и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливают в 150 мл смеси льда с водой, подщелачивают с помощью насыщенного раствора бнкарбоната натрия и экстрагируют 150 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат и выпаривают под вакуумом с полученисм твердого продукта, который перекристаллизовывают из толуола, получают

1,48 r очищенного продукта, т.пл.

132-1 33 С.

Вычислено, 7.: C 55,00; Н 3,96;

N 13,74.

C „ H C1N,0, Найдено, 7.: С 55,15; H 3,96;

N 13,70.

Пример 16. Получение этилового эфира 5-аминокарбонил-1-(3-хлорфе" нил)-4-пиразолкарбоновой кислоты.

2,5 г 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в 50 мл абсолютного этанола, подкисляют, этерифицируют и выделяют, как это описано в примере 14. Получают

1,64 г целевого продукта, т.пл.132 С.

Вычислено, 7: С 53, t6; Н 4,12;

N 14,31.

С э Н „тС1И Оз

Найдено, 7: С 53,37; Н 4,04;

N 14,61.

Пример 17 ° Получение метилового эфира 5-аминокароонил-1-(3-метилфенил)-4-пнразолкарбоновой кислоты.

Газообразный хлористый водород пробулькивается в течение 1 мин в суспензию 3 г 4-карбокси-1-(3-метилфенил)-5-пиразолкарбоксамида в 30 мл метанола. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодиль50

9 14403 ником 2 ч, охлаждают и оставляют на ночь. Затем выпивают в 150 мл льда и воды и подщелачивают разбавленной гидроокисью натрия. Выпавший продукт

5 реакции отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из толуола, обрабатывая древесным углем, получают 1, 16 г целевого продукта, т.пл.

167-168 С. !

Вычислено, Х: С 60,23; Н 5,05;

N 16,21.

С„Н„И,О, Найдено, Х: С 60,18; Н 4,99;

N 16 0B. ls

Пример 18. Получение натриевой соли 4-карбокси-1-(3-метилфенил)5-пиразолкарбоксамида.

3 г 4-карбокси-1-(3-метилфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в 30 мл метанола и добавляют 0,66 r метоксида натрия. Смесь. перемешивают в течение непродолжительного времени, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле, обрабаты- 2б вают древесным углем и перекристаллиэовывают. Продукт реакции очень гигроскопичен, его высушивают в течение 8 ч при 100 С.

Вычислено, Х: С 53,94; Н 3,77; Зо

N 15,72.

С Н, NÇNa03Найдено, Х: С 54,11; Fl 3,73;

N 15,52.

Пример. 19. Получение натриевой соли 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида.

6,14 г 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в 60 мл метанола и добавляют 1,25 г 40 метоксида натрия. Смесь перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 50 мл метанола и кристаллизуют добавлением диэтилового эфира. Твердый остаток отфильтровывают, высушивают и получают 4,55 г целевой соли, т.пл. 274276 С.

Вычислено, Х: С 45,93; Н 2,45;

N 14,61.

С, Н,С1БЗNaOg

Найдено, X: С 46, 10; Н 2, 26;

N 14,58.

Пример 20. Получение калиевой соли 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)- 1

5-пиразолкарбоксамида.

4,25 г 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют

43 в 40 мл абсолютного этанола вместе с 1,03 г 85Х-ного гидроксида калия и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. К кипящей смеси добавляют незначительное количество воды для полного растворения всей смеси, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Затем смесь охлаждают в холодильнике, фильтруют и получают 3,32 r целевого продукта, т.пл. выше 300 С с разложением.

Вычислено, Х: С 43,50; Н 2,32;

N 13,83.

С<< Н С1К11303

Найдено, Х: С 43,26; Н 2,09;

N 13,55.

Пример 21. Получение изопропиламиновой соли 4-карбокси-1-(3хлорфенил)-5-пиразолкарбоксамйда.

4,25 r 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)

5-пиразолкарбоксамида и 1,42 г иэопропиламина добавляют к 50 мл абсолютного этанола и перемешивают в течение нескольких минут. Затем смесь выпаривают досуха и перекристаллиэовывают из смеси метанол-диэтипоцый эфир получают 4,4 r целевого продукта, т.пл. 157 -164 С.

Вычислено, Х.: С 52,10; Н 4,68; N 17,36.

С 4 Н 4С10403

Найдено, Х: С 52, 16; Н 4,77;

IN 17,19.

Пример 22. Получение тетрабутиламмонийной соли 4-карбокси-1(З-хлорфенил)-5-пиразолкарбоксамида.

3,26 r 4-карбокси-1-(3-хлорфенил)5-пиразолкарбоксамида суспендируют в 50 мл метанола и прибавляют 12 мл в 1 М раствора гидроокиси тетрабутиламмония. Смесь перемешивают в течение 30 мин и выпаривают досуха под вакуумом для получения 5,2 r целевого продукта, т.пл. 120-121 С.

Вычислено, Х: N !1,05.

С „Н 43С10403

Найдено, Х: N 11,07.

Пример 23. Получение 4-карбокси-1-(3,4-диметилфенил)-5-пираэолкарбоксамида.

2,5 г этилового эфира 5-циано-1(3,4-диметилфенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты гидролизуют в 50 мл этанола и 12 кл воды с помощью 1,3 г гидроокиси калия при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,25 ч. Смесь охлаждают и выли12

10.7 r указанного промежуточного продукта смешивают с 10,5 r этилово- го эфира (этоксиметилен)-цианоуксусной кислоты и 10,2 г ацетата натрия в 100 мл этанола, н смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч.

Смесь медленно выливают в 400 мп смеси льда с водой при перемешивании и твердый остаток отделяют фильтрацией и высушивают. Твердый остаток перекристаллизовывают из водного этанола, получают 12,7 г этилового эфн15 ра 5-амино-1-(3-этилфенил)-4-пираэолО карбоновой кислоты, т.пл. 79-79,5 С.

10.2 r указанного промежуточного продукта растворяют в минимальном количестве хлороформа и через раствор

20 в течение 1 мин при комнатной температуре пробулькивают газообразный хлористый водород. Затем через эту смесь в течение 20 мин пробулькивают газообразный хлористый нитрозил, под25 держивая при этом температуру в пределах 20-35 С с помощью ледяной бани.

Затем смесь нагревают на паровой 6ане, чтобы удалить избыток хлористого нитрозила, сушат с помощью фазораздеЗО ляющей бумаги и органическую часть выпаривают под вакуумом. Остаток очищают с помощью жидкостной хроматографии высокой производительности, элюируя 1,2-дихлорэтаном. Фракции, содерЗ5 жащие продукт реакции, собирают и выпаривают под вакуумом, получают 2,9 r этилового эфира 5-хлор-1-(3-этилфенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты в виде масла.

40 8,9 r указанного промежуточного продукта смешивают с 35 мл циметилформамида и 3,4 г цианида натрия и смесь нагревают в течение 6 ч примерно при 100 С. Смесь охлаждают, добав45 ляют дополнительное количество цианио да натрия и смесь нагревают при 100 С в течение более 2 ч. Смесь охлаждают, выливают в 300 мл смеси льда с водой, экстрагируют 300 мл диэтилового эфи5р ра, органический слой высушивают и выпаривают, получают 7,9 r маслообразного продукта, который очищают жидкостной хроматографией высокой производительности, элюируя 1,2-дихлорэтаном. Выпаривание фракций, содержащих продукт реакции, дает 6,1 r этилового эфира 5-циано-1-(3-этилфенил)-4-пиразолкарбоиовой кислоты в виде масла.

ll 14403 3 вают в 300 мл воды. Водную смесь фильтруют, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и фильтруют. Твердый остаток сушат и

5 перекристаллизовывают из этанол-водной смеси. Получают 1,62 г целевого продукта, т. пл. 231-232,5 С, Вычислено, X: С 60,23; Н 5,05;

1О ! з з ь з

Найдено, Х: С 60,47; Н 4,94;

N 16,05.

Пример 24. Получение 4-карбо кси-1-(3-этилфенил)-5-пиразолкарбоксамида.

Порцию 3-этиланилина весом 60,6 г прибавляют к 132 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 67 r льда при 0 С, добавляют еще 67 r льда и смесь снова охлаждают до 0 С.

К смеси по каплям добавляют 36,3 r нитрита натрия, растворенного в 75мл воды в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 6 С. За это же время получают раствор сульфита калия, пробулькивая двуокись серы через раствор 163,8 г гидроокиси калия в 750 мл воды. Двуокись серы продолжают пропускать до достижения рН 4,7. Затем добавляют 67 r льда и раствор охлаждают до 0 С.

Два препарата смешивают вместе, по возможности быстро, в результате о чего температура повышается до 8 С.

Затем смесь нагревают на паровой бане до 70 С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до 0 С и выпадающий в осадок продукт реакции отделяют фильтрованием и высушивают. Твердые остатки перекристаллизовывают из большого количества этанола, получают 70,9 г З-этилфенилгидразинсульфо-. ната калия, разлагается при температуре выше, чем 195 С.

15,0 г указанного промежуточного продукта перемешивают в 150 мл воды и 75 мл хлористоводородной кислоты вместе с малым количеством древесного угля при 80 С и смесь фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры окружающей среды в течение ночи и после завихрения раствора начинает немедленно выпадать осадок. Твердые остатки отделяют фильтрованием, высушивают и получают 5.5 r хлоргидрата 3-этилфенил

У о гидразина, т. пл. 147-157 С.

2,5 г укаэанного промежуточного продукта добавляют к 25 мл этанола, содержащего 1,6 r гидроокиси калия, и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Добавляют 5 мл воды, смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выливают в 100 мл воды. Смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, охлаждают при

20оС в холодильнике и фильтруют, получают 2,0 г целевого продукта, т.пл.

176-177,5о С.

Вычислено, Ж: С 60,23; Н 5,05;

N 16,21. .13 " 1ъ 90 3

Найдено, : С 60,03; Н 4,83;

N 15,93.

Пример 25. Получение 4-карбокси-1-(3-метоксифенил)-5-пиразолкарбоксамида.

34,9 r хлоргидрата 3-метоксифенилгидразина прибавляют к 300 мл уксусной кислоты, 100 мл воды, 36 r ацета" та натрия и 37,2 г этилового эфира (этоксиметилен)-цианоуксусной кислоты. Смесь нагревают в течение ночи на паровой бане, а затеи охлаждают и выливают в 1 л смеси льда с водой при энергичном размешиванни. Смесь фильтруют и твердый остаток сушат воздухом и перекристаллизовывают из водного этанола с древесным углем, получают 27,4 r э илового эфира 5амино-1-(3-метоксифенил)-4-пиразолО карбоновой кислоты, т.пл. 66-.67 С.

13,3 r указанного промежуточного продукта растворяют в 80 мл бромоо форма и смесь охлаждают до 5 С. К смеси добавляют по каплям 10,5 r трет-бутилнитрита, оставляют до достижения температуры окружающей среды и нагревают на паровой бане в течение 15 мин. Смесь выпаривают под вакуумом, получают 21,1 г темного масла, которое растворяют в этилацетате.

Раствор промывают 1 N раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем высушивают и выпаривают под вакуумом, получая темное масло, которое очищают жидкостной хроматографией высокой производи тельности, элюируя 1:3 смесью этилацетата и гексана, получают 10,6 r, этилового эфира 5-бром-1-(3-метокси-, 1440343 14 фенил)-4 -пиразолкарбоновой кислоты, т.пл. 77-79 С.

3,6 r указанного промежуточного

5 продукта смешивают с 1,2 г цианида натрия в 20 мл диметнлформамида и смесь нагревают в течение 10 ч при

100 С. Добавляют дополнительное количество (0,3 r) цианида натрия и смесь нагревают в течение ночи при

100 С, затем выпивают в 100 мл смеси льда- с водой. Выпадающий осадок отделяют фильтрованием и сушат, затем перекристаллиэовывают иэ этанола с

)5 древесным углем, получают 1,0 г этилового эфира 5-циано-1-(3-метоксифенил)-4-пиразолкарбоновой кислоты, т.пл. 84-85 C.

0,95 r укаэанного промежуточного

20 продукта прибавляют к 25 мл этанола и 0,6 r гидроокиси калия и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Добавляют 1О мл воды и смесь нагревают при кипении с обрат25 ным холодильником в течение 1,5 ч.

Затем ее охлаждают и фильтруют, филь" трат выпивают в 100 мл воды. Водную смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и энер30 гично перемешивают, охлаждают в холодильнике. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, высушивают, перекристаллизовывают из водного этанола, получают 0,4 r целевого продукта, т.пл. 213-216 С.

Вычислено, : С 55,17; Н 4,24;

N 16,08.

С, Н„ЯО,, Найдено, .: С 55, 12; Н 3, 99;

4O N 15,83.

Предлагаемые соединения тщатель-. ным образом испытаны, чтобы продемонстрировать их активность при ингибировании образования пыльцы. Результаты этих испытаний показаны ниже.

Испытание 1.

Зарегистрированный здесь эксперимент бып полевым экспериментом, проведенным в центральной Индиане, США.

50 Эксперимент начинали с засева узкими полосками пшеницы Обена и Боу осенью.

Некоторые узкие полоски были засеяны

4 октября, а другие 14 октября. Во время посева поле удобряли сочетани55 ем удобрений, подходящих для выращивания пшеницы. Соседние узкие полоски пшеницы Обена и Боу были засеяны поставляющими пыпьцу делянками смешанных сортов пшенйцы Кэлдвила, Обе98 6

100 0

52 45

4 71

51 34

0 78

90 12 73 26

1,136 1

1,136 2

1,136 3

83 10

44 40

4f 65 13

73 23 51

12 . 79 20 58

0 92 . 7 63

35 50

24 63. 3 ° 408.

3,408

0 57. 0 49

20 58 27 46

0 40 0 . 22 . 0 33 . 1 . 47

0 . 70 0 55

0 33 0 32

0 74

37 45

4 56

0 59

1 78

0 49

2 79

0 56

0 55

0 73

0 59, 3 ° 408

5,68

5,68. 11,36

11,36

;- 1 l,36 17,04

0 41

0 54

0 44

0 16

0 8

0 44

О 54

0 16

0 6

0 29

1 0 19 0 ° 35

17,04

1 1

17,04

15 14

1 на и Титана в соотношении 1:1:2. По= ставляющие пыльцу делянки были засеяны 1 октября при норме 113,6 кг зерна на 1 га (100 фунтов на акр).

Испытуемым соединением в этом эксперименте было соединение из примера

1. Соединение вводят в состав для применения в объемном соотношении

1:1 смеси ацетона и денатурированного спирта. Органический раствор разбавляют водой, содержащей 0,253 полисорбата 20, при применении. Все внесения (применения) осуществляли с объемной нормой 4728 л на 1 га (500 галлонов на акр) и применяли путем опрыскивания листвы испытуемых де- лянок

Первое применение соединения было осуществлено 26 апреля после посева пшеницы. Если соединение применяли многократно, то более поздние применения осуществляли с интервалами в одну неделю.

Испытуемые делянки были распланированы по зонам пшеницы Обена и Боу, которые становятся женскими делянками для выращивания, гибридной пшеницы, опыляемой поставляющими пыльцу делянками пшеницы. Размер каждой,испытуе40З43 16 мой делянки составлял 4 ряда к

396,5 см (4 ряда i13 фут).

Во время появления метелки пшени5 цы некоторые метелки в каждой обработанной делянке укрывали в мешочки с помощью зерновых опыпительных целлофановых изоляционных мешочков. В мешочки укрывали пять метелок в кажlp дом ряду каждой испытуемой делянки.

Когда образовались зерна, предус" матривали подсчет содержания количества зерен в метелке в растениях, укрытых в мешочки и у которых ингибировали образование пыпьцы, потому что эти зерна могут образовываться только путем самоопыления. Количество зерен в метелке у неукрытых расте"

2р ний в каждой испытуемой делянке подсчитывали так же, как и количество зерен в метелке у необработанных контрольных делянок.

Две делянки были обработаны сог26 ласно каждому режиму обработки и результаты представлены в усредненных значениях в табл. 1, где дана активность соединения по примеру 1 в отно- шении ингибирования образования пыль30 цы пшеницы. 1Та блица !.

1440343 18 трольньп растениям. Таким образом, этот столбец представляет количество ,выращенных гибридных зерен по сравнению с зернами, выращенными из необработанных контрольных растений.

Чистота выращенных гибридных зерен может быть установлена сравнением процента "плодородия" и процента

10 1гибрида

Дополнительные делянки в той же группе делянок пшеницы Обена и Боу были обработаны однократно, либо

4 мая, ларбо 10 мая, после посева пше

15 ницы в октябре. Результаты этих экспериментов представлены ниже в табл. 2, где дана активность соединения по примеру 1 в отношении ингибирования образования пыльцы при одвЂ” 20 нократной обработке.

17 Твбли 2

4 мая

1, 136

104

95 2

30 57

3, 408

4 иая

49 68

5,68

9 62

5 72

11,36 4 мая

17,04 4 мал

55 0 53

67 22

17 60

1,136 10 мая

3,408 10 мая

5,68 . 11,36

17;04

1О мая

10 мая

12. 58

0 ..67

0- 26

37 0

Данные представляются отдельно для каждого вида пшеницы и для каждой даты посева. Более рано засеянные делянки описываются как "период

1", а более поздние как "период 2".

Столбцы, озаглавленные словом "плодородие", представляют количество зерен в метелке обработанных, укрытых в мешочки, растений, в виде процента к необработанным контрольным растениям, и поэтому представляют непосредственную меру образования пыльцы. Столбцы, озаглавленные словом "гибрид", представляют разницу между количеством зерен в метелке, обработанных, неукрытых в мешочки, растений и зерен в метелке обработанных, укрытых в мешочки, растений, в виде процента к необработанным кон

Испытание 2.

Соединение примера 1 было применено к 61 разновидности пшеницы. Каждая испытуемая делянка состоит из трех по 61 см (2 фута) вручную засеянных рядов,с расстоянием 61 см (2 фута) между группами из трех рядов.

Делянки были засеяны в центральной

Индиане 5 октября. На следующий год

5 мая два из трех рядов были опрысканы соединением примера 1 при норме

5,68 кг на 1 га (5 фунтов на акр) и

11,36 кг на 1 га (10 фунтов на акр), а третий ряд оставляли в качестве необработанных контрольных растений.

Растения были укрыты в мешочки и образование зерен у укрытых в мешочки, неукрытых в мешочки и необработанных растений было подсчитано, как

1440343 20

Затем органическая смесь была разбаве- лена до 30 мл с помощью деионизированной воды при температуре окружаю.о щей среды, и водная дисперсия была равномерно опрыскана на листву двух делянок пшеницы.

I это описано в испытании 1. Пыпьца для этих экспериментов была обеспеч на зонами той же смеси пшеницы, поставляющими пыльцу, что было описан в испытании 1.

Данные из этой группы эксперимен тов представляются в табл. 3 в суммированной форме, в виде ряда разно- В каждом эксперименте были превидностей пшеницы, которые показыва- 10 дусмотрены необработанные контрольют плодородие укрытых обработанных ные растения. растений в различных пределах по сравнению с плодородием необработан ных контрольных растений.

Таблица 3

5,68 кг/ 11,36 кг/

/га /га

Плодородие, %

<10

10-28

30-49

50-69

70-89

16 (89

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения, которые являются также предпочтительными соединениями для практического применения представленных способов,ингибирования образования пыльцы, является 4карбокси-1-(3-хпорфенил)-5-пиразолкарбоксамид, 4-карбокси-.1-(3-метилфенил)-5-пиразолкарбоксамид, 4-карбокси-1-(3-этилФенил)-5-пивазолкарбоксамид, 4-карбокси-1-(3,4-дихлорфенил)-5-пиразолкарбоксамид и 4-карбокси-1-(3-метоксифенил)-5-пиразолкарбоксамид. Соли щелочных металлов, 45 аммонийные соли и моно-, ди- и три-вЂ” (С -С -алкил)-аминовые соли только

Ф что названных соединений также являются предпочтительными соединениями настоящего изобретения.

При применении по данному назначению известных соединений, а именно

1-арил-1.4-дигидро-4-оксо(или тио) пиридазинов, обр зуются гибридные семена дефОрмирОваннОй формы, В тО время как гибридные семена, полученные при использовании предлагаемых соединений, имеют нормальный внешний вид.

Испытание 3.

Стандартизованное тепличное испытание было использовано, чтобы оценить предлагаемые соединения. Испы.тание было начато посевом пшеницы

Воддрона в делянках по 10 см (4 дюй ма), по 4 зерна на делянку в стерильной песочно-суглинистой почве. Пшенице было позволено расти в благоприятной тепличной среде, а растения были обработаны трижды испытуемым составом. Первое применение (внесение) было осуществлено спустя примерно 22 дня после посева зерен, а второе и третье внесение было осуществлено спустя примерно 3 и 10 дней после первого внесения.

Каждое соединение было введено в состав для испытания путем растворения необходимого количества для двух одинаковых рядов в делянке и для трех внесений (применений) в зависимости от концентрации, которая должна быть испытана в 5 мл 1:1 объемной смеси ацетона и денатурированного спирта, содержащего 10 o6.% полисорбата 20.

Нерастворяющиеся соединения были тонко диспергированы в растворителе.

Результаты экспериментов представляются в виде количества колосков, выращенных иэ обработанных растений, и в виде количества зерен на колосок

Среднее количество колосков на нормальное растение составляет примерно

15, а количество зерен на колосок изменяется в пределах примерно 1.52,5 м.

В табл. 4-14 усреднены результаты скопированных экспериментов. Если ре25 зультаты эксперимента не отличались от результатов, совпадающих во времени необработанных контрольных растений, то неактивность обозначается просто буквой N. !

Колоски

Соединение по примеру

Таблица 4

10,6

Соединение по примеру

Колоски

Зерно/колосок

0,22

11,7!

15,2

0,17

0,01

13,5

f5,7

0,28

Т а б л и ц а 6!

13,0

Зерно/колосок лоски

0 35 20

14,6

9,0

15,7

О,!1

9,4

13,3

25 1

12 0

0,16

14 6

0,13!

1,2

0,27

14,2

0,40

0,64

30!

5,7

16,0

0,44