Способ получения производных стероидов

Способ получения производных стероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных стероидов, в частности соединений общей формулы R2 В R где R, - -С -Сф-алкилдигидроиндолип, пиридинил, фенил, замещенный -алкиламиногруппой или киламино-С -С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С ,-С4.-алкиламино- -С -С -алкилтио-, ди-С -С -алкиламино-С -С ,-алкилоксиили триметилсилильной группой; R- з ОН, CHjO, этинил, карбонил, -C-NOH; Н; С2-С4.-алкенил, С -С -алкадиен, С -С -алкинил (может быть замещен „галогеном, , (CEj)Sit низшим алкенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения - создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А - кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полз енный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R, - ди-. -С,-С4-алкиламино-С,-С -алкш1фенил, окисляют,например, мета-хлорнадбензойной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-зпоксигруппу. Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидному и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокортикоидном и эстрогенном рецепторах при токсичности ДЦ jd 100 мг/кг. 3 табл. i О) 4 4:: Ю 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 Д 1 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV Ь в, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ . ПРИ ГКНТ СССР (21) 3378150/23-04 (22) 08.01.82 (3l) 8100272 (32) 09.01.81 (33) FR (46) 23. 12. 88. Бюл. Р 47 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Жан Жорж Тетш, Жермен Костерусс, Даниель Филибер и Роже Дераедт (FR) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Патент Франции 9 2423486, кл. С 07 D 301/1 2, 19?7. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СТЕРОИДОВ (57) Изобретение касается производных стероидов, в частности соединений общей формулы где R, — -С „-С,-алкилдигидроиндолил, пиридинил, фенил, замещенный ди-С„-С— -алкиламиногруппой или ди-С1-С -алкиламино-С „-С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С,-С+-алкиламино-С„-С -алкилтио-, ди-С„-С -алкилами1

Изобретение .относится к способу получения новых производных стероидов общей формулы

„„SU „„1447289 А 3 но-С -С -алкилокси- или триметилсит + лильнои группои; R Z — СН, С Н R

ОН, СН> О, э тинил, к арбонил, -С-NOH;

R — Н; С -С -алкенил, С3-С -алкадиен, С -С -алкинил (может быть замещен галогеном, С Н, (СН ) Si низшим алкенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения — создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А — кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полученный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R(— ди-.

-С,-С -алкиламино-С,-С -алкилфенил, окисляют,например, мета-хлорнадбензойной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-эпоксигруппу.

Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидному и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокортикоидном и эстрогенном рецегторах при токсичности ЛД 100 мг/KI, 3 табл.

2 где R, — фенил, замещенный ди-(С,—

С )-алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди- (С,-С +) -алкиламино- (С,—

С+)-алкилгруппой, возможно окисленной по азоту, пирро1447289

25 или R,.—

R г

3 лидинильной группой, ди-(С -C+) -алкиламино-(С,-С,,)—

-алкилтиогруппой, ди"(С„-С <) -алкиламино-(С;С )—

-алкилоксигруппой,-триметилсилильной группой, N- (С 1-С,) -алкилдиг идроиндо- лил; метил, э тил; гидроксигруппа, метоксигруппа, этинил, группа С = А—

С 0 или С ИОН-группа;

R — водород, С г-С +-алк енил, С—

-С <-алкадиен, С <-С <-алкинил, в некоторых случаях замещенный галогеном, фенильной группой триметилсилильной группой, или низшей алкенильной группой.

В и С вместе образуют двойную связь или эпоксидную группу, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых стероидных соединений, обладающих антипрогестомиметической и антиглюкокортикоидной активностью, что является неожиданным для соединений аналогичной структуры.

Пример 1. 17Р-Гидрокси-17o(-(проп-1-инил}-11 р -(4-пиридил) -эстра 4,9-диен-З-он.

Стадия А. 11р-(4-Пиридил)-3,3-(1,2-втандиил-бис-(окси)3--17сх-(проп-1-инил)-эстра-9"ен-5d 1 7 р-диол.

При 20ОС к раствору, содержащему

6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 40 смз тетрагидрофурана, прибавляют 100 см раствора

9 бромида 4-хлорпиридинилмагния в тетрагидрофуране (раствор 0,5-0,6 М, полученный, исходя из 15 r 4-хлорпиридина и 6 r магния). Перемешивают

20 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере и прибавляют в течение 10 мин, раствор, содержащий

3,7 r 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)!—

-5с, 103-эпокси-17m -(проп-1-инил)—

-эстра-9(11)-ен-17ф-ола. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и экстрагируют эфиром. Промывают насьпценным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый ме- тилен — ацетон (1:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Выделяют 3,15 r продукта, который сушат в вакууме в

0,1 мм ртути при 60 С. Таким образом получают целевой продукт. (c() >

= -52 + 1,5 (к IX СНС1 )..

Стадия Б. 17Р-Гидрокси-17с -(проп-I-инил)-11р-(4-пиридил)-эстра-4,9-диен-З-он.

В течение 3 ч при комнатной температуре и в инертной атмосфере перемешивают раствор, содержащий 2,9 г полученного в стадии А продукта„ 14 см метанола и 7 см 2 н. соляной кислоты. Затем прибавляют раствор, содержащий 200 см эфира и 90 cM HBcbI щенного раствора бикарбоната натрия.

Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промывают экстРакты насьпценным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (6:4). Выделяют

1,7 r продукта, который сушат под давлением в 0,1 мм ртути в течение

24 ч, из которых 8 ч — при 80"С. Таким образом получают целевой продукт

Ь )в = +30 5 + 1 (к = IX, СНС19).

40 Таким же образом получают 17р-гидрокси-17 -(проп-1-инил)-11р-(3-пиридил) -э стра-4, 9-диен-З-он, (с 3

= + 14 (к = IX СНС1 ), и 17р-гидрокси-1 7 a(- (проп-1-инип) -1 1/3- (2-пиридил)—

45 -эстра"4,9-диен-Ç-он, ГЫ3 > = -2 (к = IX CHC1,) ..

Пример 2. 178-Гидрокси-11рâ L3-(N,N-диметиламино) пропил )-17 . -(пропил-1-ил) -эстра-4, 9-диен-З-он.

5p - Стадия А, 11р-(3-(N,N-Диметиламино) пропил)-3, 3- (1, 2-этандиил-бис=, (окси ) ) - I 7d- (про п-1-инил)-э стра-9-ен-5 с, 17р-диол.

При 0 С в течение 5 мин 12,33 г

55 комплекса диметилсульфидмоноб ромида меди прибавляют к 141 см хлорида 3-(N,N-диметиламино) пропилмагния (раствор 0,85 М, полученный исходя из

42 г хлор-З-N,N-диметиламинопропана

1447

5 и 10, 5 r магния) . Перемешивают в течение 25 мин при 0 С и прибавляют по каплям 3,70 r 3,3 -(1,2-этандиил-бис-(окси)) -5a 101-эпокси-170-(1-проЭ

5 пинил)-эстра-9(11)-ен-! 7ф-ола в 50 см тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 3 ч при 0 С и выпивают в смесь, содержао щую 40 г хлористого аммония и 200 смз lp ледяной воды. Перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют эфиром. Промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют до- 15 суха под уменьшенным давлением. Получают 4,6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (8:2). Выделяют 2,55 г продукта. 2р (o(I - =-86 + 1,5 (к = !Ж,в СНС13).

Стадия Б. 17Р-Гидрокси-11 -(3-(N,N-диметиламино)-пропил7-17с -(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он..

При комнатной температуре перемешивают в течение 4 ч в инертной атмосфере 2,4 r полученного в стадии А продукта, 14 см метанола и 7 см3

2 н.соляной кислоты. Затем прибавляют 200 см изопропилового эфира и ЗО

90 см насыщенного раствора бикарбо3 ната натрия.. Перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промывают насыщенным. раствором хлористого натрия и сушат. Концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают

1,8 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ — метанол (8 : 2). 40

Получают 1,30 r продукта, который сушат при 30-40 С под уменьшенным давлением в 0,1 мм ртути. Таким образом ,получают 1,25 г целевого продукта

po(3+= -114 + 2,5 (к = 1Ж СНС13). 45

Пример 3. 1113-(4-(N,N-Диметиламиноэтокси)фенил )-17p -гидрокси-17а-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3, 3-Этандиил-бис-(ок- rp си) -1 113 — (4- (N, N-диме тиламин о э т илокси) фенил )-17 (- (про п-1-инил) -зс тра-9-ен-5d 17р-диол.

a) Магнийорганическое соединение

4-(N,N-диметиламиноэтилокси)бромбензола.

В течение 45 мин вводят по каплям раствор, содержащий 24 г 4-(N,N-диметиламиноэтилокси)бромбензола в

289

90 см3 безводного тетра гидрофурана.

Реакцию катализируют добавлением

0,2 см 1,2-дибромэтана, затей перемешивают еще 1 ч при 25 С. Таким образом получают раствор в 0,7 И, который употребляют в данном виде. б) Конденсация.

Приготовленный раствор прибавляют к раствору, содержащему 6,16 r комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 20 см тетрагидрофурана. Перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют по каплям в течение нескольких минут 3,7 г 3,3-(1, 2-(этандиил-бис-(окси)) -5d, I Оа -эпок си-17а- (про и-1-инил) э стра-9(11)-ен-17t3-ола в 50 см3 тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере, а затем выливают реакционную смесь в раствор, содержащий 15 г хлористого аммония в

200 см9 ледяной воды. Экстрагируют эфиром и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Таким образом получают 18,3 r масла, к о то ро е хро ма то r p афируют н а гидроокиси алюминия, элюируя хлороформом, и получают 4,5 г целевого продукта. (Ы 3 —— -44 + 1,5 (к = 17

СНС13 ).

Стадия Б. 11р-(4-(N,N-Диметиламиноэтилокси)фенил"1-17р-гидрокси-17о(†(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

К 4,5 r полученного в стадии А продукта в 20 см3 метанола прибавляют

9,5 см 2 н.соляной кислоты. Выдерживают раствор при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 260 см3 эфира и 110 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выдерживают при перемешивании в течение 15 мин при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают

3,3.г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (92,5 : 7,5). Таким образом получают

1,8 г целевого продукта, который находится в аморфном виде. (831 = +71 (к 1/ СНС13)

Пример 4. 17р-Гидрокси-11Р— (4-диме тиламинофенил ) - l 7 Ы-(и роп- )—

-инил) -эстра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 11!3- (4-Диметиламинофенил)-3,3 -(1,2-этандиил-бис-(окси))в

1447289

-173-(проп-1-инил) -эстра-9-ен-5с, 17р-диол.

Раствор, содержащий 38 ммоль бромида п-диметиламинофенилмагния в тетрагидрофуране прибавляют к суспензии, содержащей 4,1 r комплекса монобромида меди и диметилсульфида в 20 см тетрагидрофурана. Затем прибавляют

2, 45 r 3, 3-(1, 2-этандиил-бис- {оксидовЂ

-5", 1 0 с(-эпокси-17 с - (проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-17р-ола в растворе тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают . нри перемешивании в течение 10 мин, гидролизуют при помощи 50 см насыщенного раствора хлористого аммония. Декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органический слой водой и сушат. Выпари-! вают растворители под уменьшенным давлением и получают 11 r сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты {6 : 40). Таким образом получают 1,8 r целевого продукта (11 P ) и 750 мг продукта llg(.

Перекристаллизуют в изопропиловом эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. =

= 210 С, (23z) = -66,50 (к = 1% СНС1З).

Стадия Б. 17 3-Гидрокси-11 -(4-диметиламинофенил)-17/-(прон-1-инил)—

-эстра-4,9-диен-З-он.

2 см концентрированного раствора соляной кислоты прибавляют к раствору содержащему 1,53 г полученного в стадии A -продукта в 60 см метанола.

Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют 150 см3 эфира, а затем 50 смЗ 1 н.водного раствора едкого натра. Реакционную среду перемешивают в течение 15 мин и декантируют, сушат органический слой.

Отгоняют растворители под уменьшенным давлением и получают 1,4 r сырого продукта, который очищают на двуокиси кремния,. элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 0,932 г целевого продукта. Т. пл. = 150 С, Pd3 > =

= +138,5 (к = 0,5% СНС1з).

Пример 5. 17р-Гидрокси-l7 -(npon-1-инил)-11р-((4-триметилсилил)фенил7 -эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. Ilp ((4-Триметилсилил) фенил)-3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)7—

-17m -(проп-1-инил) -эстр-9-ен-5о(17Р-диол. При -30 С в инертной атмосфере к

45 см 0,65 И раствора бромида 4-триметилсилилфенилмагчия в тетрагидрофу5 ране прибавляют 200 мг монохлорида меди, а затем по каплям выдерживая температуру -20 С, прибавляют раствор 3,3 г 3,.3-(1,2-этандиил-бис-(окси) j-50, ) Od -эпокси-17 (проп-1-инил)—

Ig -эстр-9(11)-ен-17р-ола в 25 см тетрагидрофурана. По истечении 1 ч гидролизуют при помощи водного раствора хлористого аммония, затем экстрагируют эфиром, сушат и отгоняют

)5 растворители под уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (94:6), содержащей

0,1% тризтиламина. Выделяют 2,87 г

20.целевого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире, а затем — в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. = 226 С, (Ы 7 = -60 + 1,5 (к = 0,9% СНС1э).

Стадия Б. 17р-Гидрокси-17 -(проп-1-инил)-llр ((4-триметилсилил)фенил) -эстра-4,9-диен-3-он.

1,7 r сульфоновой смолы Редекс прибавляют к раствору, содержащему

1,68 r полученного в стадии А продукта в 17 см кипящего спирта при

90 С. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористым

35 метиленом и упаривают фильтрат под уменьшенным давлением. Таким образом полученный остаток забирают в хлористый метилен, сушат и отгоняют раст4 воритель под уменьшенным давлением.

Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (85;15). Таким образом получают

45 1,217 г целевого продукта, Т. пл.

212 С, (dg> = +94 (к = 0,9% СНС1 ).

Таким же образом получают 17 3-гидрокси-17Ы-(проп-1-инил)-llp-((3-триметилсилил)фенил7-эстра-4,9-диен-3-он. (Ы3 = +52,5 + 2 (к = 1% СНС1з).

Приготовление 3,3-(1, 2-этанциил-бис-(окси)) -17 -(проп-1-инил) -эстр-9(11 ) -ен-5, 1 О-эпокси-17в -ол.

Стадия А, 3,3-(1,2-Этандиил-бис55

-(oKcH)7 -174-(проп-1-инил)-эстра-5 (1 О) 9 { 1 1) -диен-1 7в -ол, При перемешивании охлаждают до

О С 207 см раствора в 1,15% бромида этилмагния в тетрагидрофуране, пропу1447289

9 скают в течение 1 ч 3Q мин при 0 С гаэ пропин, предварительно высушенный на хлористом кальции. Дают температуре дойти до комнатной и перемешивают еще I ч, выдерживая все это время барботаж. Затем прибавляют при

20-25ОС в течение 0,5 ч раствор, содержащий 30 г 3,3-11,2-этандиил-бис-(окси) -эстра-5(10)9(11)-диен-17-она в 120 см безводного тетрагидрофурана и одну каплю безводного триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь дистиллированной воды, хлористого аммония и льда. Перемешивают, экстрагируют три раза эткловым эфиром. Промывают водой органический слой, сушат его и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток сушится в вакууме. Получают 35,25 r целевого продукта.

ЯМР-спектр (CDClз), ч. на млн:

0,83 Н метила в 18 позиции

1,85 Н метила с С =- С-СН З

5,65 Н углерода в 11 позиции

4 Н этилена кеталя

Стадия Б. 3,3-(1,2-Этилендиокси-бис-(окси)) -17

При перемешивании и при барботаже азота вводят. 30 r приготовленного в стадии А продукта в 150 см хлористого метилена. Охлаждают до 0 С, а затем прибавляют за один раз 1,8 см полуторной гидроокиси гексафторацетона и при перемешивании 4,35 см

857.-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают при перемешио вании и при барботаже азота при О С в течение 72 ч. Затем выливают реакционный раствор в смесь, содержащую

250 г льда и 500 смЗ 0,2 н.раствора тиосульфата натрия. Перемешивают некоторое время, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают дистиллированной водой, сушат его на сернокислом натрии в присутствии пиридина, а затем концентрируют под уменьшенным давлением.

Остаток сушат под уменьшенньм давлением. Получают 31,6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол— этиловый эфир уксусной кислоты (90:

:10), Таким образом получают целевой продукт.

ЯМР-спектр (СПС1з), ч. на млн.

0,82 Н метила в 18 позиции

1,83 Н метила радикала (ХС-СН

6,1 Н углерода в 1! позиции 3,92 Н кеталя

Пример 6. 17 -Этинил-!А(-гидрокси-11р -(4-диметиламинофенил)—

-эстра-4,9-диен-3-он. !

О Стадия А. 3,3-Диметокси-5о(-174-гидрокси-11 /3-(4-диметиламинофенил)—

-1 7р -этинил-э стра-9-ен.

В инертном газе перемешивают 2,8 г

3, 3-диметокси-5О1-1ОИ-эпокси-! 7р-эти-! 5 нил-1 7e -гидрокси-э стра-9 (1 1 ) - ена, 56 см безводного тетрагидрофурана и

80 мг безводного монохлорида меди. Перемешивают в течение 5 мин прн комнатной температуре, а затем ставят

2р на баню ледяной воды и прибавляют по каплям 33 см 0,95 M раствора бромида (4-диметиламинофенил)магния в тетрагидрофуране. Затем дают температуре подняться до комнатной.

К суспензии комплекса бромид ме- ди — диметилсульфид (6,15 г) в 30 см безводного тетрагидрофурана прибав9 ляют 63 см бромистого (4-диметиламинофенил) магния так, что темпера30 тура остается ниже 28,5О.,Оставляют при перемешивании в течение 30 мин, затем прибавляют по каплям полученный раствор. Выдерживают в течение 18 ч при перемешивании и при комнатной темпе35 Ратур е, в ь лива т в насьш ени | рас вор хлорида аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают водой органический слой, сушат его и отгоняют раствори4р тель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), содержащей 0,5 на тысячу триэтиламина, получают

45 1,28 г продукта. Этот продукт заново очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя той же смесью, и получают 0,84 г целевого продукта.

Стадия Б. 17 -этинил-I7a-гидрокси-1!р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-З-он.

0,76 г полученного в стадии А продукта смешивают с 15 см метанола и

1,6 см 2 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 1,5 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Таким образом ! получают 0,76 г сырого продукта, ко= торый хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем элюируя смесью этиловый эфир — петролейный эфир (3:1).

Получают 0,435 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропиловом эфире. Т. пл. = 142 С, (4 3> = +235,5+

+ 4,5 (к = 0,457. СНС1 ).

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Стадия А.. 3 3-Диметокси-17 (-гидрокси-17$-этинил-эстра-5(10)9(11) -диен.

При комнатной температуре в течение 5 мин перемешивают !6,8 r 3,3-диметокси-17р-гидрокси-17 -этинил-эстра-5(10) 9(11)-диена, 175 см безводного тетрагидрофурана, 4,35 r бромио да лития а затем охлаждают до -60 С и прибавляют 37 см раствора 1,35 M бутиллчтия в гексане. Перемешивают в течение 30 мин, а затем прибавляют

3,9 см хлористого метансульфонила и оставляют в течение. 1 ч при -60 С и при перемешивании. Затем выливают в 500 смэ насыщенного водного раствора хлористого аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой, прибавляют 2,5 см пиридина, потом упаривают досуха под уменьшенным давлением при 0 С. Прибавляют

75 см тетрагидрофурана к полученному остатку, а затем 12,5 смэ воды, содержащей 0,75 r нитрата серебра.

Выдерживают 18 ч при -30 С, а затем

4 ч — при комнатной температуре. Выливают в 500 смЗ в водный, полунасыщенный раствор хлористого аммония, содержащий 5 r цианида натрия. Перемешивают в течение 30 мин при 20 С, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным воцным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир этиловый эфир уксусной кисло ты (9:1). Получают 3 r целевого продукта. Т. пл. = 150 C (d) z= +125 +

+ 2,5 (к = 1Е CHC1 ).

Стадия б. 3, 3-Диметокси-5д-10d-эпокс -17P-этинил-17е-гидрокси-эстр-9(11)-ен.

Смешивают 2,6 г полученного в стадии а продукта, 1 2 см хлористого метилена и одну каплю пиридина. Охлаждают до 0 С, прибавляют 0,12 см

1447289 гексахлорацетона и 0,65 см перекиси водорода (200 объемов). По истечении

1 ч перемешивания прибавляют 13 см

3 хлороформа, а затем продолжают пере5 мешивание в течение 18 ч. Выпивают в 100 см насыщенного раствора тиоз сульфата натрия, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором хлористогб натрия органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,8 r целевого продукта, применяемого в данном виде в следующей стадии. (Продукт содержит малое отношение эпоксида 5), Пример 7. 17/3-Гидрокси-17с(-фенил-11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси))-11(ь-(4-диметиламинофенил)—

-эстра-9-ен-5с -гидрокси-17-он. а) Приготовление магнийорганического соединения.

25 В инертном газе смешивают 29 г стружек магния и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживая при

35 + 5OC вводят в течение 2,5 ч смесь 200 r 4-диметиламинобромбензо30 ла в 950 см безводного тетрагидрофу5 рана. Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганического соединения. б) Прибавка магнийорганического

В инертном газе смешивают 25 r

3, 3- (1, 2-э тандиил-бис- (окси) ) -5 -1 Ш-эпокси-эстра-9(11)-ен-17-она, 500 см Э безводного тетрагидрофурана и 0,757 r ,10 монохлорида меди. Охлаждают до 0— (+5) С, по каплям прибавляют в течение 1 ч 15 мин 284 смз полученного раствора магнийорганического соединения. Затем .перемешивают в течение

15 мин, выливают в насыщенный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический слой промывают насыщенным раствором хлористого аммония, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат органический слой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 46 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Получают 17,76 r цео левого продукта. Т. пл. = !78 С.

1447289

14

Нечистые фракции полученного продукта з ано во хромато графируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — ацетон (8:2), срдержа5 щей 1 на тысячу триэтиламина. Заново получают 6,35 г целевого продукта.

Т. пл. = 176 С. Таким образом полученный продукт используют в следующей стадии. 1О

Стадия Б. 3, 3- (1, 2-Этандиил-бис-(окси) J -54-17р-дигидрокси-11 р-(4-диметиламинофенил)-17o(-фенил-эстра-9-ен.

При +25 С и в течение 30 мин к раствору 33,3 см фениллития (1,5 M) 3 прибавляют 4,51 г полученного в стадии А продукта в 45,1 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, 20 выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат..и отгоняют раствори- 25 тель. Получают 5,6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метипен — ацетон (9:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Получают 1,16 г 3р целевого продукта, который кристал.лизуют в смеси хлористый метилен— изопропиловый эфир. Т..пл. = 240 С, (dj р — — +53 + 2,5 (к = 0,5Х СНС1 ).

Стадия В. 17$-Гидрокси-17Ы-фенил-llр-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

В инертном газе смешивают 1,5 r полученного в стадии Б продукта в

45 см метанола. Охлаждают до 0

3 (+5) ОС и вводят 3 см 2 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при 0 — (+5) С, .а затем прибавляют

90 см эфира и 90 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. Переме- 4> шивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,30 г 50 продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 0,93 г целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Т. пл.

= 226 С, (ol3 = 151,5 (к = 0,4

СНС1.,) ..

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Смешивают 11,18 r 3,3- 1,2-этандиил-бис-(окси)) -эстра-5(10) 9(11)-диен-l 7-она и 56 см хлористого метилена, прибавляют 2 капли пиридина, охлаждают до 0 С и вводят 4,3-см полуторноо

3 го гидрата гексафторацетона, а затем прибавляют 1,6 см 85 -ной перекиси водорода. Выдерживают при перемешио вании и в инертном газе при 0 С в течение 23 ч. Затем выливают в смесь, содержащую 200 см 0,5 М раствора тиосульфата натрия и 200 r льда. Выдерживают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым метиленом, содержащим следы пиридина.

Органический слой промывают водой, сушат его и отгоняют растворитель.

Получают 11,4 г целевого продукта, используемого в следующей стадии.

Пример 8. 111-,(4-Диметил-. аминофенил)-1 7р -гидрокси-23-метил-(1 7a(7-1 9, 21-динорхола-4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

Стадия А. 3,3-(1, 2-Этандиил-бис" — (окси) g — 1 1 P- (4-диме тиламинофенил)

23-метил- (! 7 a 3-19, 21-динорхала-9, 23-диен-20-ин-5 о(-! 7 1 -диол, В инертном газе смешивают 4,5 г третбутилата калия с 90 см безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до

-10 C и прибавляют 10 61 см 2-метил3

-1-бутен-3-ина. Перемешивают в течение 15 мин при -10ОС, а затем прибавляют в течение 15 мин раствор 4,5 г полученного в стадии А примера 7 продукта в 45 см безводного тетрагидз рофурана. Перемешивают 30 мин при

-10 С, а затем 4 ч при 0 — (+5) С.

Выливают в 500 см насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха.

Получают 5,56 г сырого целевого продукта. Т. пл. = 2050 С. Продукт используется в продолжении синтеза.

Сырой продукт, хроматографированный на двуокиси кремния, элюированный смесью хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тысячу триэтиламина, а затем перекристаллизированный в этиловом эфире ук" сусной кислоты. T. пл. = 2150 С.

)447289

)6

Сушат и отгоняют растроритель.

Хройатографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хларистый MBTHJIr -H — 55 этиловый эфир уксусной кислоты (95:5).

Получают 2,7 г. целевого продукта, который п)эрекристаллизуют в метаноле.

Т. пл. 105 С.

Стадия Б. 11р- (4-Диметиламинофенил) - I 7p -гидро кси-23-метил-(! 743-1 9, 21-динорхола"4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

В инертной атмосфере смешивают

5 r полученного в стадии А продукта

, с 300 см метанола .и 0 смЭ 2 н.соляЭ ной кислоты,. Перемешивают 15 мин при

20 С, прибавляют 300 см хлористого метилена, а затем 300 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. По истечении 10 мин перемешивания декантируют, экстрагируют„хлористь1м метиленом промывают органический слой во1 дой, сушат и упаривают досуха. Получают 4,5 г сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). После перекристаллизации 2О продукта в окиси дииэопропила получают 2,01 г целевого продукта. Т. пл.=

185 С, Pa 2g = +88,5 2 1,5 (к = IX

СНС1 э ) °

Пример 9. 11)Э-(4-Дычетил- 25 ам инофенил) -1 7 )Э-меток си-2 3-ме тил-C. I 7 1-19, 21-динорхола-4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 4,5 г третичного бутилата калия в 90 см )0 безводного тетрагидрофурана. Суспензию охлаждают до -10 С, а затем прибавляют по каплям 10,61 смэ 2-метил-I-бутен-3-ина, Перемешивают в течение 15 мин при -10 С, а затем прибавляют в течение 15 мин. 4,5 r полученного в стадии А примера 7 продукта в 45 смЭ безводного тетрагидрофурана.

Перемешивают в течение 30 мин при

-!О С, а затем 4 ч при 0 — (+5) С. 4О

Затем прибавляют 7,5 см метилйодида и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин на ледяной ванне . Затем выливают смесь в 500 смЭ 0,1 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 45

30 мин при комнатной температуре, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Пример 10. 21-Хлор-I //э-гидрок си-1 1/э- (4-диметиламннофенил) -(I 7d3-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3-он .

Стадия А. 21-Хлор-3, 3-) 1, 2-этан-диил-бис-(окси)1- I IP — (4-диметиламинофенил)-517

Приготовление литийорганического соединения.

Смешивают в инертном газе 77,5 см

1 М раствора бутиллития в гексане с

310 смЭ безводного этилового эфира. о

Охлаждают до 0 — (+5) С и прибавляют в течение 45 мин раствор 7 смЭ трихлорэтилена в 28 смэ безводного этилового эфира. Перемешивают ч, давая температуре подняться до 20 С.

Конденсация.

Полученную смесь охлаждают до 0— (+5) С и прибавляют по каплям, в тео чение 30 мин, раствор 7 r полученного в стадии А продукта примера 7.в

70 см тетрагидрофурана. Перемешивают

Э в течение 30 мин при 0 — (+5) С, а затем дают температуре подняться до

20 С, медленно выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органичес— кий слой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают 8,5 r сырого продукта (Т. пл. = 220 С), который вводят в 42,5 см окиси диизопропила. 3

Перемешивают в течение 30 мин, отсасывают и получают 6,38 r целевого продукта, T. пл. = 230 С.

Можно очистить продукт хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Растворением этого продукта в хлористом метилене и прибавкой окиси диизопропила получают кристаллизованный продукт.:,При т.пл. 240 C, ГЫ3в = -83,5+

+ I 5 (к = !Ж СНС1 ).

Стадия Б. 21-Хлор-17-/ -гидрокси-11/3-(4-диметиламинофенил) — t.!7с J.19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 6,38 r полученного в предыдущей стадии продукта и 191,4 смэ 957-ного этанола.

Прибавляют 15 см 2 н.соляной кислоты, перемешивают в течение ч, прибавляют 300 см хлористого метилена, э а затем 200 см 0,25 M водного растЭ вора бикарбоната натрия, Декантируют, 1447289

5

15

35

17 экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 3,95 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. = 240 С ГI2z =

= +111 + 2 (к = 17. СНС1 ).

Пример 11. N-Окись 21-хлор-17 э-гидрокси-!lp †(4-диметиламинофенил)-(1723-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-она, В инертном газе смешивают 1,2 r полученного в примере 10 продукта в

24 см хлористого метилена. Охлаждаэ ют до Π— (+5) С и прибавляют смесь

0,54 r 85K-ной метахлорнадбензойной кислоты в 10,8 см хлористого.метипеэ на. Перемешивают в течение 1 ч при

О

0 — .(+5),С, выливают в 2 н.раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом,. промывают органический слой насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель.

Получают 1,3 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (7:3). Получают I 15 г целевого продукта. (а 3p= +47,5 + 2,5 (к = 0,7Х СНС1 ).

Пример 12. N-Окись 21-хлор-9a-I0d-эпокси-17р-rидрокси-IIР-(4-диметиламинофенил)-(! 7о 3-1 9-норпрегн-4-ен-20-ин З-она.

1,18 г полученного в примере 10 продукта растворяют в 23,6 см хлористого метилена, охлаждают до О— о (+5) С и прибавляют в течение 15 мин смесь 1,17 г метахлорнадбензойной кислоты (857-ной) в 23,4 cMэ хлористого метилена. Перемешивают в течение

2 ч при 20 С, опять прибавляют

О, 117 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают еще в течение 1 ч, выливают смесь в 0,2 н.раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метилеиом, промывают органический слой насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. Получают 1,14 г сырого продукта. T. пл.=

220 С.

Продукт. очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (8:2) и получают 1 r целевого продукта.

Т. пл. = 270 С, (2p= +39,5 + 2,5. (K = О, 5i! СНС1э ) ..

Пример 13. 21-Хлор-9d-1Оа -эпокси-1 7Д -r идрокси- I I p- (4-диме тиламинофенил)- 17а1-1 9-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он, В инертном газе смешивают 0,63 r полученного в примере 12 продукта с

6,3 смэ уксусной кислоты. Прибавляют

0,34 r трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре выливают в воду,. экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают 0,9 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (I:1), Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в смеси хлористьпr метилен — изопропиловый эфир и получают 0,346 r целе- вого продукта. Т. пл. = 265 С, Pd3g=

= +45 + 2 (к = О, 87. CHC1 g) .

Пример 14. 17Р-Гидрокси- l 1 р- (4-диметиламинофенип)-21-фенил— (17d 3-19-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-З-он.

Стадия А. 21-Фенил-3,3- 1,2-этандиил-бис- (оксида -1 1 р- (4-диметиламинофен ил) 5o(-1 7 -диг ид рок си- L 1 7o(J-1 9-но рпрегн-9-ен-20-ин.

В инертном газе смешивают 4,17 г третичного бутилата калия в 83 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, а затем охлаждают до -10 С и прибавляют по кап-. лям 4,5 смЭ фенилацетилена. Перемешивают суспенэию в течение 5 мин, а затем прибавляют по каплям при -10 С о раствор 4,17 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 41 смЭ безводного тетрагидрофурана. В конце введения доводят температуру до 0 С. затем по истечении ч, смесь выливают в насьпценный раствор хлористого аммония ° Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха и получают 4,7 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен — ацетон (95:5). Получают

3,71 г целевого продукта. Т. пл.

1447289

168 С, (о = -119,5 + 2 (к = 1%

СНС1з) .

Стадия Б. 17 -Гидрокси-17р-(4-диI метиламинофенил) —.21-фенил-$17d!-195

-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

3,49 r полученного продукта растворяют в 68 см метанола, а затем

3 прибавляют 6,3 см 2 н.соляной кислоты. По истечении 30 мин перемешивания выпивают в смесь 180 см этилового эфира и 90 см 1 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органические 15 слои 0,25 М раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат, отгоняют . растворитель и получают 4,35 r продукта, который очищают хроматографи- 20 чески на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (95:5), Получают 2,13 r целевого продукта после. кристаллизации в изопропиловом эфире. (d! g = +22,5 + 1 25 (к = 1% CHCl<).

Пример 15. 17Р-Гидрокси"llр-(4-диметипаминофенил)-174-(про— па-1,2-диенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия "А. 11(3-(4-Диметиламцнофе- 30 нил)- 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)!—

-17m -(пропа-1,2-диенил)-эстр-9-ен-5d-17Р -диол и 11/3-(4-диметиламинофенил)-3,3-(1„,2-этандиил-бис-(окси))—

-17Ы-(проп-2-инил)-эстр-9-ен-5 -17Р-дно л.

Приготовление литийорганического соединения .

В 50 см безводного тетрагидрофурана при 0 — (+5) С барботируют ал- 40 лен до поглощения 2 1 г. Охлаждают до -70 С и прибавляют в течение 15 минут 23,9 смз 1 3 И раствора бутиллития в гексане„Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при -70 С. 45 о

Конденсация.

К полученному раствору литийорга". нического соединения прибавляют при

-70 С в течение 25 мин, раствор 3 5 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 35 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С, медленно выливают в насыщенный ледяной водный раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель.

Получ ают 3, 4 г п родукта, кото рый х роматографируют