Способ получения производных бензойной кислоты
Иллюстрации
Показать всеРеферат
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУ БЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К OATEHTY
3ИЫИЗНМ
","»1ЕЛ 3- ИййЧЕОГ
t . )ÁËÈÎÒ Екд
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027236/23-04 (22) 08.04.86 (3!) P 3515278.8 (32) 27.04.85 (33) DE (46) 07.01.89. Бюл. Ф 1 (71) Грюненталь ГмбХ (DE) (72) Вернер Фолленберг, Освальд Циммер, Герриет Лошен, Эрвин Кизеветтер и Ульрих Зайпп (DE) (53) 547.582.07(088.8) (56) Nature, New Biology, 245, 1973, 215.
J. Ned. Chem 20, !977, 371. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОпНЫХ
БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ .(57) Изобретение относится к эфирам карбоновых кислот, в частности к получению производных бензойной кислоты формулы
С= С-(СН, 6- С= С-СН(ОЯ,1 -Rg 3 (I) где R» — Н или циклогек сил; R < — Н или ацетил; R — группа формулы-COOR где R 4- С -Сз-алкил или R y — группа
; формулы-СО-N-(Н») (К ), rpe R > — Н
С„-С у-алкил, R»; — С „-С -алкил или
„.SU ÄÄ 1450734 A 3
»5!! 4 С 07 С 67/343, С 07 D 295/18, С 07 С 103/78, 69/76
R>и R — группа-(СН ) р,-Р=4,5 или б,или
R — группа формулы-СО-N-(CH ) (OR ), где R ., — Н, метил или ацетил, или R — группа формулы-tQ-N
/ 1 где Y — О или группа, N-СН . Цель разработка способа получения новых соединений, обладающих тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы HC=-С вЂ” (СН ) —
-СС-СН-(OR»)-R»(II) где R, имеет указанное значение, Р 8 — Н или тетрагидропиранил-2-группа, и соединения формулы (1 R ) 3 R з) С»Н4 где R имеет указанное значение; R > — Br или Л, Я в присутствии находящегося при температуре реакции в жидком состоянии вторичного или третичного амина, комплексного палладиевого катализатора из группы, состоящей из хлорида или ацетата бис-(трифенилфосфин)-палладия (Ir) или тетракис-(трифенилфосфин)- мм палладия (0 02-0,04 моль на 1 моль соединения формулы II) и йодида меди р (I) (0,02-0,05 моль на 1 моль соеди- ю кения формулы II) с последующим отщеплением остатка R1, если он не
Н, у образовавшегося соединения и при желании с введением ацетила (в значении остатка R<) для перевода в соединение формулы Е. 1 табл, 1450734.В5
-СО N
20 где R
R и или R u где P
R3 где Кт водород или С,-C - алкил;
С -С -алкил
1 S
R вместе — группа-(СН, число, равное 4,5 или 6, сНЗ группа формулы- Со- :-о, водород, метил или ацетил, 25 или R — группа формулы CO N
l 1 тиллития, перемешивают еще 60 мин в охлаждающей ванне и затем добавля1 где 7 — кислород или группа. 0>i3gp ют по каплям сначала 16,3 мл 1,6-диундека-1,9-диин.
К 1,32 г комплекса ацетиленид лития — этилендиамин прибавляют 7,5 мл абсолютного диметилсульфоксида под атмосферой высушенного азота, перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В охлажденную до 8 С смесь при. о
8 — 9 С медленно по каплям добавляют
3,01 r полученного в примере (1 А) бромистого соединения, затем удаляют
Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых производных бензойной кислоты общей формулы Н . (,= C-(CV>); C=- С-С -Rl; (r)
8 Оя
10 где R< — водород или циклогексил;
R - водород или ацетил;
R3 — группа формулы-COOK где R — С. -С -алкил, или R — груп- па формулы 15
Цель изобретения — разработка способа получения производных бензойной кислоты, обладающих тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе.
Получаемые продукты представляют собой (если это специально не оговорено) маслянистые жидкости. "H-ЯМРспектры снимаются при 60 мГЦ на при- 40 боре WP-60 фирмы Bruker. Химический сдвиг спектроскопических резонансных частот измеряется в массовых долях.
Использующийся раствор н-бутиллития представляет собой 1,б-моляр- 45 ный раствор н-бутиллития в н-гексане,, однако, можно использовать и растворы других концентраций и/или растворы с использованием других растворителей.
Контроль за протеканием реакций осуществляется с помощью тонкослойной хроматографии с использованием готовых пластин HPTLC с силикагелем
60 F 254 фирмы Е.Merck, Darmstadt.
Использующаяся подвижная фаза обозначена (DC:...).
Для колоночной хроматографии в каФ. .честве неподвижной фазы используется (если это не оговорено) силикагель
60 (0,040-0,063 мм) фирмы MachereyNagel.
Для высокопроизводительной жидкостной хроматографии в качестве неподвижной фазы используется выпускаемый фирмой Macherey-Nagel силикагель под названием "Nucleosz. С 18 (10 мкм)"
Если не оговорено, под петролейным эфиром имеется в виду петролейный эфир с интервалом температуры кипения 50-70 С.
Соотношение компонентов растворителей для всех хроматографических исследований указано- в частях объем/
/объем.
Пример 1. M.ïðîïèëîâûé эфир
3-(11" -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)бенэойной кислоты.
А. 1-Бром-9-(тетрагидро-2 -пиранилокси)-ион-7- ин.
В раствор из 5,0 r 3-(тетрагидро-!
2 -пиранилокси)-1-пропина в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана при (-78)-(70) С под атмосферой высушенного азота в течение 45 мин по каплям добавляют 22,31 мл раствора н-бубромгексана, затем 32 мл абсолютированного триамида гексаметилфосфорной кислоты. Через 5 ч охлаждающую ванну удаляют. Когда реакционная смесь нагревается до О С, добавляют 75 мл насьпценного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром и несколько раз промывают экстракт раствором хлорида аммония, а затем насьпценным раствором хлорида натрия. Из осадка от упаривания высушенного над сульфатом натрия раствора после хроматографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 10:1 получают 8,23 r указанного в заглавии соединения.
ЯИР- Н (CDClg): 1,16-2,43 (м, 14Н);
3,20-3,50 (м, 2Н); 3,52-4,10 (м, 2Н);
4,61-4,90 (м, 1Н).
Б. 11-(Тетрагидро-2 -пиранилокси)1450734 охЛаждающую баню и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.
Прибавляют 5 мл насыщенного раствора хлористого аммония, многократно
5 экстрагируют эфиром, промывают объединенные экстракты по два раза насыщенными растворами хлористого аммония или хлористого натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме в результате хроматографии на колонне остатка смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1 получают 2,34 r указанного соединения формулы (I).
ЯИР- Н (СЭС1>): 1, 10- f, 73 (м, 14H);
1, 74-1,99 (t, 1Н); 2, 01-2, 47 (м, 4Н);.
3,40-4, 10 (м, 2Н); 4, 11-4, 33 (м, 2Н);
4,67-4,87 (м, 1Н).
В. Сложныи н-пропиловыи эфир 3- 2<> 11 -(тетрагиДро-2 -пиранилокси)ундека-1,9 -диин-i -èë )-бензойной кислоты.
К 2,67 r йодбензоилхлорида приливают 2 мл н-пропанола и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор подают на фритту, покрытую слоем силикагеля 60 (О 063-0,200 мм) и элюируют смесью петролейный эфир:эти- ловый эфир 8:1. Элюат концентрируют в вакууме, созданном масляным насосом. Получают 1,89 г сложного н-пропилового эфира 3-йодбензоиной кислоты.
ЯМР- Н (СПС1g) 0,87-1,23 (м, ЗН);
1,50 2,10 (м, 2Н); 4ь10 4 40 (м, 2Н);
6,93-8,37 {м. 4Н) .
1,92 r этого эфира и f 50 г продукта примера Б растворяют в 1Р мл абсолютированного триэтиламина и доI бавляют 0,057 г йодида меди (I) и 0,126 r хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II).
После осуществления взаимодействия смесь разбавляют этиловым эфиром, 4 фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток обогащают на хроматографической колонке со смесью н-гексан:эфир 3:1, причем получают
2,18 r соединения формулы (Е).
ЯМР- Н (CDC1>): 0,70-1,23 (м, ЗН);
1,23-2,56 (м, 20H); 3,20-4,40 (м, 6Н);
4,56-4,93 (м, 1Н); 7,07-8,07 (м, 4Н) .
Г. н-Пропиловый эфир 3-(11 -гидроксиундека-1,9 -диин-i -ил)-бенэойной кислоты.
В раствор 1,00 r полученного в примере 1В соединения в 20 мл метанола добавляют 0,066 г пиридинийтолуол4-сульфоната. В течение 2 ч при темо пературе ванны 55 С перемешивают при пропускании высушенного азота. Затем выпаривают под вакуумом. Из остатка после хроматографии на колонне смесью летролейного эфира и эфира в соотношении 2:i получают 0,746 r соединения формулы (I) .
ЯИР- Н (СПС1з): 0,80-1,20 (м, ЗН);
1,27-2,60 (м, 1Н); 3,93-4,40 (м, 4Н),"
7,10 8,03 (м, 4Н).
Пример 2. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-N-метилбензогид(! роксамовая кислота.
А. 3-Йод-N-метилбензогидроксамовая кислота.
8,39 г 3-йодбензоилхлорида раство- . ряют в смеси из 30 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды и при перемешивании при 0 С порциями прибавляют 2,22 г
N-метилгидроксиламина. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Затем многократно экстрагируют эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:2 и оставляют в холодильнике. При этом образуется.6,45 r соединения формулы (I) в виде белых кристаллов, которые плавятся при 97-99 С, HMP- H (CDC1 ): 3,35 ($, ЗН);
6,90-7,87 (м, 5H).
Б. 3-(11 -Оксиундека- l,9 -диинI р S ( l -ил) -N-метилбензогидроксамовая кислота.
0,17 r ундека-2,10-диин-1-ола, 0,287 г 3-йод-N-метилбензогидроксамовой кислоты, 0,015 г хлорида бис(трифенилфосфин)-палладия (II) и
0,004 г йодида меди (I) подвергают реакции аналогично примеру 1В. В результате очистки сырого продукта посредством HPLC с применением смеси метанола, воды, тетрагидрофурана и фосфатного буфера в соотношении 65:
:35:5:2, имеющей рН 5, в качестве элюента получают 0,23 r соединения
Формулы (I) в виде воскообразной массы.
ЯМР- Н (DMSO-éñ): 1,27-1,85 (м, 8Н); 2,00-2,57 (м, 4Н); 3,20 (S, ЗН); 3,87-4,13 (м, 2Н); 4,73-5,00 (t, 1Н); 7,17-7,57 (м, 4Н); 9,80 (S, 1Н), !
H p H M e р 3. Пиперидид-3-(j f оксиундека-1,,9 -диин-1 -ил)-бензойi ( нои кислоты, 1450734
А. Пиперидид-3-йодбензойной кислоты.
0,90 r 3-йодбензоилхлорида прикапывают при перемешивании и охлаждении в ледяной бане к 6,8 мл пиперидина..
Оставляют на 3 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле 60 (0,063-0,200 мм) смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1. Получают 0,97 г соединения формулы (I).
SIMP 4i (СЭС1э):.1,40-1,80 (м, 6H);
3,20-3,70 (м, 4Н); 6,85-7,73 (м, 4Н) .
Б. Пиперидид-3-(11 -оксиундека-! 15
1,9 - диин-1-ил)-бензойной кислоты.
По аналогии с примером 1В подвер-. гают реакции 0,12 г ундека-2,10-диин-.
1-ола, 0,23 r пиперидида 3-йодбензойной кислоты, 0,01.1 r хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (II) и 0,003 г йодида меди (I).. Путем хроматографии на колонне сырого продукта смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:3 получают 0,198 r соединения формулы (Т).
ЯМР- Н (CDC1 y): 1,23-1,90 (м, 15H)
2,03-2,57 (м, 4Н); 3,17-3,80 (м, 4H);
4,07-4,30 (м, 2Н); 7,07-7,43 (м, 4Н).
Пример 4. Этиловый эфир 3-! 30 .-(11 -оксиундека-1,9 -дини-1-ил)-бен-! зойной
А. Ундеха-2,10-диин-1-ол.
К 3,24 г дека-1,9-диина в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана при
-40 С при перемешивании под потоком 35 о высушенного азота в течение часа по каплям прибавляют 59,4 мл раствора н-бутиллития, дополнительно перемешивают в течение 1 ч и при этом повышают температуру до 0 С, добавляют 40
6,00 r параформальдегида и нагревают до температурной флегмы. DC: смесь петролейного эфира и.эфира в соотношении 3:2. После окончания реакции разлагают насыщенным раствором хло- 45 ристого аммония и многократно экстрагируют эфиром. Эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью 50 петролейного эфира и эфира в соотношении 3:2. При этом образуется 8,27 г соединения формулы (I) в жидком виде которое в холодильнике постепенно застывает и затем имеет точку плавле- 55 ния 25 С.
ЯМР- H (CDC1 ): 1,27-1,80 (м, 9Н);
1э85 2э00 (tý 1Н): 2,00-2 ° 40 (м, 4Н); 4,10-4,30 (t, 2Н).
Данный продукт можно также получить путе»» отщепления тетрагидропиI ральной группы от полученного в примере 1Б вещества.
В. Сложный этиловый эфир 3-(11 оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-бечзой-! ! ной кислоты.
По аналогии с примером 1В подвергают реакции 0,205 r ундека-2,10-диин-1-ола и 0,345 r сложного этилового эфира 3-йодбензойной кислоты при каталитическом действии 0,018 г хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) и 0,005 г йодида меди (I). После хроматографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:1 получают 0,315 r соединения формулы (I).
ЯМР- Н (CDClg): 1,10-1,80 (м, 12Н);
2, 00-2, 60 (м, 4Н); 4, 03-4, 50 (м, 4H);
7,03-8,00 (м, 4H)..
Пример 5. N,N-Диметиламид ! I
3-(11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)бензойной кислоты.
А. N,N-Диметиламид-(3- 11 -(тетрагидро-2"-пиранилокси)-ундека-1,9 диин-1 -ил )-бензойной кислоты.
1,581 r N,N-диметиламида-3-йодбензойной кислоты (полученного из 3-»»ор,— бензоилхлорида и диметиламина по аналогии с примером ЗА) и 1,427 г продукта из примера 1Б растворяют в
7,2 мл абсолютного триэтиламина и прибавляют 0,054 г йодида меди (I) а также 0,121 г хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II). DC петролейный эфир: этилацетат 3:4. После окончания реакции разбавляют эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 3:4. Получают 1,93 r соединения формулы (I).
ЯМР- Н (СВС1)): 1,27-1,39 (м, 14Н);
2,03-2,60 (м, 4К); 3,03 (м, 6Н)р
3,23-4,03 (м, 2Н)р 4,03-4,13 (м, 2Н);
4,60-4,90 (м, 1H); 7,04-7,47 (м, 4Н).
Б. N,N-Диметиламид-3-(11 -оксиундека-1,9 -диин-1-ил)-бензойной кислоты.
Действуют по аналогии с примером
1Г. Из 0,824 г продукта из примера 5 в 20 мл этанола и 0,055 r пиридинийтолуол-4-сульфоната после хроматогра»Ри»» на колонне смесью петролейного, эфира и этилацетата. в соотношении 3:4 получают 0,571 r соединения формулы (I).
Пример 7. Действуют аналоично примерам 1-6 и из соответствую-их исходных материалов получают слеующие соединения.
А. Амид 3-(11 -оксиундека-1,9 — иин-1 -ил)-N-метил-.П-метоксибензойой кислоты. Выход 71Х от теории).
SIMP- Н (CDClp): 1,33-1,85 (м, 9H); ,00-2,60 (м, 4Н); 3,27 (S ЗН); ,47 (Яэ ÇH); 4 ° 00 4э30 (м 2Н) ,93-7,60 (м, 4Н).
Б. Пирролидид 3-(11 -оксиундека-! ,9 -диин- 1 -ил)-бензойной кислоты, ыход 62,5Х от теории. ЯМР- Н (СРС1э): ,33-2,50 (м, 17Н); 3,15-3,70 (м, 4H); ,07-4,23 (м, 2Н); 7,10-7,47 (м, 4Н).
В. N-(3-(11 -оксиундека-1,9 -ди1 н-1 -ил)-бензоил j-гексаметиленимин.
ыход 66,6Х от теории. SIMP- Н (СРС1э): ,33-1,95 (м, 17Н); 2,00-2,50 (м, 4Н); ,10-3,70 (м, 4Н); 4,05-4,20 (м, 2Н); ,95-7,30 (м, 4Н).
Г. Н-пентиламид 3-(11 -оксиундека,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.
1ход 87,2Х от теории. ЯМР- Н (СРС13): ,63-.2,53 (м, 21H); 3,07-3,53 (м, H) 3,93-4,13 (м, 2Н); 5,60-6,11 м, 1Н); 6,83-7,53 (м, 4Н).
Д. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-ил)-бензойной кислоты-(И,N-ди-(нропил) )-амид. Выход 89,бХ от теории.
MP- Н (CDC1 )): 0,41-2,63 (м, 22Н); ,73-3,60 (м, 4Н); 3,93-4,27 (м, 2Н); ,83-7,40 (м, 4Н).
Е. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-ил)-бензойной кислоты-(N-метилN-ацетокси)-амид. Выход 73,1Х от еории. ЯМР- Н (CDC1 p): 1,35-1,80
Mэ 9Н); 1,93 (S ° ÇH) 1,90-2э53 м, 4Н); 3,25 (8, ЗН); 3,93-4,23 м, 2Н); 6,95-7,40 (м, 4Н).
Ж. Н-Пропиламид-3-(11 -оксиундека,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.
45 Выход 86,5Х от теории. ЯМР- Н (CDClg:
0,70-2,53 (м, 17Н); 3,11-3,51 (м, 2H) 3,92-4,20 (м, 2H) 5,51-6,13 (м, 1Н); 6,90-7,61 (м, 4Н).
3. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин1 -ил)-бензойной кислоты-(И,N-ди(изопропил)) -амид. Выход 82,9Х от теории. ЯМР- Н (СРС1 ): 1,16-2,51 (м, 24Н); 3,37-3, 73 (м, 2Н); 3,934,17 (м, 2Н); 6,83-7,27 (м, 4Н).
Пример 8. А. Растворяют
1,0 r продукта из примера 7 в смеси из 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,13 мл пиридина и затем в условиях охлаждения ледяной водой по капl f
ii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-N-метилбенI i f зогидроксамовой кислоты. Выход.
52,5Х от теории. SIMP- Н (CDC1>):
0,75-2,05 (м, 20Н); 2,05-2,60 (м, 50
4Н); 3,33 (S, ÇH); 3,93-4,20 (м, 1Н); 7,13-7,57 (м, 4Н) °
iii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты-(И -метил)-пиперазид. Выход
61,3Х от теории. ЯМР- Н (СРС15):
0,90-2,03 (м, 20H); 2,05-2,53 (м, 1 1Н); 3, 30-3, 73 (м, 4H); 3,87-4, 15 (м, 1H); 7,05-7,37 (м, 4Н).
7 1450734 ЯМР- Н (СРС19): 1,30-1,93 (м, 8Н);
2,04-2,60 (м, 4Н); 3,02 (S, 6Н);
4,04-4,37 (м, 2Н); 7,10-7,51 (м, 4Н).
Пример 6. А. 13 42 г дека- д .5
1,9-диина растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. В охлажден- . д ный до температуры (-78)-(-70) С н раствор добавляют в течение 1 ч по каплям 32 мл раствора н-бутиллития, 1р 2 перемешивают еще 60 мин в охлаждаю- 3 щей бане и затем в течение 15 мин 6 прибавляют по каплям к полученному таким путем раствору монолитиевого соединения дека-1,9-диина раствор 15
7,4 мл циклогексилальдегида в 15 мл
1 абсолютного тетрагидрофурана. В те- 4 чение 5 ч дают нагреться до 0 С и о затем разлагают насыщенным раствором .хлористого аммония в объеме 50 мл. 20
Смесь экстрагируют эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После хроматоI графии на колонне остатка смесью 25 1 петролейного эфира и эфира в соотношении 3:1 получают 7,22 г 1-цикло- 0 гексилундека-2,10-диин-1-ола. 2
ЯМР- Н (CDC1 y): 0,75-2,40 (м, 25H); (3,90-4,20 (м, 1Н). 30
Б. По аналогии с примером 1В в 1 присутствии хлорида бис-(трифенилп фосфин)-палладия (ЕЕ), йодида меди.(Е) Я и триэтиламина его подвергают реакции 2 с соответствующими производными З5 6
3-йодбензойной кислоты и таким путем получают следующие соединения. 1
i) Морфолид 3-(11 -циклогексил11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)— т бензойной кислоты. Выход 69 6Х от 4p ( теории, ЯИР- Н (CDCl g): 0,87-2,07 ( (м, 20Н); 2 03- 2,60 (м, 4H); 3,35- . (3,87 (м, 8H) 3,90-4,23 (м, 4Н);
7,07-7,43 (м, 4Н).. 1
Воздействие испытуемых вещестз на активность циклсоксигеназ исследовали с помощью микросом семенного пузырька овец, суспендированных в буфере фосфата калия (50 ммоль), рН 7,0 ( в присутствии 2,2 -азино-ди- (3-этклбензотиазолинсульфоновой кислоты-(6)) путем инкубирования с испытуемым
9 145073 лям добавляют 1,06 мл уксусного ангидрида. После этого дают нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч выпаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на колонне. смесью эфира и петролейного эфира в соотношении 2:1. Получают 0,968 r н-пентиламида 3-(11 -ацетоксиундекаI
1 9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты
В
10 в виде белых кристаллов с температурой плавления 52 С.
ЯМР- Н (CDC1 ):.0,67-1,93 (м, 17Н); 2,06 (S, 3H); .1,98-2,67 (м, 4Н); 3,11-3,56 (м, 2Н)„ 4,43-4,67 (м, 2Н); 5 80 6 27 (м, 1Н); 6 937 67 (м, 4Н).
Б. Действуют как в примере 8А, но берут продукты примеров 7Д и 7Е и получают следующие соединения.
i) t(N,N-ди-(н-пропил)J-амид-Зг 20 (11 -ацетоксиундека-1,9 -диин-1 — ил)-бензойной кислоты. Выход 90,0% от теории. ЯМР Н (СПС13)е Оу432 51 (м, 22Н); 2 09 (SÄ 3H); 2 733,47 (м, 4Н); 4,33-4,59 (м, 2Н);
6в83 ?127 (мэ 4H) °
ii) (N-Метил-N-ацетокси)-амид-3(11 -ацетоксиундека-1,9 -диин-1 — ил)-бензойной кислоты. Выход 87,3% от теории. ЯМР- Н (CDC1 ): 1,301р,75 (м, 8Н); 1,97 (S, 3H); 2,03 (S, ЗН); 2,0-2,5 (м, 4Н); 3,33 (S, ЗН) „ 4,5-4,65 (м, 2Н); 7,13-7,4? (м, 4Í).
Пример .9. N N-диметиламид- 35
3-(11" "оксиундека-1,9 -диин-1 -ил) бензойной кислоты.
Процесс проводят аналогично примеру 5А, но вместо бис-(трифенилфосфин)-палладий (II) хлорида использу- 40 ют 0,135 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (11) ацетата, получая в результате такой же .продукт, как и в примере 5А, с выходом 1,797 г. От этого продукта аналогично примеру 5А отщеп- 45 ляют тетрагидропиранил-2-группу. При этом образуется 1,225 г целевого соединения, П р и,м е р 10. Пиперидид-3-(11 оксиунцека"1,9 -диин-1 -ил)-бензои- 50 ной кислоты.
В условиях примера 1В проводят
: реакцию между 0,33 г ундека-2,10диин-1-ола и 0,63 r пиперидида 3-йодбензойной кислоты в присутствии 55
0,093 г тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 0,011 г йодистой меди (Х).
Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве подвижной фары смесь н-гексана и эфира в соотношении 1:3. В результате получают 0,5 г целевого соединения, характеристики Н-ЯМР-спектра которого
I совпадают с характеристиками продукта в соответствии с примером ЗБ.
Для определения тормозящего действия íà 5-липоксигеназу in vitro выращивались базофильные лейкемические лейкоциты крыс. После достижения концентрации клеток примерно 10 клеток на 1 мл в 400 г питательной среды их отделяли путем центрифугирования.
Остаток суспендировали в 50 мМ буферном растворе фосфата калия с рН 7,4, получая в результате суспензию с концентрацией клеток 1,5 10 клеток на
1 млю
Пс 1 мл приготовленной. таким образом суспензии смешивали с индометацином (10 мкМ),и хлористым кальцием (2 мМ) и выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре в присутствии или отсутствии одного из испытуемых, соединений с меченной радиоакт: тивным изотопом арахидоновой кислотой и ионофором кальция А 23 187. После подкисления до рН 5 образующиеся под действием 5-липоксигеназы метаболиты арахидоновой кислоты экстрагировали этилацетатом и разделяли с помощью тонкослойной хроматограции, используя подходящую для лейкотриенов подвижную фазу.
Распределение радиоактивности по отдельным метаболитам определяли с помощью тонкослойного сцинтиллографа. Процентное отношение количеств образующихся под действием 5-липоксигеназы продуктов (5-НЕТЕ и LTB +) к количеству или концентрации суммарной радиоактивности соответственно испытуемого соединения формулы (I) дает величину ХС о(т.е.„ концентрацию,при которой происходит 50%-ное торможение действия 5-липоксигеназы).
Значении ХС z для соединений, полученных по указанным примерам, даны в .таблице.
1450734
12 веществом и арахидоновой кислотой и фотометрического измерения при 420 нм.
При этом было обнаружено, что значения ЕС> для торможения циклооксигеназ более чем в 50 раз, частично более чем в 400 рав превышает значения
IC для торможения 5-липоксигеназ, т.е. что испытуемые вещества вызывают весьма специфическим образом линь торможение активности липоксигеназ.
На основе данного благоприятного воздействия на метаболизацию ненасы5
10 щенных жирных поликислот, в частности бензойной кислоты формулы I вызывают в организме человека или млекопитающих многочисленные ценные физиологические эффекты, например противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастматические, понижающие кровяное давление и стимулирующие кровоток (коро25 нарное и церебральное кровообращение), уменьшение агрегации лейкоцитов или образования лейкоцитарных тромбов и т.д. Так как новые соединения формулы I являются в химическом и метаболическом отношении достаточно стабильными и стойкими при хранении ( для терапевтического применения,то они пригодны для применения в каче30
35 стве лекарственных средств, например, как противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастматические, противогипертонические, противотромботические
40 средства, средства для профилактики или терапии ишемического инфаркта миокарда, нарушений коронарных и/или церебральных артерий и т.д.
Получаемые новые производные бензойной кислоты обладают низкой токсичностью, которая проявляется лишь при применении гораздо большей дозы, чем лечебная или профилактическая.
Поэтому их можно давать человеку или животному как таковые или в подходящей фармацевтической форме, которая содержит в качестве активного вещества одно или несколько соединений формулы Е.Предписанное пациенту количество активного вещества меняется в зависимости, например, от веса па50
55 тормозящего воздействия на образование метаболитов арахидоновой кислоты
5-липоксигеназ, например 5-оксипероксиэйкозатетраеновой кислоты (5 HPETE), 5-оксивйкозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) или SRS À, новые производные 20 циента, способа применения, показания и степени тяжести заболевания.
С учетом этих факторов содержание активного вещества на разовую дозу составляет в основном 0,01-50 мг, а именно в лекарственных формах для парентерального применения 0,01
10 мг, в лекарственных формах для орального или ректального применения 0 1-50 мг.
Лекарственные средства для парен— терального применений могут представлять собой,,как растворы, так и суспензии, но могут также применяться и легко реконституируемые сухие препараты.
Вполне пригодными формами применения являются также распылители для внутриносового или орального применения или введения веществ через бронхи.
Для многих случаев применения в профилактических или терапевтических целях целесообразно использовать также применяемые орально лекарственные формы соединений формулы I например таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки или сиропы, а также свечи и лекарственные формы, применяемые через кожу (например, пластыри, содержащие активные вещества в растворенном виде, при известных обстоятельствах с добавлением средств, стимулирующих проникновение через кожу, или т.п.), Эти лекарственные формы, применяемые орально, ректально или через кожу, предпочтительно изготовляются так, чтобы активное вещество выделялось из них замедленно с тем, чтобы таким образом в течение длительного периода (например, 24 ч) обеспечить равномерное снабжение пациента активным веществом.
Все указанные лекарственные формы сами по себе известны, и так как соединения формулы I являются химически весьма стабильными, их введение в эти лекарственные формы не представляет для специалиста никаких проблем. При изготовлении этих лекарственных средств следует подходить с особой точностью к выбору вспомогательных материалов, т.е. веществносителей, красящих веществ, веществ, корригирующих неприятный вкус лекарства, связывающих веществ, средств взрывания таблеток и так далее, и в особенности при изготовлении лекарственных форм, применяемых парентеl3
14507 водород или циклогексил, водород или ацетил группа формулы — СООК4, С г Сз алкил где R —
RgR э где К4—
Продукт в соот
Продукт в соот»
ТС,, мкМ
Imago, мкМ ветствии ветствии с примером с примером
7В
1,0
7Г
4,4
2,3
7Д
2 4
7Е .а
7,5
10,0
1,6
6Б1 (6БЙ
7,0
8А
0,5
10,3
8Б1
68iii
9,4
0,62
8Б11
7А
g ) 3
5,8
7Б
ВНИИПИ Заказ 6981/58 Тираж 370
Подписное
Произв,.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рально, следует обращать внимание на стерильность и, если они находятся в жидком виде, на изотопию.
Таким образом предлагаемый споI
5 соб позволяет получить новые производные бензойной кислоты, химически и метаболически достаточно стабильные для терапевтического применения и оказывающие специфическое тормозящее действие по отношению к 5-липоксигеназе.
Формула изобретения, 15
Способ получения производных бенэойнай кислоты общей Формулы
C= С-(СН )5- С- =С- СН В1 — (1) 83 ORg
Р5 или R> — группа формулы — СО > 6 где R> — водород или С, -С з-алкил; 30
R 6 С; -С -алкил или К и К вместе — группа — (СН ) р-, где Р— число, равное 4,5 или 6, сн или R — группа формулы -CQ-N ОR 35 где R — водород, метил или ацетил, или R - группа Формулы -CQ M
/ \
40 уде Y " кислород или группа Я-СН3
0 т л и ч а ю шийся тем,- что соединение формулы
НС= С-(СН2)5- С=С-CH 81 р Ш 4Б 8 где R имеет указанное значение;, R — водород или тетрагидропиВ ранил-2-.группа, подвергают при комнатной температуре взаимодействию с соединением. формулы
34 14 где Кэ имеет указанное значение, R - бром или йод, в присутствии находящегося при температуре реакции в жидком состоянии вторичного или третичного амина, комплексного палладиевого катализатора иэ 1руппы, состоящей из хлорида или ацетата бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) или тетракис-(трифенилфосфин)-палладия, .взятого в количестве
0,02-0,04 моль на 1 моль соединения формулы II и йодида меди (I) взятого в количестве 0,02-0,05 моль на 1 моль соединения формулы II c образованием в результате соедийения формулы
С=С-(CH ) -С=-С-СН-8<
26
R3 ОЩ где К,,R и R > имеют указанные значения, которое затем путем отщепления остатка R 8 (если он не означает водород) и при желании введения ацетила (в значении остатка R<) переводят в соединение формулы I.