Способ получения производных прегнана

Способ получения производных прегнана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается стероидов, в частности способа получения производных прегнана общей формулы (I): R2-CH/2-C(0)-MOR,, где R ,Н или формил, , ОН или ацетоксигруппа, М - группа формулы: при X , - Н или СН т,, а символ - это одинарная или двойная углерод-углеродная связь, которая может быть использована как полупродукт в синтезе фармакологически активных стероидов. Цель изобретения - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ.Синтез целевых соединений ведут реакцией производного андростана общей формулы (II) :НО-МCsCCl с ацетонитрилом .Полученный сложный эфир общей формулы (III): Х О-МС СС1, где М - см. Bbmie, Х - N0, обрабатывают конц. муравьиной кислотой в присутствии катализатора - О,1 - 0,2 моль нитрата серебра (1+) на 1 моль соединения (III) и основного растворителя, такого как 1-метил-2- -пирролидон. После этого при необходимости 17-формильный сложный эфир омьшяют и атом С1 в 21-положении замещают на ацетоксигруппу, после чего ее при необходимости также омьшяют. Изобретение позволяет получать целевые продукты простым способом. § СП 4 4 О со ел OJ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

150 4 С 07 3 5/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Х1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 3949150/?3-04 (22) 05.09.85 (3 1) P 3434448.9 (32) 17.09.84 (33) DE (46) 23.11.88. Бюл. М 43 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Хельмут Хофмайстер, Клаус Аннен, Хенри Лаурент и Рудольф Вихерт (DE) (53} 547.689.6.07(088.8) (56) Fried I., Edwards J.À. Organic

Reactione in Stегоid Chemistry, van

Nostrand Reinhold. Сотпр. New-Jork, II, 1976, р. 127-236.

Патент США ¹ 4102908, кл. 260-397.4, 1980. Chem. Ber. III, 1978, р. 30863096. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫХ

ПРЕГНАНА (57) Изобретение касается стероидов, в частности способа получения производных прегнана общей формулы (1):

R g-СН g-С (O) -M — --OR „где R,=Н или формил, К 2=С1, ОН или ацетоксигруп,па, M — группа формулы:

„„SU „„1440351 А 3 при Х, — Н или СН, а символ — -- это одинарная или двойная углерод-углеродная связь, которая может быть использована как полупродукт в синтезе фармакологически активных стероидов.

Пель изобретения — создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Синтез целевых соединений ведут реакцией производного андростана общей формулы (II):HO-И вЂ” — С СС1 с ацетонитрилом,Полученный сложный эфир общей формулы (1:II): Х О-М вЂ --С=СС1, где N — см. вьш е, Х.z — NO<, обрабатывают конц. муравьиной кислотой в присутствии катализатора — О, 1

0,2 моль нитрата серебра (1+) на

1 моль соединения (III) и основного растворителя, такого как 1-метил-2-пирролидон. После этого при необходимости 17-формильный сложный эфир омыляют и атом Cl в 21-положении замещают на ацетоксигруппу, после чего ее при необходимости также омыляют.

Изобретение позволяет получать целевые продукты простым способом.

14403

Изобретение относится к новому способу получения производных прег— нана общей формулы

С В

Q=О

-- — OR

10 х

15 где R — атом водорода или формильная группа, Х вЂ” ато м водорода или ме тил, R. — атом хлора, гидроксильная группа или ацетоксигруппа, означает одинарную или двойну о углерод-углеродную связь, важных промежуточных продуктов в синтезе фармакологически активных стероидов. 25

Цель изобретения — создание простого и эффективного способа получения целевых стероидов общей формулы (I)

Приме р 1.

al К суспензии 5,7 г 17 с -хлорэтинил-17 -окси-4-андростен-3 — она в

50 мл ацетангидрида при -20 С прика0 пывают 6, 5 мл дымящей азотной кислоты. Спустя 5 мин ракционную смесь выливают в содержащую метанол ледяную воду, отсасывают осадившийся продукт, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Получают 5, 1 г

17а-хлорэтинил-17 -нитроокси-4-анд- 0 ростен-3-она. Т. пл. 140 С (разложение). б/ 4,0 r 17d-хлорэтинил-17 -нитроокси-4-андростен-3-она растворяют в 10 мл 1-метил-2-пирролидона. При

0"С добавляют 46 мл концентрированной муравьиной кислоты и 200 мг нитрата серебра и оставляют перемешиваться при комнатной температуре.

Смесь спустя 8 ч примешивают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 3,2 г 21-хлор-17-формилокси-4-прегнен-Э,20а 55

-диона. Т. пл. 204, 9 С.

Пример 2. 1,6 r 21-хлор-17-, -формилокси-4-прегнен-3,20-диона при комнатной температуре перемешивают

51 2 в смеси из 60 мл метанола и 9 мл воды с 500 мг бикарбоната калия. Спустя 1 ч реакционную смесь примешивают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают

1, 3 r 21-хлор- 17-окси-4-прегнен-3,20-диона. Т. пл. 239,4ОС.

Пример 3. 1, О r 21-хлор-17-окси-4 — прегнен-3, 20-диона в 20 мл диметилформамида перемешивают с 1,0 r ацетата калия при 80 С. Спустя 30 мин добавляют реакционную смесь в ледяную воду, отсасывают осадившийся продукт, растворяют в уксусном эфире и высушивают над сульфатом натрия. Получают 940 мг 21-ацетокси-17-окси-4-прегнен-3,20-диойа.Т.пл. 236,5 С.

Пример 4. а/ 11, 5 г (4, 9(II) -андростадиен-3, 17-диона (патент США Ф 3441559, 1969) в 200 мл диоксана вводят во взаимодействие с 20 мл триметилового эфира ортомуравьиной кислоты и 100 мг и-толуолсульфокислоты. Спустя 48 ч к раствору добавляют 5 мл пиридина, концентрируют в вакууме, обрабатыва ют остаток уксусным эфиром, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После хроматографирования неочищен- ного продукта с гексан-уксусный эфирградиентами на силикагеле, который содержит 2Х триэтиламина, выделяют

9, 2 г Э-метокси-3,5,9(II)-андростатриен-17 — она. T. пл. 153, 4 С . б/ К 6 мл 1,2-дихлорэтилена в о

100 мл абсолютного эфира при 0 С прикапывают 80 мл 1,5 N раствора метиллития (в эфире). Спустя 30 мин медленно добавляют 6,3 г 3-метокси-2,5,9(II)-андростатриен-17-она в

150 мл абсолютного тетрагидрофурана.

Реакционную смесь спустя 15 мин разбавляют эфиром и осторожно смешивают с 50 мл насыщенного раствора хлорида алюминия. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции с помощью 2н. соляной кислоты и воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт в 30 мл ацетона при комнатной температуре смешивают с

0,3 мл 707-ной хлорной кислоты. Спус. тя 30 мин реакционную смесь вносят в ледяную воду, осадившийся продукт отсасывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографи.

Пример 12. 1,2 r 21-хлор-17 -окси-1,4, 9(II)-прегнатриен-3,20-диона превращают аналогйчно примеру

- 3. Получают 980 мг 21-ацетокси-17 -окси-1, 4, 9 (II) -пре гнатрие н-3, 20-ди она.

14403 рования неочищенного продукта на силикагеле с гексан-уксусный эфир-градиентами получают 6,0 r .173-хлорэтинип-1?p-окси-4,9(II)-андростадиен-З-она. Т. пл. 157,1 С. в/ 5,7 r 1?о -хлорэтинил-179-окси-4,9(ТЕ)-андростадиен-З-она аналогично примеру 1а вводят во взаимодействие с дымящей азотной кислотой в 1О ацетангидриде. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле с гексан-уксусный эфир-градиентами получают 4,8 г 1?of-хпорэтинил-17(-нитроокси-4,9(1Т)андростадиен-3-она в виде пены. г/ 4,5 r 17 -хлорэтинил-17р-нитро:окси-4, 9 (I I) -андростадйен-3-она аналогично примеру 16 вводят во взаимодействие. Получают 3,8 r 21-хлор-1?- 20

-формилокси-4, 9 (II) -прегнадиен-3 20-диона. Т. пл. 202,7 С.

Пример 5. 2 5 г 21-хлор-17-формилок си-4, 9 (II) -пр егнадиен-З, 20-диона вводят во взаимодействие ана- 2Б логично примеру 2. Получают 2,2 r

21-хлор-17-окси-4,9(II)-прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 236,9 С.

Пример 6. 1,5 г 21-хлор-17-окси-4, 9(II)-прегнадиен-3,20-диона 30 вводят во взаимодействие аналогично примеру 3, Получают 1,4 г 21-ацетокси-17-окси-4,9(II)"прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 234,3 С.

Пример 7.

35 а/ 1,5 г 21-ацетокси-17-окси4, 9 (II)-пре гнадие í-3, 20-диона в 40 мп метанола перемешивают с 15 мл 0,2 н. метанольного раствора гидроксида калия в течение 2 ч при комнатной тем- 4р пературе. Реакционную смесь вносят в ледяную воду. Осадившийся продукт отсасывают, растворяют в метиленхлориде, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 1,2 г

17,21-диокси-4,9(II)-прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 248,2 С. б/ 20,0 г 1?c(-хлорэтинил-17р-окси-4-андростен-3-она в 1 л диоксана перемешивают при 110 С вместе с 20,0 г

2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохинона.

Спустя 20 ч разбавляют метиленхлоридом, промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Неочищенный раствор хроматографируют на силикагеле с гексануксусный эфир-градиентами. Выход, 14,7 r 1?Ы-хлорэтинил-1?ь-окси-1,4-андростадиен-3-она. Т. пл. 125,2 С. в/ 8,0 г 1?ol-хлорэтинил-17 -окси-1, 4-андростадиен-3-она аналогично примеру 1а вводят во -взаимодействие с дымящей азотной кислотой. Выделяют

6,8 г 1?ot-хлорэтинил-1?р-нитроокси-1,4-андростадиен-З-она. Пена.

r/ 2,6 г 1?Ы-хлорэтинип-17 нит-. роокси-1,4-андростадиен-З-она вводят во взаимодействие аналогично примеру

16. Получают 1,8 г 21-хлор-17-формилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диойа.

Пример 8. 1,2 г 21-хлор-17-формилокси-1,4-прегнадиен-3 20-диона вводят во взаимодействие аналогично примеру 2. Получают 960 r 21-хлор-17-окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 9. 820 мг 21-хлор-17-окси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона аналогично примеру 3 превращают в 21-ацетокси-17-окси-1, 4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 710 мг. Т. пл.

215,8 С.

Пример 10. а/ 16,0 г 171-хлорэтинил-1?р-окси- 4 9 (II) -прегнаднен-3-она аналогично примеру 66 вводят во взаимодействие с 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохиноном в диоксане. Получают

9,8 r 172-хлорэтинил-1?я-окси-1„4,9(II)"андростатриен-З-он.

6/ 8,6 г 17Н-хлоpэтинил-1?р-окси-1,4,9(II)-андростатриен-Ç-она аналогично примеру 1а вводят во взаимодействие с дымящей азотной кислотой. Получают 7,8 r 1?с -хлорэтинил-1? -нитроокси-1, 4,9(II)-андростатриен-Ç-она, в/ 6,5 г 17Ы вЂ” хлорэтинил-1?р-нитроокси-1, 4, 9 (Т1) -андростатриен-3-она превращают аналогично примеру

16. Получают 4,9 r 21-хлор-17-формилокси-1,4, 9(II)-прегнатриен-3,20,-диона.

Пример 11. 3,2 г 21-хлор-17-формилокси-1,4,9(II)-прегнатриен

-3,20-диона аналогично примеру 2 превращают в 21-хлор-17-окси-1,4,9(Ir)-прегнатриен-3,2О-дион. Выход

2,9 r. Т. пл. 190,5 С.

40351

5 14

Пример 13. а/ Аналогично примеру 4а 7,5 r (-метил-4, 9(II)-андростадиен-З, 17-диона превращают в 3-метокси-6-метил-3,5,9(II)-андростатриен-17-он.

Выход 6, 1 г. б/ Из 5,5 r 3-метокси-6-метил-3,5,9(II)-андростатриев-1?-.она ана. логично примеру 46 получают 5, 1 г, 172-хлорэтинил-17р-окси-6о -метил-4,9(II)-андростадиен-З-она. в/ 4,5 r 1?o(-хлорэтинил-17ф-окси-бо .метил-4,9(II)-андростадиен-З-она аналогично примеру 1а,превращают в 174-хлорэтинил-1?ф-нитроокси-6 -метил-4, 9 (II) -андростадиен-З-он.

Выход 3, 8 r. г/ 2,9 г 1?с -хлорэтинил-1?р-нитроокси-б -метил"4,9(ТХ)-андростадиен-3-она аналогично примеру 16 превращают в 21-хлор-17-формилокси-бе -метил-4,9{1?)-прегнадиен-3,20-дион.

Выход 2,1 г. Температура разложения

168-170 С.

Пример 14. Аналогично примеру 2 1,6 r 21-хлор-17-формилокси-6o|-метил-4,9(II)-прегнадиеí-3,20-диона превышают в 21-хлор-17-акси-6 Н-метил-4, 9 (II) -пре гнадиен-3, 20-дион. Выход 1, 3 г.

Пример 15. Hs 1,1 r 21-хлор-17-окси-бс(-метил-4,9{II)-прегнадиен-3,20-диона согласно примеру 3 получают 870 мг 21-ацетокси-17-окси-б -метил-4,9(ТТ).-прегнадиен-3,20-диона, Пример 16. а/ 12,5 r 3P-окси-D-гомо-5-андростен-1?d-она аналогично примеру 46 вводят во взаимодействие с хлорацетилидом лития. После хроматографирования неочищенного продукта на си ликагеле с гексан-ацетон-градиентами получают 8,9 г 1?o(-хлорэтинип-D-гомо-5-андростен-Çр, 17ар-диола.

6/ Из раствора 10,0 r 1?аЫ-хлорэтинил-D-гомо-5-андростен-3p-, 17ар-диола в 300 мл толуола и 50 мл циклогексанона отгоняют примерно 5 мл растворителя. При дальнейшей отгон,,ке растворителя прнкапывают 4,0 r триизопропилата алюминия в 30 мл толуола. Спустя 1,5 ч медленно добавляют 50,0 r калийнатрийтартрата в

70 мл воды и перемешивают в течение

30 мин при температуре кипения с обратным холодильником, После охлажде.ния раствора разбавляют уксусным

40 эфиром, промывают органическую фазу многократно водой и высушивают над сульфатом натрия. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле с гексан-ацетон-градиентами получают 8,4 г 1?аЫ-хлорэтинил-1?ар-окси-D-гомо-4-андростен-Ç-она. в/ 8,3 г 1?ao(-хлорэтинил-1?ap-окси-D-гомо-4-андростен-3-она аналогично примеру 1а превращают в 1?Ы-хлорэтинил-1?ар-нитроокси-0-гомо-4-андростен-3-он. Выход 6,7 г.

r/ 6, 3 r 1?а -хлорэтинил-1?ар-нит» роокси-D-гомо-4-андростен-3-она превращают аналогично примеру 16.

Выделяют 4, 3 r 21-хлор-1?ad-формилокси-D-гомо-4- прегнен-3,20-диона, Пример 17. 3,8 г 21-хлор-1 7 а Ы-фор милок с и-D-гомо-4-прег вен" 3

-3,20-диона аналогично примеру 2 превращают в 21-хлор-1?ao(-окси-D-гомо-4-прегнен-3,20-дион. Выход 3,1 r.

Пример 18. 2, 4 r 21-хлор-17ad -окси-D-гомо-4-прегнен-3,20-диона аналогично примеру 3 превращают в 21-ацетокси-1?ad-окси-D-гомо-4-прегнен-3,20-дион. Выход 2, 1 г.

Пример 19. а/ 1(5, 0 r 1?a-хлорэтиннл-1?р-окси-4-андростен-3-она в 25 мл пиридина при 0 С прикалывают 3,4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя

30 мин реакционную смесь вносят в солянокислую смесь воды со льдом.

Осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. После хро- L матографирования неочищенного продукта на силикагеле с помощью гексануксусный эфир-градиентов получают

4,1 г 17с -хлорэтинил-1?ф-трифторацетокси-4-андростен-3-она. Т. пл.

139 С.

6/ 3, 5 г 1?2-хлорэтинил-11j3-трифторацетокси-4-андростен-3-она перемешивают в 30 мл концентрированной муравьиной кислотой и 6 мл 1-метил-2-пирролидона с 300 мг нитрита серебра при 60 С. Спустя 6 ч реакционную смесь вносят в ледяную воду.

Осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле смесью гексана с уксусным эфиром получают 1,3 r

2 1-хлор-17-формилокси-4-прегнен-3, 20-диона. Т. пл. 201, 5 С.

Пример 20. а/ К 5,0 r 17a(-хлорэтинил-t7p-окси-4-андростен-3-она в 30 мл пиридина при 0 С прикапывают 3,5 мл ангидрида трихлоруксусной кислоты. Спустя

15 мин реакционную смесь вносят в содержащую серную кислоту смесь воды со льдом. Осадившийся продукт обрабатывают уксусным эфиром. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле с помощью гексана с уксусным эфиром получают 4,8 г

17М-хлорэтинил-17р-трихлорацетокси-4-андростен-3-она. Т ° пл. 173 C (разложение). б/ 1,4 г 17o(-хлорэтинил-ttp-трихлорацетокси-4-андростен-3-она (как описано в примере 18) в концентрированной муравьиной кислоте и 1-метил- 20

-2-пирролидоне вводят во взаимодействие с нитратом серебра. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле гексаном с уксусным эфиром получают 630 мг 21-хлор-17-формилокси-4-прегнен-3,20-диона. Т. пл. 202,5 С.

Таким образом, с помощью описываемого способа можно синтезировать целевые продукты существенно простым ЗО . путем.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных прегнана общей формулы СЯ р O=O

--- ОЯ

t44035t

Rq — атом хлора, гидроксильная группа или ацетоксигруппа, — — — означает одинарную или двойную углерод-углеродную связь отличающийся тем, что производное андростана общей формулы

0п

-- С СС1 (ТТ) О

Х1 этерифицируют с помощью ацетилнитрата с получением сложного эфира общей формулы

ОХ

С= СС1 (ПТ) где Х, имеет указанные значения;

Х „— нитро группа, который далее обрабатывают концентрированной муравьиной кислотой в

35 присутствии в качестве катализатора

О, 1-0,2 моль нитрата серебра (I) на

1 моль соединения (III) и основного растворителя, такого как 1-метил-2-пирролидон, после чего при необходимости 17-формильный сложный эфир омыляют и атом хлора в 21-положении замещают на ацетоксигруппу, после чего ее при необходимости также омыля. ют.

1 (Т) Х

1 где R — атом водорода, или формил, Х вЂ” атом водорода или метил, Составитель И.Федосеева

Техред М.Дидык Корректор Л. Пилипенко

Редактор А.Ворович

Заказ 6092/58 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4