1442072 - Способ получения четвертичных аминоалкилтиолов

Способ получения четвертичных аминоалкилтиолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается четвертичных аммониевых соединений, в частности получения четвертичных аминоалкилтиолов общей формулы HS-A-R,, где А - этилен, неили замещенньй С , алкилом, циклогексилен; R,- неили замещенньй низшим алкилом, оксиалкилом , тиоалкилом, алкоксилом пиридиний , имидазолиний, одновременно замещенный алкилом и тио(низпмм) алкилом морфолиний, или тиоморфолиний, которые замещены низшим алкнлом; противоион хлора CH,SCO)jO СН, -S(0)f J CF,,S(0),jO , - полупродуктов для синтеза производных карбапенема, обладающих антибактериальной активностью . Цель изобретения - создание новых полупродуктов для синтеза указанных полезных веществ. Процесс ведут обработкой необходимой кислотой (с значениями X®) соответствующего R,-содержащего соединения с последукяпим введением сульфида ф-л R -CH-CHj-S; S(rOj где Rj - низший алкип или водород, при 50-100°С, лучше в присутствии неполярного растворителя - бензола, ксилола, толуола или метиленхлорида Когда.жидкостями являются исходные вещества, процесс ведут без растворителя. Целевые вещества получают с высоким выходом (до 90-100%). 1 з,п. ф-лы. § W 4 4 to О vl to

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЩЕЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3867695/23-04 (62) 3711600/23-04 (22) 19.03.85 (23) 07.03,84 (31) 471378 (32) 08. 03. 83 (33) US (46) 30. 11.88. Бюл. N 44 (71) Бристоль-Мейерэ Компани (US} (72) Пьер Декстрейз (СА) (53) 547.821.3.07 (088.8) (56) Азлиярова М.А., Абдувахабов А.А.

Синтез тиоэфиров морфолиновых и пипеколиновых производных. вЂ” Докл.

АН Узбекской .ССР, 1981, У 3, 34-6. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТВЕРГИЧНЦХ

АИИНОАЛКИЛТИОЛОВ (57) Изобретение касается четвертичных аммониевых соединений, в частности получения четвертичных аминоалкилтиолов общей формулы HS-А-К,. X®, где

А вЂ” этилен, не- или замещенный С,-СвЂ” алкилом, циклогексилен; R, â€” не- или замещенный низшим алкилом, оксиалкилом, тиоалкилом, алкокснлом пириди,„SU „„1442072 A 3 (51)4 С 07 D 213/02 233/60 ний, имидазолиний, одновременно замещенный алкилом и тио(низшим)алкилом морфолиний, или тиоморфолиний, кото- рые замещены низшим .алкилом; Х - про(3 тивоион хлора СН,S(0) О", СН -и-С Н 8(0), СУ 8(0) О, полупродуктов для синтеза производных карбапенема, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения вЂ” создание новых полупродуктов для синтеза указанных полезных веществ. Процесс ве. дут обработкой необходимой кислотой (с значениями Х ) соответствующего

К,-содержащего соединения с последующим введением сульфида ф-л R,--СН-СН -S;

S Q, где R, вЂ” низший апкил или водород, при 50-100 С, лучше в присутствии неполярного растворителявЂ” бензола, ксилола, толуола или метиленхлорида. Когда. жидкостями являются Я исходные вещества, процесс ведут без растворителя. Целевые вещества получают с высоковы выходом (до 90 = 100X). з.п. ф-лы.

1442072

Изобретение относится к способу получения новых четвертичных аминоалкилтиолов Аормулы

HS-А-R X

t (1) 5

Я вЂ” А вЂ” Rz

СОО 30 где А и К, имеют указанные значения, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения вЂ” разработка спо35 соба получения четвертичных аминоалкилтиолов вЂ” новых промежуточных соединений в синтезе производных карбапенема, проявляющих антибактериальное действие.

Пример 1. Получение 1-(2-меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната.

В суспензию пиридиний метансульфоната в пиридине, полученную при помощи добавления по каплям метан(моно)- 45 сульфокислоты (1,95 мп, 0,03 моль) в пиридин (8,0 мп, 0,099 моль) при охлаждении, добавляют сульфид этилена (1,96 мп, 0,033 моль). Полученную смесь перемешивают при 55 С 16 ч и концентрируют при пониженном давлении до густого сиропа, который смешивают с несколькими миллилитрами воды.Раствор сливают на верхнюю часть колонны (40х16 см) из р-бондапэка С-18, которая элюируется водой.

Лиофилизацией соответствующих фракций получают g,5 r (91X) бесцветного сиропа. где А вЂ” циклогексилен или этилен, незамещенный или замещенный низшим С„-С -алкилом, R; -незамещенный,или замещенный 10 низшими алкилом, оксиалкипом, тиоалкилом или алкокси группой пиридиний, имндазолий ,или одновременно замещенный низшим алкилом и тио(низший)- 15 алкилом морфолиний или тиоморАолиний, N-замещенные низшим алкилом;

X вЂ” противоион, выбранный из группы содержащей С1О, СН, БО 20 з °

СНз-4 0)-$оз,cz,во, «, « ющихся промежуточными соединениями в синтезе производных карбапенема общей формулы

ИК (пленка) „„... см ": 23002600 (широкий, SH) 1635 (пиридиний);

1490, 1200 (сульфонат); 1068, 1060, 1045, 791, 780.

Н ЯМР (ДМСО - d ) д! ч. на млн:

2,32 (3Н, с., СН,SO -); 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1Н, В часть А В системы, SH) 3,07 (2Н, м. Pc D О, 3,08 (2Н,т, J = 6,5 Гц)), СН S (4,76) 2Н, т., Т =

6,5 Гц, СН ) 8,19 (2Н, м., Hm пиридиния); 8,6 (tH, м., Но пиридиния);

9,08 (2Н, д.д., J = 6,8 Гц, J = 1 4 Гц, Но пиридиния) .

УА (Н,О) Л„„,, нм. 206 (E 5230);

258 (F 3760) .

М е т о д А. 1-(2-Меркаптоэтил)пнрицинийхлорид.

Водный раствор неочищенного 1-(2меркаптоэтил) пиридиний метансул ьфоната (9,4 r 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5õ41 см) из Пермутита S-1 С1 . Колонна элюируется водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соответствующие Аракции соединяются. . ЛиоАипизацией получают желтоватый сироп (7,0 г,1007), который используют на следующей стадии.

Н ЯМР (В О) d, ч. на мпн: 3,22 (2Н, м., СН 8); 4,88 (м., СН ); 8 18 (2Н, м. Hm пиридиния); 8 7 (1Н м.

Hp пиридиния); 9,0 (2Н, м., Но пиридиния °

M е т о д Б. В предварительно охлажденный (ледяная ванна) пиридин (5,6 мп, 70 ммоль) добавляют хлоргидрат пиридина (4,05 г, 35 ммоль) и сульфид этилена (2,1 мл, 35 ммоль) .

Смесь нагревают до 65 С и перемешивают 75 мин, в результате чего получают двухфазную систему. Более легкую ôàзу удаляют. Оставшееся масло промывают простым эфиром (5x10 мл) и обрабатывают глубоким вакуумом. Получают искомое соединение (90-1007), которое используют на следующей стадии, Пример 2. Получение 1-(2-меркаптоэтил)-3,5-диметилпиридиний метансульфоната.

В суспензию 3,5-лютидиний метансульфоната в 3,5-лютидине, полученную при помощи добавления метан(моно)сульфокислоты (0,65 мп, 0,010 моль) в холодный 3,5-лютидин (2,51 мп, 0,022 моль), добавляют сульфид этилена (0,655 мп, 0,011 моль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55 С 24 ч, охлаждают до 23 C и разбавляют водой (5 мл) и простым

14420 эфиром (5 мп) . Органический слой отделяют, а водный раствор промывают простым эфиром (бх4 мп). Следы простого эфира удаляют под вакуумом, а

5 раствор наносят на верхнюю часть колонны (2,5x6,0 см) из р -бондапэка

С-18. Колонна элюируется водой.

Лиофилизацией соответствующих фракций получают бесцветный сироп 1р (2,4 г, 917.) .

ИК (пленка) a „„„„„„,,,,см ; 2520 (SH);

1628 (пиридиний); 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (сульфонат); 1040, 938, 765, 680. Н SIMP (ДИСО-d+) У, ч.на мпн:

2,31 (ЗН, с., СНз ЯОэ ) s 2m 47 (6Н, с., СН на пиридинии); 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1Н, В часть А В системы, SH);

3,06 (2Н, м. Cc D О добавкой (2Н, т., 20 .Т = 6,5 Гц)1, СН S); 4,65 (2Н, J = 6,5 Гц, СН М ); 8,34 (1Н, с., Hp

7 . пиридиния); 8,79 (2Н, с., Но пиридиния) . уф (H,O) a„„„с, нмй 271 (K 4860) °

Вычислено,X: С 44,09, Н б,бб, N 5, t4; S 23,54.

С, Н 1пИОз Зт. О, 5 Нр 0

Найдено, Х: C 44,26, Н 6,49, N 517, S 24,18. 30

Пример 3. Получение 3-оксиметил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната.

Трифторметан(моно)сульфокислоту

L (1,327 мп, 0,015 моль) добавляют по каплям в 3-пиридинметанол . (2,91 мл, 0,030 .моль), а затем в смесь добавляют сульфид этилена (0,89 мп, 0,015 моль). Полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до 4р

50-70 С в атмосфере азота в течение

20 ч. Реакционную смесь затем переносят в Н20 (15 мл) и экстрагируют при помощи СН Сl, (5х5 мл). Водную фазУ концентрируют под вакуумом, а затем наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С, . Элюированием водой и выпариванием соответствующих фракций получают серо-желтое масло, которое подвергают хроматографии, в ре-. зультате чего получают почти бесцветное масло.

После сушки под вакуумом (Р20,) получают искомый продукт (4,50 r, 94X) в виде вязкого масла. 55

ИК (пленка) ) „„„,, см ; 3450 (с„, 0H); 2560 (очень широкий, SH). Н ЯМР (d -ацетон) d, ч. на мпн:

9,10-8,05 (м., 4Н, ароматический);

501 (т., J = 55 Гц, 2Н, NСН );

4,93 (с., 2Н, -СН,OH); 4,43 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,43-3,18 (м., 2Н, 8-СН ); 2,34-2, 10 (м., 1Н, SH) .

Пример 4. Получение 4-оксиметил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната.

В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл СН,С1, при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляют трифторметан(моно} сульфо-. кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отделяется. В эту смесь добавляют дополнительный эквивалент 4-пиридинметанола (1,635 r, 0,015 моль) и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают масло.

В это масло добавляют сульфид этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масляная ванна) до примерно 60 С 3 ч. Затем реакционную смесь переносят в 15 мл воды и водный раствор промывают при помощи СН2С1, (5x5 мл) .

После удаления остаточного органического растворителя под вакуумом водный раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии Сд .

В результате элюирования водой и последующего выпаривания соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над Р20 .

Получают искомый продукт (4,64 r

97X) в виде бесцветного масла.

ИК (пленка) „„„,, см . 3455 (с., ОН); 2565 (очень широкий, SH} .

"Н ЯМР (d,â€” àöåòîí) d ч.на мпн.:

9,07, 8,18 (ARq, J = 6,8 Гц, 4Н, ароматический); 5, 03 (с., 2Н, СН ОН);

4,96 (т., J = 6,5 Гц, 2Н, N-СЙ );

4,09 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,5-3,1 (м., 2Н, S-СН ); 2,25 (широкий с., 1Н, -SH) .

Пример 5. Получение 1-(2меркаптоэтил) -2-метилпиридиний метансульфоната.

В суспензию 2-метилпиридиний Метансульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавления метан(моно)сульфокислоты (0,65 мп, 0,010 моль) в холодный 2-метилпиридин (2, 17 мл, 0,022 моль), добавляют сульфид этилена (0,655 мп, 0,011 моль).

Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55 С 21 ч, охлаждают до 23 С и разбавляют водой

420? 2 6

5 14 (5 мл) . Водный раствор промывают простым эфиром (бх4 мл}, обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5х10,0 см из р -бондапэка С-18. Колонну элюируют водой и соответствующие фракции подвергают лиофилизации.

Получают 2,13 r (8SX) искомого соединения.

ИК (пленка) м „„„„, см, 2520 ($Н);

1623 (лиридиний); 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (сульфонат); 1038.

Н ЯМР (ДМСО-dg+ D О) d, ч,на млн:

2,37 (3Н, с., СН,SO,- ); 2,83 (зн, с., СН пиридиния), 3,09 (2Н, J = 6,9 Гц, СН, $); 4, 71 (2H, т., J = 6,9 Гц, СН N ); 7,93 (2Н, ме, Нш пиридиния)у

8,44 (1Н, м., Hp пиридиния); 8,89 (1Н, м., Но пиридиния).

УФ (Н О) Лм««с 266 (Е 3550) нм

Пример 6. Получение 1-(2меркаптоэтил) -4-метилпиридиний метансульфоната.

В суспензию 4-пиколиний метансульфоната в 4-пиколине, полученную при помощи добавления метан(моно) сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в 4пиколин (2,14 мл, 0,022 моль), при охлаждении добавляют сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль) . Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55 С 24 ч, охлаждают до 23 С и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (10 мл) . Органический слой отделяют, а водный слой промывают простым эфиром (5х5 мл) и наносят на верхнюю часть колонны (2,5х10 см) из А -бондапэка С-18 после предварительного удаления при пониженном давлейии следов простого эфира.

В результате элюирования смесью из 15Х ацетонитрила и 85Х воды колон ны получают после лиофилизации соответ ствующих фракций бесцветный сироп (2,66 г, 100X).

ИК (пленка) „,« -, см- ; 2500 ($Н);

1640 (пиридиний); 1572, 1520, 1478, 1200 (сульфонат); 1040, 833 и 768. Н ЯМР (ДМСО-d ) J ч. на млн:

231 (ЗН, с., СН$0 ); 262 (с., СН пиридиния ); 2, 2-2, 9 (4Н, SH, СНз ридиния); 3,04 (2Н, м., СН S}, 4,68 (2Н, т., J = 6,4 Гц, CH„N 8,01 (2Н, д., J вЂ” 6,6 Гц, Hm пиридиния), 8,89 (2Н д.,j = 6,6 Гц Но пиридиния)

УФ (Н,О) Л„„„,, нм: 256 (41 0);ó

221 (Е 7544) .

Пример 7. Получение 4-метилтиопиридина, 4-Меркаптопирндин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) растворяют в кипящем абсолютном EtOH (50 мл). Нерастворимый материал удаляют филь.ррацией через целит.. Фильтрат нагревают с целью повторного растворения.

Когда он нагревается до 50 С, в него одной порцией добавляют метил иодид (3, 17 мл, 51,0 ммоль; Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации.

В результате фильтрации твердого вещества получают 6,77 r (26,7 ммоль, 53,57} искомого соединения в виде иодгидрата.

Н ЯМР (9 0) J, ч. на млн: 2,70 (ЗН, с., -SCH ); 7 65 7 77 8 35 8 48 (4Н, тип: А В,, ароматический Н$).

ИК (нуйол) 4 м«... см . 1615, 1585 (ароматич ес кий); 780.

УФ (H 0) "м«,с > HM;227 (Е 2,02х

x10 ); 298 (K 1,64х10 ) .

Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль) растворяют в Н О (40 мл), а нерастворимый материал удаляют и промывают водой (10 мл). В фнльтрат добавляют при 0-5 С таблетку NaOH (5 г) и экстрагируют при помощи Et, О (Зх25 мл), насыщая водный слой хлористым натрием. Соединенные органические экстракты промывают соляным раствором (х2), сушат (Mg$0 ) и выпаривают.

Получают 2,92 г (23,4 ммоль, 50Z) искомого соединения в виде масла. H ЯМР (СВС1 ) с, ч.на млн: 2,48 (ЗН, с., -$СН ); 7,03-7,13-8,38-8,48 (4Н, тип А В, ароматический -HS).

ИК (пленка) „„, „, см ; 1580; 800.

Пример 8. Получение 1-(2меркаптоэтил)-3-метоксилиридиний метансульфоната.

В предварительно охлажденный (5 С) 3-метоксипиридин (698 мг, 6,4 ммоль) по каплям добавляют метан(моно)сульфокислоту (0,216 мл, 3,05 ммоль) и сульфид этилена (0,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до

60 С и выдерживают прн этой температуре в течение 18 ч, охлаждают до 20 С, разбавляют водой (10 мл) и промывают простым эфиром (Зх10 мл). Водную фазу обрабатывают под глубоким вакуумом в течение 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хроматографическую колонну С,, Соединение элюнруют водой. Соответствующие фракции соединяют и выпаривают под глубоким вакуумом.

2410 (широкий

7 14420

Получают искомый тиол (61,6 мг, 76, З ) .

ИК (СН Сl ) |„,»,, см ; 2550 (очень широкий, SH); 1620, 1600, 1585 (м., ароматический).

Н Я1Р (ДИСО-d<) д", ч. на млн:

8,90-7,90 (4Н, м., ароматический С-Н);

4,72 (2Н, т., J = 6,6 Гц, СН М );

4,01 (ÇH, с., ОСН ); 3,6-3,0 (м., скрытый СН S) 2,66 (1Н, д.д,, J =

= 9,5 Гц, J = 7,5 Гц, SH); 2,31 (ЗН, со у СН БО ) °

Пример 9. Получение 3-метилтио-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний хлорида.

В раствор 3-метилтиопиридина (2,00 г, 0,016 моль) в 10 мл простого эфира добавляют 15 мл 1 н. раствора НС1 и смесь помещают на 2р вибратор. Водную фазу отделяют, промывают 10 мл простого эфира и затем выпаривают. Остаточный хлоргидрат затем сушат под вакуумом (Р О ), в результате чего получают белое твер- 25 дое вещество. В твердый хлоргидрат добавляют 3-метилтиопиридин (1,88 г, О, 015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль) . Полученную смесь нагревают (масляная ванна) до 55-65 С в Эр атмосфере азота в течение 15 ч. В результате получают слегка мутную маслянистую жидкость, которую переносят в 125 мл воды и затем промывают при помощи СН2С12 ° Водный раствор концент 35 рируют до примерно 25 мл. В него добавляют несколько капель ацетонитрила для гомогенизации смеси. Полученный водный раствор наносят на обращеннофазовую хроматографическую колонну 4р

С„ . Элюированием водой и последующим выпариванием соответствующих фракций получают искомый продукт (2,66 г, 80 ) в виде серо-желтого вязкого масла.

ИК (пленка) |„„„, -SH) см . Н ЯМР (dg-ДИСО + П,О) l, ч.на мл н: 8, 88-7, 88 (м., 4Н, ар оматич еский); 4,70 (т., J = 6,5 Гц, 2Н, бр

lN CH ); 3,08 (асимметричный, т., Л = 6,5 Гц, 2Н, S-СН,); 2,64 (с., ЗН, S-Me) .

Пример 10. Получение 1-(2меркаптоэтил)-2,6-диметилпиридиний метансульфоната.

Смесь 2,6-диметилпиридина (19,2 мл, 0,165 моль) и метан(моно)сульфокисло72 8 ты (3,27 мл, 0,050 моль) перемешивают в течение 15 мин, подвергают взаимодействию с этиленсульфидом (4,17 мл, 0,070 моль) и перемешивают при 100 С в атмосфере азота. После охлаждения до 25 С реакционную смесь разбавляют простым эфиром (45 мл) и водой (30 мл).

Два слоя разделяют ° Органический слой экстрагируют водой (2х5 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через про-. кладку целита, промывают простым эфиром (2х15 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (3,0х12 см) и р -бондапэка С-18. В результате элюирования смесью 3% ацетонитрила и

97 воды получают после лиофилизации соответствующих фракций 2,5 г неочищенного искомого соединения в виде сиропа, который подвергают очистке при помощи жидкостной хроматографии высокого давления (p -бондапэк С-18), в результате чего получают 0,90 r (7 ) искомого соединения.

ИК (пленка) | „,„,, см ". 2520 (SH)

1640 и 1625 (пиридиний); 1585, 1490, 1200 (сульфонат) . Н ЯИР ОРСО-d<+ D О) о", ч.на млн:

2,36 (ЗН, с., СН, БО ); 4,62 (2H, м., СН, N "); 7, 74 (2Н, м., Hm пиридиния);

8,24 (1Н, м., Hp пирщтиния).

У (Н,O) макс 272 (E 4080) нм.

Пример 11. Получение 2-метилтио-3-метил-1-(2-меркаптоэтил)имидазолий трифторметансульфоната.

Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,38 мл, 0,015 моль) добавляют по каплям в 2-метилтио-1-метилимидазол (4,0 r, 0,03 моль) при 0 С в атмосфере азота. Затем добавляют сульфид этилена (0,9 мл, 0,015 моль) и смесь нагревают до 55 С в атмосфере азота и выдерживают при этих условиях в течение 24 ч. Реакционную смесь растирают в порошок с простым эфиром (x3), а остаток переносят в ацетон, фильтруют и выпаривают. В результате получают продукт (4,2 г, 82K) в виде полукристаллического твердого вещества, который используют без последующей очистки.

ИК (пленка) |„ „, 2550 (очень широкий, SH) см Н ЯИР (d -ацетон) с|, ч.на млн:

7,97 (С,-2Н), 4,66 (т., J = 7 Гц, 2Н, метилен); 4,17 (с., ÇH, N-Me);

3,20 (gm, J = 7 Гц, J = 9 Гц, 2Н, 9 14420 метилен); 2,72 (с., ÇH, S-Me); 2,20 (т., J = 9 Гц, iH, -SH).

Пример 12. Получение 3-амино-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний хлори5 да.

3-Аминопиридин (1,50 г, 0,016 моль) помещают в 15 мл 1н. метанолового раствора НС1. Полученный раствор выпаривают, в результате чего получают 1р хлоргидрат в виде масла. В это масло добавляют 3-аминопиридин (1,32 г, 0,015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль). Полученную смесь нагревают (масляная ванна) до 60-65 С в 15 атмосфере азота; в течение 2 ч. Добавляют еще один эквивалент сульфида этилена (0,89 мл, 0,015 моль) и нагревание продолжают при 55-65 C в течение 65 ч. Реакционную смесь про- 20 мывают СН С1,, а затем переносят в воду (25 MI). Водный раствор наносят на обращенно-фазовую хроматографическую колонну Cto и элюируют водой.

Выпариванием соответствующих фрак- 25 ций получают искомый продукт (1,26 r, 44%) в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка) „„, 3180 (NH ) см ". H SIMP (с1 -ДМСО) J, ч.на млн:

8, 19-7, 59 (м., 4Н, ар оматический); 30

459 (т., J=6 2Ãö, 2Н, NCH);

3,5 (широкий с., 2H, -NH ); 3,20-2,77 (м., ÇH).

II р и м е р 13. Получение dl-1(2-меркапто-2-метилэтил)пиридиний

35 метансульфоната, dl-1-(2-меркапто-1- . метилэтил)пиридиний метансульфоната, Метан(моно)сульфокислоту (1,95 мп, 0,030 моль) медленно добавляют в холодный пиридин (7,83 мп, 0,097 моль) . 4p

Полученную в результате смесь перемешивают при 40 С в течение 15 мин, обрабатывают dl-пропиленсульфидом (2,59 мп, 0,033 моль) и перемешивают при 60 С в атмосфере азота в течение 45

90 ч. Пиридин удаляют под вакуумом; остаток смешивают с водой и подвергают очистке при помощи хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления, бондапэк,С-18). Соот- gp ветствующие фракции соединяют и подвергают лиофилизации, в результате чего получают dl-1-(2-меркапто-2метилэтил)пиридиний метансульфонат (1, 14 r, 15 ) в виде бесцветного сиропа.

ИК (пленка) 4„„к,, см "; 2520 (SH);

1640 (пиридиний); 1180 (с., СН SO );

1040 (СН,SO, ).

72 10

Н ЯМР (ДМСО-д ) д, ч.на млн: 1,35 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН, СН,CHS) 2,30 (с., ЗН, СН SO, )»90 (д., J = 8,5 Гц, 1Н, SH) 3, 2-3, 7 (м., CHSH) 4, 52 (д.д., J,„, = 12 9 Гц, J = 8,4 Гц, СНСН И ) у 4,87 (д,д., 1 „„„= 12,9 Гц, J = 6,0 Гц, СНСН И ); 8,0-8,4 (м.;

2Н, Hm пиридиния); 8,5-8,8 (м., 1H, Hp пиридиния); 9,04 (д.д., J = 1,4 Гц, J = 6,7 Гц, 2Н, Но пиридиния). (НгО)Лм кс, нм 208 (5267);

259 (Е 3338) .

Вычислено, : С 37,38; Н 6,71;

N 4,91; $ 22,47.

Найдено, : С 37,49; Н 6,85;

N 4,86; S 22,09.

Получают также dl-1-(2-меркапто1-метилэтил)пиридиний метансульфонат (0 8? г, 11 ) в виде бесцветного сиропа.

ИК (пленка) 4„»„,, см : 2500 (SH); 1628 (пиридиний); 1180 (сульфонат); 1035 (сульфонат). Н ЯМР (ДМСО-d<) d, ч. на млн:

1,69 (д., J = 6,8 Гц, ÇH, CH CHN");

2,3 1 (c., ЗН, Сй, $О, -); 3,0-3,3 (м., 2Н, СН S); 4,2-5,2 (м., 1Н, CHN );

8,0-8,4 (м., 2Н, Hm пиридиния);

8,5-8,8 (м., 1Н, Hp пиридиния); 9,09,? (м., 2Н, Но пиридиния).

НгO) > мкс, нм 209 (с 4987)

258 (Е 3838) .

Вычислено, %: С 39 11; 6,56;

N 5,07.

С Н, ИОз$г 1,5 НгО

Найдено, .: С 39,13; И 5,92;

N 5,20.

Пример 14. Получение dl-1(2-мерк ап то-1-цикл ог е ксил ) 2-мер капто-1-циклогексил) пиридиний метансульфоната.

Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мп, 0,01 моль) добавляют по каплям в пиридин (2,42 мл, 0,03 моль) при охлаждении. Смесь перемешивают в атмосфере азота 10 мин, обрабатывают

dl-циклогексенсульфидом (1,377 r, чистота 85%, 0,0102 моль) и перемешивают при 72 С в течение 25 ч. Избыток пиридина удаляют под вакуумом, а следы отгоняют с использованием воды. Остаток смешивают с водой и подвергают хроматографии через колонну из бондапэка С-18 (5х13 см) с использованием 0-2% ацетонитрила в воде в качестве элюируюшего растворителя. тем остаточный органический растворитель удаляют под вакуумом. Полученный в результате водный раствор нанасят на колонну обращенно-фазовой хро" матаграфии С,»", которую затем элюируют водой, смесью 5 ацетонитрила и ВО» ды и смесью 10 ацетонитрила и воды.

В результате выпаривания соответствещество, которое сушат под вакуумом (Р Оу) °

Получают искомый продукт (1,92 r, 41%) .

ИК (КВг)1„„„,2560 (-SH) см Н ЯМР .(d -ацетон) с » ч. на млн:

4,25-3,6 (м., 8H); 3,49 (с., ЗН, N-Me); 3,35-2,7 (м., 5H).

Пример 18. A. Пара-нитробенэил- (PNB) -3-(2- (1-пиридиний) этилтио 56 d вЂ” P - (R) -аксиэ тил )-7-оксо -1-азабицикло (3. 2. О) г епт-2-ен-карбоксилат хлорид.

Раствор PNB 6d вЂ” (1-(R)-оксиэтнл 5.3, 7-диоксо-1-азабицикло (3.2. О) гептан2-карбокснлата (6,09 г, 17,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мп) охлаждают до

+5 С в атмосфере азота и обрабатыва20 ют последовательно диизопропипэтиламиследовательно раствором неочищенного

1- (2-меркаптоэтил) пиридиний хлорида (4,3 r, 24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и по каплям диизопропилэтиламином (3,65 мл, 21,0 ммоль).

Реакционную смесь перемешивают при температуре О С в течение 1 ч, охлажделяют фильтрацией и промывают холод-" ным (-30 С) ацетонитрилом. Получают искомое соединение (5,77 r, 65X).

ИК (нуйол) М„„,, см ; 330 (ОН), 1775 (C=O p-лактама); 160 (С=О PNB сложного эфира), 1630 (пиридиний), 1605 (фенил-PNB сложного эфира), 1515 (NO )» 1335 (NO ) е H ЯМр ()IMCO-dg) d, ч.на мпн:

1,17 (ÇH, д., J = 6»1 Гц, СН СНОН);

3,2-3,75 (5Н,.Н 4, H-6, СН Я)» 3,754,5 (2Н, Н-5, СНз СНОН); 4,92 (2Н, Полученный в результате желто-коричневый раствор нагревают (масляная ванна) до 50-60 С в атмосфере азота и выдерживают при этих условиях в течение 18 ч.. Летучие материалы затем

I1 1442072 I2

После лиофилиэации получают бес- удаляются под вакуумом, а полученное цветный сироп (1,57 r, 53 ). остаточное масло переносят в 10 мл

ИК (пленка) 1„„„, » см -", 2500 (SH); воды. Водный Раствор промывают про1625 (пиридиний); 1 190 (ЯО - ) . стым диэтиловым эфиром (Зх5 мп) . За"Н SIMP (ДМСО-d ) Ф, ч.на мпн: 1,22,5 (м., 8Н, Н циклогексила); 2 32 (с., ЗН, СН $0 ); 2,82 (д., J

= 9,8 Гц, SH) 3,0-3,5 (м., 1Н, CHSH);

4,2-4,9 (м., 1Н, CHN+); 8,0-8,3 (м., 10

2Н, Hm пиридиния); 8,4-8,8 (м., 1Н, Hp пиридиния); 8,9-9,3 (м., 2Н, Но пиридиния) .

УФ (Н О) р„,„, » нм: 214 (Е 5365); s x фракций получают белое твердое

258 (E 3500). 15

Вычислено, : С 46,88; Н 6,88;

N 4;56.

Найдено, : С 46,61; Н 6,46;

N 4,65.

Пример 16. Получение N-метил-N-(2-меркаптоэтил)тиоморфолиний метансульАоната.

В предварительно охлажденный (ледяная ванна) N-ìåòèëòèoìîðôoëéí (5,00 r, 42, 7 ммоль) добавляют метан(моно)сульфокислоту (1,47 мп, 20,5 ммоль) и сульфид этилена (1,30 мл, 21,4 ммоль). Смесь нагревают до 65 С и поддерживают эту тем- 30 пературу в течение 24 ч. Смесь разбавляют водой (25 мл) ° Водный раствор промывают диэтиловым простым эфиром (Зх25 мл), обрабатывают под вакуума- нам (3,65 мл, 2 1,0 ммоль) и дифенилмом и сливают на колонну обращенно- 35 хлорфосфатом (4,34 мл, 21,0 ммоль). фазовой хроматографии из силикагеля. Полученную в результате смесь перео

Соединение элюируют водой. Соответ- мешивают в течение 30 мин при 5 С, :ствующие фракции собирают и выпарива- охлаждают до -5 С и обрабатывают поют, в результате чего получают тиол в виде масла (4,80 г,,86 ). 40

ИК (пленка) „,„„, : 2550 (очень широкий, SM) см ". Н ЯИР (ДИСО-d<), ч.на мпн:

3,25-2,95 (6Н, м., СН,М®); 3,32 (ÇH, с., CH Ф); 3,20-2,65 (7H, м., СН 3» 45

SH) 2,32 (ЗН, с., СН SO3). дают до -30 С и перемешивают еще в

Пример 17, Получение 1-метил- течение 15 мин. Твердое вещество от1-(2-меркаптоэтил) морфолиний триАтор метансульфоната.

В N-метилморАолин (3,29 мп, я0

0,030 моль) добавляют по каплям трифторметан(моно)сульфокислоту (1,327мп, 0,015 моль) при 10 С, а затем сульфид этилена (0,89 мп, 0,015 моль). (OH); 1755 (С р-лактама); 1630 (пиридиний), 1590 (кярбоксилат), 13 14420 широкий т., 3 = 6,5 Гц, СН,N ); 5,18 (1H, д., J = 4,9 Гц, OH) 5,37 (центр

ABq, J„1, = 14,2 Гц, CH в PNB); /,69 (2Н, д., J = 8,7 Гц, Но в PNB);

8,24 (д, 1 = 8,7 Гц, Hm в PNB);

8,0-8,4 {4Н, Hm в PNB, Hm пиридиния);

8,66 (1Н, м., Hp пиридиния); 9,17 (2Н, широкий, д., J = 5,5 Гц, Но пиридиния).

Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и разбавляют простым эфи.ром (150 мп). Верхний слой деканти,руется, а смолу растворяют в воде ! (40 мл), содержащей достаточное коли- 15 чество ацетонитрила для того, чтобы получить раствор, который сливается на верхнюю часть колонны (Зх10 см) из р -бондапэка С-18. Затем колонну элюируют смесью из 10Х ацетонитрила 20 и 90 воды (150 мп) и смесью из 50Х ацетонитрила и 50 . воды (100 мл).

Соответствующие фракции соединяют и лиоАилизуют после удаления под вакуумом ацетонитрила. 25

Получают желтоватый порошок.

ЯМР-спектр порошка указывает на присутствие искомого с оединения, смешанного с некоторым количеством PNB

3- 2-(1-пиридиний)этилтио3-6 o(вЂ” f1- 30 (R)-оксиэтнл 3-7-оксо-1-asабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (2:i). Порошок растворяют в воде (в минимальном количестве) и пропускают через колонну (1,5х21 см) из пермутита $-1СГ с водой. Лиофилизацией соответствующих фракций получают 1,8 г (20 ). искомого соединения °

Б. PNB 3- f2- (1-пиридиний) этил- 40 тио1-6 4 вЂ” L1-(R)- îêñîýòèë )-7 -оксо-1азабицикло (3 ° 2. О) гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилАосАат.

Раствор PNB 6 вЂ” (1-(R)-оксиэтил)3, 7-диоксо-1-азабицикло (3,2. О) гептан- 4g

2-карбоксилата (0,174 r, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (2 мп) охлаждают до

О С в атмосфере азота и обрабатывают последовательно диизопропилэтиламнном (О, 105 мл, 0,60 ммоль) и дифенил- В0 хлорфосфатом (0,124 мл, 0,60 ммоль).

Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при 0 С и обрабатывают последовательно раствором 1-(2-меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (0,170 г, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мп) и диизопропилэтиламином (О, 105 мп, 0,60 ммоль) .

Реакционную смесь перемешивают при

72 14

О С в течение 15 мин, разбавляют холодной (О С) водой. (7 мп) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5х6,4 см) из -бондапэка С-18. Колонна элюируется смесью ацетонитрила (25 - 50 ) в воде (75 -50 ). Соответствующие

Аракции соединяют и лиофилизуют после удаления под вакуумом ацетонитрила.

Получают желтоватый порошок 0,33 r (92 ) .

ИК (КВг) „„,, см . 3600-3000 (ОН); 1765 (С=О р-лактама); 1690 (С=О PNB сложного эфира); 1625 (пиридиний)р 1585 (фенил); 1510 (КО );

1330 (NO ); 885 (NOð).

H ЯМР (ДМСО-dq), ч.на млн:

1, 16 (3H, д., J = 6, 2 Гц, СН, СНОН); 4,87 (2H, широкий т., J = 6,6 Гц, СН,$);

5,37 (центр ABq Т л, ь= 14 3 Гц, CH в РМВ) is 6, 7-7,5 (фенил); 7,68 (д., 3 = 8 8 Гц, Ho a PNB); 8,23 (д., J

= 8 8 Гц, Нт в РИВ); 8,0-8 3 (м Hm пиРидиииЯ}; 8,4-8,8 (1Н, Hp пиридинин); 9,09 (2Н, д.д., Л = 6,7 Гц, Х = 1,3 Гц, Но пиридиния), В. 3-(2-(1-пиридиний) этилтио J-6 1вЂ”

t 1- (R) -оксиэтил 3-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат.

Метод А. В раствор PNB 3-(2-(1пнридиний)этилтио)-64<1 â€ (R)-окси-этил3-7-оксо-1-азабицнкло(3.2.0)гепт2-ен-карбоксилат дифенилфосфата (О, 16 r, 0,22 ммоль) в "мокром" тетрагидроАуране (10 мп) добавляют простой эфир (10 мп) ° буфер с рН 7,4, калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия с рН 7,4 (16 мп, 0,05 M) и 10Х-ный палладий на древесном угле (О, 16 г). Полученную смесь гидрогенизуют при давлении

2,812 кг/см в течение 1 ч при 25 С.

Две Аазы разделяются. Органическую фазу экстрагируют водой (2х3 мп).

Водные растворы соединяют, промывают простым эфиром (2х10 мп) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5х6,2 см) из -бондапэка С-18 после удаления под вакуумом следов органических растворителей. Элюированием колонны водой получают после лиофилизации соответствующих фракций желтоватый порошок (0,062 г, 84 ), ИК (KBr) 4 „, „, см : 3700-3000

144?0 H HMP (I) ()) d ч.на млн: 1,22 (3Н, д., Л = 6,4 Гц, СН СНОН), 2,92 (д., t = 9, 1 Гц, Н-4), 2,97 (д., Л

= 9,1 Гц, Н-4); 3,20 (д.д., Л =

2,5 Гц, 1 = 6,1 Гц, Н-6), 3,44 (т,, Л = 6,0 Гц, СН S) 3,93 (д.д., J =

= 9,1 Гц, J = 2,5 Гц, Н-5), 4,82 (т., T = 6,0 Гц, СН Н+); 8,04 (м., Hm пиридиния); 8,5 (м., Hp пириди 1р ния), 8,82 (д.д., Л = 3,2 Гц, Л =

1,1 Гц, Но пиридиния).

УФ (Н О) Л„„„,, нм: 259 (5800)

296 (E 7030).

13,5 ч (измеряют при кон- 16 центрации 10 4М в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8 С).

Метод Б. В раствор хлорида PNB

3-).2-(1-пиридиний) этилтио )-6 a(вЂ” 1(R) -ок сиз тил )-7-оксо-1-аз абицикл о- 2р (3.2.0) гепт-2-ен-2-карбоксилата (5,77 r 11,4 ммоль) в калиевом фосфатном буфере моноосновного гидрата окиси натрия (170 мл, 0,2 М, рН 7, 22), добавляют тетрагидрофуран (30 мп), 25 простой эфир (30 мп) и 10Х-ный палладий на древесном угле (5,7 г). Полученную смесь гидрогенизуют при 22 С при добавлении ?,812 кг/см в течение 1 ч и фильтруют на прокладке це-. Э0 лита. Прокладку промывают водой (2х15 мл). Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и разбавляют простым эфиром (100 мп). Водную фазу отделяют, промывают простым эфиром (3x100 мп) и сливают на верхнюю часть колонны (4,5х20 см) из р -бондапэка

С-18 после удаления под вакуумом всех органических растворителей. Элюированием колонны водой, а затем 40 смесью 1 -ного ацетонитрила в воде получают после лиофилизации соответствующих фракций 2,48 г (65 ) искомого соединения в виде желтоватого порошка. Аналитические данные идентич-45 ны приведенным для соединения, полученного методом А.

Пример 19. А. PNB 3-(2-Ц(3,5-диметилпиридиний)этилтио) -бo(вЂ” (1-(R)-оксиэтил )-7-оксо-1-азабицик- gp ло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфат.

В холодный (О С) 1)аствор РИВ 6 ЫвЂ” 1-(R)-оксиэтил)-3,7-диоксо-1-азабицикло(3.2.0)rептан-2-карбоксилата (0,5?3 r, 1,50 ммоль) в ацетонйтриле (6,0 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос72 )ь фат (О, 373 г, 1,8 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин и обрабатывают раствором

1- (2-мер кап тоэтил) -3, 5-диметилпир идиний метансульфоната (0,493 r, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мп), а затем диизопропилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение ч, разбавляют холодной (О С) водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0х3,5 см) из р-бондапэка С-19. Элюированием колонны смесью (25-50Х) ацетонитрила и (7550 ) воды после лиофипизации соответствующих фракций получают 1,01 г (90Х)искомого соединения в виде желтоватого порошка.

ИК (KBr) v см : 3700-3100 (ОН); 1778 (С=О р -лактама); 1700 (С=О PNB сложного эфира); 1635 (пиридиний); 1595 (фенил); 1521 (NO );

1335 (NO ); 895 (NO ) . Н ЯМР (ДМСО-d<) d, ч.на млн:

1,16 (ЗН, д., J = 6,1 Гц, СНСНОН);

2,43 (с., СН на пиридиний); 4,75 (2Н, м., СН М ); 5,38 (центр ABq, J ь = 14,3 Гц, СН в PNB); 6,6-7,5 (10Й, м., фенил); 7, 70 (2Н, д., Л

= 8,7 Гц, Но в PNB); 8,0-8,5 (3Н, м., Hp пиридиния, Hm в PNB); 8,82 (2Н, с., Но пиридиния), (H 0) Л макс HM: 270 (E 11570)

306 (Е 7343).

Вычислено, Х: С 58,03; Н 5,26;

N 5,48; S 4,18.

Найдено, Х: С 57,98; Н 5,05;

N 5,?2; S 4,34.

В. 3-) 2- (1- (3, 5-диметилпиридиний) Jэтилтио )-б o(вЂ” Г1- (R) -оксиэтил)-7-оксо1-азабицикло (3. 2. О) гепт-2-ен-2-карбоксилат.

В раствор PNB 3-(2- (1-(3,5-диметилпиридиний)) этилтио I-6 Ы- l1-(R) -оксиэтил J-7-оксо-1-азабицикло (3. 2. О) гепт2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,600 г, 0,80 ммоль) в мокром" тетрагидрофуране (36 мл) добавляют простой эфир (36 мл), калиевый фосфатный ,буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,05 М, рН 7,4, 44 мл) и

10Х-ный палладий на древесном угле (0,60 г?. Полученную смесь гидрогенизуют при давлении 2,812 кг/см

28 С в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2x5 мл). Водные слои соединяют, 42072 l8

17 14 фильтруют через прокладку целита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают под вакуумом для удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10»0 см) из р -бондапэка С-18.

Элюированием колонны водой и лиофилизацией соответствующих фракций получают искомое соединение 0,186 г (643) в виде желтоватого порошка.

ИК (KBr) 1„,„, » см- : 3700-3100 (OH) 1760 (С=О р-лактама); 1595 (карбоксилат). Н ЯМР (D О) d » ч.на мпн: 1,21 (ЗН, д., J = 6,3 Гц, СН СНОН); 2,45 (6Н, с,, СН пиридиния); 2,81 (д., J = 9,2 Гц, Н-4); 2,96 (д., J = 9,2 Гц

Н-4)» ;3,22 (д д., J = 2 6 Гц, J =

= 6,2 Гц, H-б); 3,40 (т., J = 6,2 Гц, СН S) 3,,84 (д.д., J 9,2 Гц, 3 =

2, 6 Гц, Н-5); 4, 15 (м., СН СНОН);

4,71 (т., J =6,2Гц, СНЫ ); 8,21 (1Н, с., Hp пиридиния); 8,46 (2Н, с., Но пиридиния) .

УФ (Н 0) Л„„,„ » нм: 279 (E 8345)»

296 (Е 7714) .

Ыв+ 40,7 (С 0,53, НрО)» вЂ” 16,9 ч, измерено при концентрации

10 4 М в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8 С) °

Пример 20, А. PNB (5R, 68)3- j2-(3-оксиметилпиридинио)этилтио3вЂ” б- Г1 вЂ (R)-оксиэтил 3- 7-оксо-1-азабицнкуто(3,2.0j гепт-2-ен-2-карбоксилат.

В раствор PNB (5R, 6Б)-6-C1-(R)оксиэтил1-3, 7-диоксо-1-азабицикло(3.2."О) гептан-2-карбоксилата (О, 174 r»

0,50 ммоль) в 2 мп сухого ацетонитрила добавляют диизопропилэтиламин (0,096 мп, 0,55 ммоль) при 0 С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют дифенилхлорфосфат (О, 114 мп, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, Затем добавляют раствор 3-оксиметил1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната (0,223 r» 0,70 ммоль) в 0,50 мп ацетонитрила и диизопропилэтиламин (0,122 мп, 0,70 ммоль) °

После выдерживания при 0 С в течение

30 мин реакционную смесь концентрируют под вакуумом, а полученную в результате желтую смолу переносят в воду (для ускорения растворения смолы добавляют .достаточное количество ацетонитрила) . Этот раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18, элюируют смесью 157 ацетонитрила в Н O. В результате лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (0,305 r» 81X) в виде твердого вещества бежевого цвета.

HK (КВт) „„,„, » см : 3420 (широкий, ОН), 1775 (СО р -лактама); 1695 (-СО РМВ), H ЯМР (d -ацетон) d, ч.на млн:

9,44-7, 72 (м., 8Н, ароматический);

7, 22-6, 91 (м., 10Н, дифенилфосфат);

5, 53, 5,27 (ABq, J = 14 Гц, 2Н, бензиловый)1 5,04 (т., J 7,4 Гц, 2Н, N-СН ); 4,75 (с., 2Н, СН ОН), 4,5-3,1 (M » 8Н)» 1»21 (д, J = 3H, СНМе) .

Б. (5R, 6S) -3-Г2-(3-Оксиметилпиридинио) этилтио )-6- (1- (R) -оксиэтил )-7оксо-1-аэабицикло (3. 2. О) гепт-2-ен-2карбоксилат.

В раствор PNB (5R, 6S)-3-Г2-(3оксиметилпиридинио)этилтио7-6- Г1 вЂ (R)â€” оксиэтил )-7-оксо-1-азабицнкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,145 г, 0,194 ммоль) в 10 мп

ТГФ, содержащего 5 капель воды, добавляют 6,0 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 0,145 г 107-ного палладия на древесном угле и 10 мп простого эфира. Смесь гидрогенизуют (вибратор Парра) при давлении

2,812 кг/см в течение 1 часа, а затем фильтруют через прокладку целита.

Фнльтровальную лепешку промывают небольшим количеством воды и простого эфира, а затем водную фазу отделяют и экстрагируют простым эфиром (х3).

Водный раствор затем охлаждают до

0 С, а его рН обеспечивают на уровне 7,0 при помощи буфера с рН 7,4, После удаления остаточных летучих (материалов под вакуумом водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18, которую эатем элюируют водой. В результате лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (36 мг, 517) в виде светло-желтого твердого вещества.

В результате очистки с использованием обращенно-фазовой жидкостной хро- матографии под высоким давлением получают чистый продукт (31 мг, 41X) в виде твердого вещества.

ИК (KBr) 4 см : 3300 (широкий, ОН); 1755 (p -лактам CO); 1590 (-СО -) . Й ЯМР (D О) д, ч. на мпн: 8,787,94 (м., 4H, ароматический); 4,83

1442072

20 (т, = 6,0 Гц, 2Н, N-СН ); 4,83 (с., 2Н, СН OH); 4, 16 (д., кв., J =

= .1 = 6,2 Гц, 1Н, Н-1 ); 3,98 (д.т., Л = 9,1 Гц, J = 2,6 Гц, 1Н, Н-5);

3,75-3,20 (м., ЗН), 3,20-2,65 м, 2Н);

1,22 (д., J = 6,4 Гц, ЗН, СНИе).

УУ (Н n) Ъ,„,, нм: 294 (Е 7614);

266 (f 6936). й, (рН 7,4, 36,8 С) = 14,0 ч.

II р и м е р 21. А. PNB (5R, 6S)3- (2- (4-оксиметилпиридинио) этилтио 16- (1- (R) -оксиэ тил )-7-оксо-1-азабицикло (3. 2. О) г епт-2-ен-карбоксилат дифенилфосфат.

В раствор PNB (5R, 6S)-6-(1-(R)оксиэтил )-3,7-диоксо-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилата (0,348 г, 1,0 ммоль) в 5 мп сухого ацетонитрила при 0 С в атмосфере азота добавляют по каплям диизопропилэтиламин (0,191 мп, 1,1 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,228 мп, 1,1 ммоль).

Полученный раствор желтовато-золотистого цвета перемешивают при О С в течение 40 мин. В этот раствор добавляют раствор 4-оксиметил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната (0,447 r 1,4 ммоль) в 1 мп ацетонитрила, а затем диизопропилэтиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль). Красновато-черную смолу отделяют из реакционной смеси. После вьщерживания в течение 20 мин при О С реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в минимальный объем смеси ацетонитрил - .вода (1:1) и заем наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии Сш .

В результате элюирования смесью

25%-ного ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (0,353 r

47%) в випе твердого вещества кремового цвета.

ИК (КВг) q„àêñ, см : 3240 (широкий, ОН); 1775 (СО р -лактама); 1695 (-СО PNB) . Й ЯМР (d -ацетон) д, ч.на млн:

-9,24-7,84 (м., 8Н, ароматический);

7,4-6,9 (м., 10H, дифенилфосфат) 1

5,52, 5,24 (АВс1, J = 14 Гц, 2Н, бензиловый}; 5, 15-4,80 (м., 4Н); 4, 453,05 (м., 7Н); 1,35 (д., 3 = 6,6 Гц, ЗН, СНМе).

Б ° (5R, 6S)-3- t2-(4-оксиметилпиридинио)-этил 7-6- (1-(R)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2карбоксилат.

Смесь PNB (5R, 65)-3-(2-(-4-оксиметилпиридинио)этилтио7-6- Г1-(R)â€” оксиэтил7-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0) гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,348 r, 0,465 ммоль) и 10%-ного палладия на древесном угле (0,35 г) в 11 мп фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 мл ТГФ и 10 мп простого

10 эфира гидрогенизуют при давлении

2,812 кг/см в течение 1,

Способ получения четвертичных аминоалкилтиолов

Патент 1442072