Способ получения производных хинона

Способ получения производных хинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к хинонам, в частности к получению производных хинона-формулы: С(0)-С(СНзО)С(СНзО- С(0)-С(СНз), где И - (СИ уСН С(СН j)-CH j hCHj-CH C(CH3)-COOH, а п - целое число, равное 1-5, которые могут найти применение в качестве лечебного средства. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут окислением соединения формулы (СН 50)-С(СИ,0)СХ-С(СН з)СМ, где У - метоксигруппа, X -,Ькси, а М - указано выше. 3 табл. S СО С

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 С 50/06 46/06 59/68

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ": .м:„ фg р пюткнту

{21) 4027118/23-04 (62) 3900664/23-04 (22) 18.03.86

{23) 30.05.85 (31) 111555/84 (32) 31.05.84 (33) JP (46) 23. 12.88. Бюл. У 47 (71) Эйсай Ко., Лтд и Нагоя Юниверсити {ЗР) (72) Такаики Озава, Моримицу Нисикими, Хироки Сузуки, Иосихару Симомура, Исао Ямацу, Синиа Абе, Хироси Ямада, Тору Фидзимори и Таданобу Такаиира (Jr) (53) 547. 567. 07 (088. 8)

{56) Патент Великобритании У 2055097, кл. С 07 С 50/06, опублик. 1981.

Mustard J.T. и др. J.Zab Chia. Мей.

1964, 64, р. 548-559.

„„SU „„144?2?6 А 3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОНА (57) Изобретение относится к хинонам, в частности к получению п оизво Hhlx хинона-формулы: G(0)-С(СН О) С(СНзОЯЪ=ФГЮР=В, * — (=С{CH Q-СН )„Сй -СН С(СН )-U00H, а п - целое число, равное 1-5, которые могут найти применение в качестве лечебного средства. Цель изобретения — выявление новых более активных соединений указанного класса. Синтез велут окислением соединения формулы

СУ=С(СН 0)-С(СН О) =СХ-С(СН з) =СИ, где

У вЂ” метоксигруппа, Х -,Ькси, а Муказано выше. 3 табл.

1447276

Изобретение относится к способу получения производных хинона общей формулы о

СН О СНЗ

СН

5 З

СН О C g=C C= СН уф CHg-CH C-СООН

О

1 где n — целое число, равное 1-5; которые могут найти применение в ка- 10 честве лечебного средства при сердечных заболеваниях, а также оказывают тормозящее действие на активность ф фос4олипазы и антитромбоцитное действие. 15

Цель изобретения - способ получения новых производных хинона, обладающих улучшенной .активностью.

Ниже следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. 20

Пример1.

A. Получение исходного продукта

6,-(7-карбокси-3-метил-2,6-октадиенил)2,3,4-триметокси-5-метилфенил.

Растворяют 5 r 2,3,4-триметокси-5- 25 метилфенола в 10 мл бензола и добав-,. ляют к полученному раствору 10 r алюмосиликата. 1,8 r 8-окси-2,6-диметил2 6-октадиеновой кислоты растворяют в 4 мл бензола и добавляют к указанному раствору. Полученный раствор выдерживают в течение 2 ч при 40-50 С, после чего реакционную смесь фильтруют, осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексе- 40 на. В результате получают 1,3 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Б. Получение исходного продукта

6-(11-карбокси-3,7-диметил-2,6,10" додекатриенил)-2,3,4-триметокси-5метилфенол. 5 г 2,3,4-триметокси-5метилфенола растворяют в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору 6 r силикагеля (Makogel С-200) и

3 r хлористого цинка,, 2,,4 r этил-2окси-2,6,10-триметил-2,6,10-додекатриеноата растворяют в 5 мл бензола и добавляют этот раствор к полученно" му ранее раствору. После взаимодейст55 вия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат растворяют в 50 мл этанола и добавляют к раствору 3 r каустической соды. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и проводят экстракции этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют и подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бенэола. В результате получают 1,7 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, Пример 1. 6-(7-Карбокси-3метил-2,6-октадиенил)-2,3-диметокси5-метил-1,4-бензохинон.

2 r 6-.(7-карбокси-3-метил-2,6-октадиенил)-2,3,4-триметокси-5-метилфенола, полученного по примеру 1А, ра-. створяют в 20 мл этилацетата и добавляют к полученному раствору 5 r гексагидрата хлористого железа. Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре, после чего добавляют к ней 100 мл эфира, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и кон центрируют. Концентрат подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бензола.

В результате получают 1,8 r целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета.

Пример 2. 6-(11-Карбокси-3,7диметил-2,6,10-додекатриенил)-2,3диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.

Процесс проводят аналогично примеру 1 с.той разницей, что в качестве исходного материала используют 1,5 г

6-(11-карбокси-3,7-диметил-2,6,10додекатриенил)-2,3,4-триметокси-5метилфенола, полученного по примеру 1Б. В результате получают 1,4 г целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета.

Пример 3. 6-(15-Карбокси3,7,11-триметил-2,6,10,14-гексадекатетраенил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4бензохинон.

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той же разницей, что в качестве исходного соединения используют

2 г 6-(15-карбокси-3,7,11-триметилз 14472

2,6,10,14-гексадекатетраенил)-2,3,4триметокси-5-метилфенола. В результате получают 1,7 г целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжево5 го цвета °

Пример 4. 6-(19-Карбокси-3,7, 11, 15-тетраметил-2,6,10,14,18-эйкозапентаенил)-2,3-диметокси-5-метил1,4-бенэохинон. 10

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходного соединения используют

2,5 г 6-(19-карбокси-3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14,18-эйкозапентаенил)- 15

2,3,4-триметокси-5-метилфенола. В результате получают 2,2 г целевого соединения в виде субстанции оранжевого цвета.

Пример 5. 6-(23-Карбокси3,7,11,15,19-пентаметил-2,6,10,14,18, 22-тетракозагексаенил)-2,3-диметокси5-метил-1,4-бензохинон.

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той разницей; что в качестве 25 исходного соединения используют 1,3 r б-(23-карбокси-3,7,11,15,19-пентаметил-2,6,10, 4,18,22-тетракозагексаенил)-2,3,4-триметокси-5-метилфенола.

В результате получают 1,1 г целевого соединения в виде субстанции оранжевого цвета.

В табл. 1 приведены физико-химические характеристики предлагаемых соединений в соответствии с примера35 ми 1-5.

76

4 ной недостаточности, сопровождаемой отеком, гиперемии легких или hepatomegaly; сердечных заболеваний (стенокардия и инфаркт миокарда). Кроме то- . го, они оказываются эффективными при предупреждении рецидивов перенесенных заболеваний и лечебно-восстановительном курсе после этих заболеваний, обладают также высокой эффективностью при лечении и/или предупреждении воспалительных заболеваний, например различных ревматических заболеваний.

Пример 6. Тормозящее действие на активность фосфолипазы А .

Для выяснения эффективности испытуемых соединений их вводили в иссле" дуемую систему в количествах, указан" ных в табл. 2, после чего определяли активность фосфблипазы А, измеряя с помощью высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии концентрацию миристиновой кислоты, выделяющейся под действием фосфолипазы иэ субстрата (миристиллецитина).

Для сравнения использовался CoQ p

Испытывали соединение А:

О сн,о

COOH сн о

О соединение С:

Предлагаемые соединения оказывают ярко выраженное тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбицитное действие, что позво- 40 ляет использовать их в качестве антитромбоцитных, совместимых с кровью, агентов и лекарственных препаратов для лечения различных сердечных заболеваний. В частности они могут 4б использоваться для лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний мозга, таких как TIA (transientischenucattack), цереброинфаркт (thrombi

and emboli) и церебральный артериосклероз; послеоперационного тромбоза, гаструляции и возникающих при опера" циях нарушений тока крови, а также циркулярции крови вне организма; нарушений периферийного тока крови, вызываемых гаструляцией или- сужением артерий конечностей, например болезни Бюргера, атериосклероза obliterans, SLE и болезни Raynaud; застойснЗ снЗО

С00Н

Каждое из приведенных в табл.2 значений означает оценку эффективности соответствующего соединения, т.е. степень торможения им активности фос" фолипазы А . При этом эффективность физиологического раствора поваренной соли принята за 100.

Из табл. 2 следует, что нредлагае- мые соединения сильнее тормозят ак тивность фосфолипазы А чем CoQgq .

Пример 7. Антитромбоцитное действие на тромбоциты человека.

Подавление агглютинации тромбоцитов человека предлагаемыми соединениями изучалось в опытах in vitro, Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществлялся с использованием PAF (тромбоцитоактивирующего фактора, 47276 соединение I:

5 1С

1-алкил-2-ацетил-Sn-глицеро-3-фосфолипина), коллагена и аденозиндифосфата в качестве инициаторов.

Получение PRP (плазмы, обогащенной тромбоцитами). 9 об.ч. крови из плечевой вены здорового мужчины смешивали с 5 об.ч, 3,8%-ного раствора цитрата натрия. Кровь центрифугирова-. ли при факторе 100 х в течение 8 мин, собирали надосадочную жидкость и отделяли PRP.

Определение агглютинации тромбоцитов. К 0,2 мл приготовленной описанным образом PRP добавляли 25 мкл испытуемого раствора различной концентрации и выдерживали смесь в течение

3 мин при 37 С, после чего добавляли к ней для инициирования аггяютинации

25 мкл указанного раствора инициатора, PAF, коллаген и аденозиндифосфат в качестве инициатора добавляли в таком количестве, чтобы конечная концентрация их составляла 100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно.

Аггрегацию тромбоцитов определяли с помощью аггрегометра.

Эффективность испытуемых соединений оценивали по сравнению с исполь.- зовавшейся индиферентной средой, содержащей PRP.

Испытывались соединения А и С (пример 6). соединение Н:

СН О Н5

СООН

СН,О глютинации соответствующим соединением.

Из табл, 3 следует, что предлагае5 мые соединения оказывают более сильное антитромбоцитное действие, чем

СоЦ, Испытания на токсичность. Для определения острой токсичности соедине10 ния А-J в соответствии с предлагаемым способом вводили орально самцам мьппей вида ddY весом примерно 52530 г. Определенная средняя смертельная доза (LD so) составляла не менее

500 мг/ кг. Соединения А-1 вводили в хвостовую вену 10 мьппей в количестве 10,30 и 100 мг/кг. При этом все мыши выжили, что означает, что LDq каждого иэ соединений не ниже

100 мг/кг.

Пре) лагаемьге соединения оказывают тормозящее действие на активность фосфолипазы а также антитромбоцитное действие. Поэтому на их основе

25 могут быть приготовлены лекарства, такие как антитромбоцитнце, совместимые с кровью препараты, а также лекарственные препараты для лечения и/или профилактики сердечных или вос30 палительных заболеваний, включая и ревматические заболевания. Это могут быть препараты для орального или парентерального, например внутримышечного, подкожного или внутривенного, 35 введения. Они могут быть также приготовлены в виде свеч. Дневная доза предлагаемых соединений для взрослых может составлять 10-1000, предпочтительно 50-500 мг, в зависимости от заболевания, состояния и возраста пациента. соединение 3:

СООН

Полученные результаты приведены в табл. 3. Каждое из чисел в табл.3 означает степень подавления (%) ar45

5О

На основе предлагаемых соединений могут быть приготовлены самые различные формы лекарственных препаратов, например таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы для иньекций или свечи. Все эти препараты получаются известными способами.

Так, например, твердые препараты для орального введения могут быть получены путем смешения активного соединения или соединений с индифферентными составными частями лекарства и, при необходимости, связ лощими, дезинтегрирующими агентами, смазывающими веществами, красителями и корректирующими добавками и последующего формования приготовленной

7 14472 смеси н таблетки, таблетки с оболочкой, гранулы, порошки или капсулы, Примерами индифферентных составных частей лекарства являются лакто5 за кукурузный крахмал, сукроза, сорбитол и кристаллическая целлюлоза.

Примерами связующих являются поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагант, желатина, шеллаковый воск, оксипропилцеллюлоза, оксипропиловый крахмал и поливинил пирролидон. Примерами дезинтегрирующих агентов являются крахмал, агар, порошкообразный желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами смазывающих добавок являются стеарат маг" ния, тальк, полиэтиленгликоль, дву-. окись кремния и гидрированные растительные масла. При получении предлагаемых лекарственных препаратов могут использоваться фармацевтически прием- 2б лемые красители. Примерами корректирующих добавок являются порошок какао, экстракт перечной мяты, ароматичные кислоты, масло перечной мяти, камфора Борнео и порошок корицы. При- 3п готовленные описанным способом таблетки или гранулы могут быть покрыты оболочкой из соответствующего материала, например сахара или желатина.

Препараты для подкожных,внутримы35 шечных или внутривенных инъекций мо-. гут быть приготовлены путем добавления к активному компоненту или компонентам вещества для задания нужного рН растворителя или растворителей, диспергаторов, буферирующих добавок, стабилизаторов и консервирующих до-, бавок и последующей обработки смеси обычным образом.

Типичные препараты на основе пред- 4 лагаемых соединений.

"Пример 8. Таблетки, г:

Соединение А 5

Кукурузный крахмал 10

Очищенный сахар 20

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 10

76

Инкрокристаллическая целлюлоза 40

Поливинилпирролидон 5

Тальк 10

Соединение А растворяют в ацетоне, адсорбируют на микрокристаллической целлюлозе и высушивают, после чего добавляют к нему кукурузный крахмал и кальциевую соль карбоксиметнлцеллюлозы н рафинированный сахар, а за» тем водный раствор поливинилпирролидона в качестве связующего. Из полученной смеси готовят гранулы обычным способом. Затем к гранулам добавляют тальк" и из полученной смеси.формуют таблетки весом по 100 мг.

Пример 9. Порошки, r:

Соединение С 50

Иикрокристаллическая целлюлоза 400

Кукурузный крахмал 550

Соединение С растворяют в ацетоне, адсорбируют на микрокристаллической целлюлозе и высушивают, добавляют к нему крахмал и из полученной смеси готовят обычным образом порошки.

Таким образом, данные соединения обладают активностью, превышающей тау СЖ р °

Формула изобретения

Способ получения производных кино" на общей формулы си СН

СН О (СИ -Си 0-Cиg+„@иz-СН -COOH з

1 где n — целое число, равное 1-5, отличающийся тем, что со-. единение общей формулы

Х

; Си О СН СИ ! сн

СН О СН -СН С СН 1- CHz-ОН С-ОООН. где Х вЂ” окси-, Y — метоксигруппа, подвергают окислению.

l0 е

l е л л (6;

«Ч е

ОО м,с!

Ы с 1 л (6

0О ж м л (6 ! и

О и

) о ц е»!

1 h ) л л ж ж

СЧ е л л

° с} и

00 Ф

° Ссе л л м !

0}

1 и ж

М

ОС и л

° «

М л е» е а е с

Ы се1 а (6 л

Ы м л (6 О

° л ° л

ЫЫ се1 М л е (6 (6 о оо л а

«Ч W

< СЧ

0О л

A Q

СО

° л е г.с .л

tzl м се1 л ° л (6

О:} 3 м а (6

Ф» о г л

Д (Ч м,Ф «, Ф

Ф н

Ы О е (6

0О (с

00 л

° л ° ë а

Ыж

CV М е л л (6

Я « 00

Ф Ch

М л а С е"! (Ч

1 м и

О лф

Ж о о

М г ож

° е л (6

° a !. г

3"- 1 1! О,I е>»- 1

1 1

I о х

„i (6

Е» (0 х

3 (4 жЫ м ("! а л

«6 (6 О ц1 00

Ы м л (6

СО (с ж с л (6 О ц1 л а а g л а

% е» и М ! л} л

СО!ф

1-0 }М е }Ю л}л

a1 а л}л (ч }м м!м фа! ф

01 100

О}О л! л

Ol 1«л

I С!11Ch л! л

I } О} О (б 1 Ж

1 х

Ф

Е 1

0} 1

U! о

KIN л! л

Ch I Ch

Ю }еО л!с}

СО 1 СО

° е

° }е» ,л}л

001сО

00 }СО а} л

М 1(е (е }л

W 1 3 1

° °

И!а л}л

О 1(Ч

Ъ}!

al ел

О }ц

О}О,(d О и (0

td

Ц Ъ °

Е

О, О аг оф о

° -М (.,е г о -

ЯСАМ л о юе с 4

\ее |О и е е о о О

° е л х б 00 4 0.

«Ф оа К 1 ф4 о а га, О «Ч

° Cl(«

° л

СО cV . и ее\у о (Ч

О О

Ы у.

1

z

° ° ъ

1 и л t6 I

Q 1

1 (6 I

l! 1 й, л

Р!

9,%

I л«

О\ л

° л р ел д е лМ

Я л (6

3/\ мо л О (Ч л

Ф Д

e ° 0O а }} лД (ЧМ л л Д"

° л (6 е» 1Г а ф и

Ch л ле» (6М СО l а

СЧ елQ

CO г л и ел е» Дф

СО й

° л}I Ж -) ф

Ж м }}} "

«Ч а л л

t6 О CO л u

1447276

° а и

W g л

ФСОе се1 1! и

a Q g (6 л 0О ((1

<,„„o л

Ф-, -!

О»

° л л Л и ееее

ОО

СЬ..п

° л ел, л

:О и (е1 л Л (6 СО «г а

О О

О л аа } и ел CO

РЙ 00

М h и ж

СО !

1 р

Ы

Ф, иг с }}е м „

° л a (6 j

° a

О е. o и м

00 -i

h е«Ъ

° л еа еО г с

° и

a g и 0О

h л о л Я ел

° а И йл

Ж CO

СО

11 О

Ы м л (6 ел л еО! «м

a a

° (6

° л л О 1 л

М (Ч л (6 еа е

° О,} О сО л е л

° а г ф 2

М л а СЧ (6 сО м цЪ О а л ж л и

° лъГ ее !«« ф 00 л л О (6 е/ ел

og л Се1 } °

° л,г

iъ CO

ДЦ е»

М а л ц 1

00 с 1

Ое О г а л л(е ма еъ (6 и И,О

Ж РЙ

00ФО

П 11 0О е! е) л а а °

Ф ФСЧ е л ° ë с} и г и

0OWЖ Ch0О а а h с Ф е

OО л л и

° a Q г С5 «) л л (6 ° a -е г о с! л а (Ч (6

° аа о л

Ю 4

«Ч л ел

Я г Ф Д с 1 л л (6

«Ч г

Ch

М л

Ch М

° л

° л й ад

О 0О м h л е) Щ л .Г

«Ч

0О л л с!

1447276

Таблица 2

Активность фосфолипазы

А, Е

Конечная концентСоединение рация, мкмоль

Соедине-ние А

Соединение С

Сж.

43

100

Соединение Концентрация PAF, (Ж) мкмоль

Аденозин; дифосфат, Х

Колпаген

12,4

62,4

А

2,1

86,6

22,1

100

200

23,1

3,2 (3,5) 20

50 (12,2) (47,3) 100

17,2

18,3

200 (8,8) 20

38,1

100

8,8

84,3

200

18,2 (2,8) 20

Физиологический раствор поваренной соли (27,8) (36,0) (42,6) (52,9) (28,2) (37,8) (47,3) Таблица3

1447276

4 5 (3,9) 50

100

24,1

3,9

200

22,0 (6,0) 16 5

2,7

50 (22,0) 27,1

24,9

30,1

65,3

200

Сой„ (6, 5) 8,0

50 (18,7) 8,7

16,2

100

19„0

200

Редактор О. Головач Техред M. Ходанич Корректор Э.Лойчакова

Заказ 6756/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 /5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 (10, 8) (53,3) 14

Продолжение табл.3