Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла

Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ БЛИН

Ц9) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

R1 r, НО

0-А1 9i у, д — соОН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 4028405/23-04 (62) 3979033/23-04 (22) 29.10.86 (23) 11.11.85 (31) 238991/84 (32) 12.11.84 (33) JP (46) 23.01.89. Бюл. У 3 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд (1Р) (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (3P)

R где R, — низшая ацильная группа; R<— низшая алкильная группа; A - низшая алкиленовая группа; Y — атом серы;

Het. — 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, тфиазол или бензтиазол; К > и k<— одинаковы или различны и представляют атом водорода или низшую алкилтиогруппу; Yq — одинарная связь, атом серы или аминогруппа - NH-;

A — одинарная связь, низшая алкиленовая группа или, если Y — иминогруппа, то А — также карбонильная группа или карбонилнизшаяалкиленовая группа, при условии, что если Het— бенэтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу, или его фарма 511 1.С 07 D 239/58, С 07 0 249/14, 2j7/74, 285/04//А 61 К 31/41, 31/505 (53) 547. 789.6 792 794. 1 853. 3. 07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч, 2. — М.: Мир, 1973, с. 223-227., 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ .ЩЕЛОЧНОГО METAJLIA (57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений формулы цевтически приемлемых солей щелочного металла„ которые могут использоваться в медицине. Цель — выявление новых соедйнений, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения SRS-А. Получение ведут из соединения формулы I, где Н заменен на К, а К, R<, R, R<,A,Y,, Het, Y и А указаны вышее, а R„- — низшая алкильная группа или группа низший алкоксифенил — низший алкил, подвергают гидролизу в присутствии основания или кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла. 3 табл.

1454?49

Изобретение относится к способу получения новых биол.огически активных химических соединений, а именно новых где R " низшая ацильная группа;

Я вЂ” низшая алкильная группа;

А„ - низшая апкиленовая группа: 1, — атом серы, Het — 5- или б-членное гетероцнклическое кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триазол или бензтиазол;

R и R@ - одинаковы или различны атом 2О водорода и>. и низшая алкил-тиогруппа;

7 — одинарная связь, атом серы или иминогруппа -NH-;

A — одинарная связь, низшая ал- 25 киленовая группа или, если

Y < — иминогруппа, то А — также карбс>нильная группа или карбоиилнизшаяалкиленовая группа при условии ь 30 если Het - бензтиазол, то

Y „ присоединен к гетероциклическому кольцу, являющих антагонистами по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, и принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организ" ме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д., что предполагает возможность применения соединений формулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых SRS-А.

Целью изобретения является получение новых гетероциклических соединений — производных тнадиазола„ пиримидина, триазола или бензтиазола, про. являющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения SRS-A. гетероциклическнх соединений — производных тиадиазола, пиримидина, триазола или бензтиаэола формулы

Пример 1. К смеси 3 r 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 2,76 г безводного карбоната калия и 10 мл

N N-диметилформамида прибавляют l r этил-4-бромбутирата и перемешивают в течение ночи при комнатнои температура. После прибавления к реакционной смеси разбавленной хлористо-водородной кислоты продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном а давлении. Полученный таким образом. остаток обрабатывают с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием 200 мл силикагеля) и элюируют смесью толуола и этилацетата (9:1)„ получая 0,95 r этил-4- 1(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол- -ил)тио1бутирата. Т. пл. 107-108 С.

П р и и е р 2. В смеси 9,66 г гидроокиси натрия, 14,6 мл воды и

122 мл метанола растворяют 36,3 r

2,5-димеркапто-1,3,4 — тиадиазола.

После охлажденчя смеси в нее при температуре ниже 10 С прибавляют раствор 24, 1 мл этилбромацетата в

24 мл метанола. Результирующую смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и охлаждают до температуры ниже 10 С. В реакционную смесь послес> довательно прибавляют 43,5 мл воды и 400 мл 50%-ного метанола, в результате чего выпадают кристаллы, и смесь оставляют стоять в течение ночи прй

4 С. Кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают водой, а затем 50%-ным метанолом, сушат и получают 42,5 r этил-((5-меркапто1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)ацетата.

Т.пл. 67-. 68 С.

Пример 3. К смеси 10 r 2,5димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 100 мл метанола прибавляют 2,6 г гидроокиси натрия и 5 мл воды. К этой смеси постепенно прибавляют 9 r этил-5-бром- . валерата, Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную таким образом

14542 реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После прибавления к остатку 100 мл воды продукт экстрагируют этила,етатом. Полученный

5 таким образом экстракт промывают водой, сушат над б зводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацетата (9: 1), получая 10 г этил-5- Psмеркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио7валерата. Т.пл. 53 С.

Пример 4. К смеси 7,6 г 2,5- 15 димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,5 мл воды, 15 мл метанола и 2,0 г гидроокиси натрия прибавляют 7,4 г этил-6бромгексаноата и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После под- 2р кисления полученной таким образом смеси, разбавленной хлористо-водородной кислотой, к ней прибавляют 150 мл воды. Смесь экстрагируют толуолом, полученный экстракт промывают водой, 25 сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и н-гексана и получают этил-6- ((5-меркапто- 30

1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио гексаноат.

Т.пл. 79-80 С.

Пример 5 ° По методике примера 4, используя 6,9 г 2,5-димеркапто1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-4-хлорвалерата в качестве исходных соединений, получают 1,5 г этил-4- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)валерата в виде масла °

Спектр ЯИР (CDC1), TMC в качестве 4р внутреннего стандарта), ч. на млн.:

1,25 (триплет, ÇH); 1,45 (дублет, ЗН);

2,08 (триплет, 2Н); 2,52 (триплет, 2Н); 3,70 (квартет, 1Н); 4, 15 (квартет, 2Н) .

Пример 6 ° По методике примера 4 с использованием в качестве исходных соединений 7,5 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-2бромпропионата получают 6,1 г этил-2((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио)пропионата в виде масла.

Спектр ЯИР (CDC1 ), TNC в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.:

1,28 (триплет, ЗН); 1,64 (дублет, ÇH);

4,0-4,8 (мультиплет, ЗН).

Пример 7. Смесь 1 г 2,4-диокси-3-пропилацетофенона и 4,5 г 1.,4дибромбутана, 0,75 r безводного кар49

4 боната калия и 0,05 г тетра-н-бутиламмонийбромида кипятят с обратным холодильникам в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют

30 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси-натрия, водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент — толуол) получают

1,3 r 4-(4-бромбутокси)-2-окси-3-пропилацетофенона в виде масла.

Спектр ЯИР (CDC13, ТИС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.:

0,95 (триплет, ÇH); 1,10-1,80 (мультиплет, 2Н); 1,80-2,20 (мультиплет, 4Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (триплет, 2H); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,. 2Н); 6,42 (дублет, 1H);

7,58 (дублет, 1H); 12,7 (синглет, 1H), Пример 8. Смесь 3 г этил- ((5меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ) ацетата, 9 г 1,3-дибромпропана, 2,02 r безводного карбоната калия, 0,01 г . тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл метилэтилкетона интенсивно перемешио вают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавляют толуол и результирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют пои пониженном давлении. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (9: 1) и получают 1, 35 г этил ((5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио 3 — ацетата.

П р им е р 9. Смесь 2 г 4-(3бромпропокси)-2-окси-3-пропилацетофенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 2030 С и после прибавления к получено ной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом °

Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 .г 4- j3-((5амина-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио пропокси)-2-окси-3 -пропилацетофенона, Т.пл. 144-145 С.

145424

ЖБ2

М н

Hs coocH, ЗО нС н

Вычислено, %: С 52,29; Н 5,76;

N 11,43; S 17,45.

16Н21НЯ ЗЬ 2

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71;

N 11,58; S 17,61.

По методике примера 9 получают следующие соединения.

Пример 10. Исходное соединение

Целевое соединение 4-13- ((5-амино-2Н-1,2,4-триазол-З-ил)-тио)пропокси -2-окси -З-пропилацетофенон.

Т.пл„171-172 С.

Вычислено,X: С 54,84; Н 6,33;

N 15,99.

С,„Н,РО,Б.

Найдено,%: С 55,07; Н 6,62;

N 15,77.

Пример 11. Исходное соединеggRg

Целевое соединение: метил-6- f(3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил)тио1-2-метилтио-4-пиримидинкарбоксилат. T.пл. 99-100 С. 35

Спектр ЯМР (ТИС „CDC1 3), ч. на млн: 1,93 (ЗН, триплет, 3=6 Гц);

1,3- 1,7 (2Н); 2,0-,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,58 (ЗН„ синглет); 3,33,5 (2Н);,3,92 (ЗН., синглет); 4,0-4,3 40 (2Н); бь4-7,7 (ЗН), 12,7 (1Н).

Пример 12. Исходное соединение

Целевое соединение: 4-$4- 1(2-амико1, 3, 4-тиадиазол-5-ил) -тио) бутокси 2-окси-3-пропилацетофенон. I.ïë. 107108ОС. 5О

Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08;

N 11,01; $16,81р

С,„Н,Р,0 Б,.:

Найдено, /: С 53,24; Н 5,89ь

Ы 10,97; S 16,74.

Пример 13. Исходное соединение — соединение по примеру 1.

Целевое соединение: этил-4- (f5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) 9 6 пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио бутират„ Маслообразный продукт.

Вычислено,%: С 52„99; Н 6,06;

N 5 62; S 19 29.

2Н зо11205Б

Найдено, %: С 52,99; Н 6,11„

N 5,53; Б 19,18.

Пример 14. Исходное соединение ((-ЬН

Б,И 8

Целевое соединение: 4-(3-({6-амин обе н зотиаз ол-2-ил) тио) про пок си 1-2-окси-3-пропилацетофенон. Иаслообразный продукт.

Спектр ЯМР (CDC1>, TNC), ч. на млн : 1,95 (синглет, ÇH); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН); 2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH2); 4,17 (триплет, ЗН); 6,27,8 (5Н); 12,7 (1Н).

Пример 15, Смесь 21,87 г 4(3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилацетофенона, 18,18 г этил- ((5-меркапто1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио )ацетата, 12,7 г безводного карбоната калия и

80 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 200 мл этилапетата и t50 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при понюкенном давлении, ° Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (10: 1) и получают 33 г этил-((5-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-илjxvnj ацетата. T.ïë. 71-72,5 С.

Вычислено, X: С 51,04; Н 5,57;

Я 5,95", S 20,44, С2о H26N20>S ь °

Найдено, X: С 51,07; FI 5, 49;

N 5,79; S 20,17.

По методике примера 15 получают следующие соединения.

Пример 16. Исходные соедине0 ния

4249 8

Целевое соединение: этил-4- ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-t 3,4-тиадиазол-2-ил )тио}валерат.. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDC1, TMC), ч. на млн.: 0,97 (триплет, 3H); f 26 (три" плет, 3H); 1,50 (дублет, ЗН); 1,401,-80 (2Н); 2,36 (триплет, 2 Н); 2,60

О (синглет, 3H); 3,52 (триплет, 2H};

3,90 (квартет, 1Н)у 4,0-4,4 (4Н);

6,46 (дублет, 1Н); 7,63 (дублет, tH);

12,7 (синглет, 1Н).

Пример 20. По методике примера 15 с использованием в качестве исходных соединений 0,45 r 2,4-диокси3-пропилацетофенона и 0,75 r этила(5-(3-бромпропил)тио-1,3 ° 4-тиадиазол2-ил атно (ацетата - получают О, 2 r э тил- ((5- (3- (4-ацетил-3-ок с и-2-пропилфеноксн) пропил )тио) -1, З 4-тиадиазол-2-ил)тио )ацетата. Свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 15.

15 (сн Д,в ro

+ ЗН7

Целевое соединение: этил-6- j(5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 25 тио)гексаноат., Маслянистый продукт.

Спектр ЯИР (CDCl >), ч. на млн.:

0 ° 92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1, 3 "2, О (8Н); 2, 1-2, 5 (4Н);

2,54 (синглет, 3H); 3,28 (триплет, 2Н); 3,48 (триплет, 2H); 4в0-4в31

6,43 (дублет, 1Н}р 7,60 (дублет, 1Н)р

12;? (синглет, 1Н).

Пример 18. Исходные соединения, О

35 о(сни}звг

+ 3 7 м соединение по примеру 6.

Целевое соединение: этил-2-((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил атно)-1,3,4-тиадиазол-2-ил ) - 45 тио}пропионат.. Маслянистый продукт.

Вычислено,X: N 5,78; 8 19 ° 85.

С 21Н,М,О,"3

Найдено, X: N 5,85; S 20,05.

Пример 19. Исходные соединения

О

0(сн 21 3в1

Е 3Н7

7 145 и соединение по примеру 3.

Целевое соединение: этил-5-fj5-((У(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил атно) -1, 3, 4-тиадиазол-2-ил j-. тио валерат Иаслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDC13, ТИС), ч. на млн.й 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1,5-2,0 (мультиплет, 6H};

2,34 (2Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2П); 3,46 (триплет, 2Н);

3,8-4,4 (4Н); 6,42 (дублет, tH) 7,58 (дублет, 1Н); 12,68 (синглет, 1Е).

П р и ме р 17. Исходные соединения — соединение по примеру.4 и и соединение по примеру,5.

П P H м е р 21. К раствору 0,28 г

4- 3- j(5-амино- t, 3 ° 4-тиадиазол-2-ил) тио)пропокси1-2-окси З-цропилацетофенона, полученного в примере 9, в 5 мл пиридина прибавляют 0,28 г моно-параметоксибензилмалоната, 0,20 r дициклогексилкарбодиимида и 10 мг нара-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют

20 мл толуола. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитесь отгоняют и полу" чают твердое соединение. Твердое eoe" динение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил3- 1(5-(3 3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио}-1,3,4-тиадиаэол2-ил)амино)-3-оксо-пропионата. Т.пл.

133-135 С.

Вычислено,X: С 56,53; Н 5,45;

N 7 32; S 11,18.

И 5i з 1

Найдено,X: С 56,81; Н 5,46;

N 7,19; S 10,96.

По методике примера 21 получают

l следующие соединения.

Пример 22. Исходные соединения — соединение по примеру 9 и

СН СООН

СН СООС Н g

Целевое соединение: пара-метокси- 35 бензил-3-1(2-(1.3-(4-ацетил-3-окси-2- пропилфенокси)пропил тио)-18-1,2,4триазол-З-ил амино)-3-оксопропионат, Т.пл. 151-153 С.

Вычислено, %: С 58,26; Н 5,79;

Н 10,07.

С11Н 3РФО1Б °

Найдено,%: С 58„24; Н 5>83;

N 9,90.

Пример 25. Исходные соедине- 45 ния - соединение по примеру 14 и

9 14542

Целевое соединение: этил-4- ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфеиокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил )амино -4-оксобутират. T.пл. 129-13 1 С.Вычислено,%: С 53,32,", Н 5,90;

И 8,48.

С11Н 19N306S 2

Найдено,%: С 53„ 14; Н 5,76;

N 8,47. 1G

Пример 23. Исходные соединения — соединение по примеру 9 и

СН 2СООН

I соосн, - - оон, Целевое соединение:пара-метоксибенэил-3-((5-{f4-(4-ацетил-3-окси2-пропилфенокси) бутил тио) -1, 3,4 тиадиаэ ол-2-ил брамино -3-ок сопропиоиат. Т.пл." 141-143 С.

Спектр ЯМР (СВС).3, ТМС), ч, на млн,:

1,90 (триплет, ЗН),", 1,0-2,0 (ВН);

2, 60 (синглет, ЗН)„ 3, 1-3,4 (2Н);

3,68 (синглет, 2Н),, 3,80 (синглет, ЗН),", 3,9-4,2 (2Н); 5, 12 (синглет, 2Н);

6,15-7,4 (7Н) 12,7 (сииглет, 1Н).

Пример 24. Исходные соединения — соединение по примеру 10 и

49 in

Найдено,%: С 61,77; Н 5,44;

N 4„30.

Пример 26. К раствору 0,4 г

4-(3-.(L(5-амико-1,3,4-тиадиазол-2-ил),тио)пропокси 1-2-окси-3-пропилацетофеиоиа, полученного в примере 9, в

10 мл пиридииа при охлаждении ниже

-10 С грибавляют смесь 0,2 г этилоксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре., Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-иой хлористо-водородной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацетата {3:2), получая 0,3 r этил-N-(5— ((3-(4-ацетил-3;окси-2-пропилфенокси)пропил)тио j-1,3,4-тиадиазол-2-ил)оксамата. Т.пл. 146-147 С.

Найдено, %: С 49,28; Н 4,80;

И 9,43; S 14,56.

С 3 Н111ОР9 БЯ фф

Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82

N 9,56; S 14,59.

Пример 27. В растворе 1,5 г гидроокиси калия в 30 мл 90%-ного метанола растворяют 0,9 r пара-метоксибеизилового сложного эфира, полученного в примере 21, оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре и затем прибавляют 30 мл воды.

0r реакционной смеси отгоняют метанол и полученный водный раствор промывают 30 мл этилацетата, подкисляют с помощью 10%-ной хлористо-водородной кислоты и экстрагируют 30 мл этилацетата. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают хлороформом, сушат и полу. чают 0,5 г 3-((S-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил )амино -.3-оксопропиоиовой кислоты.

Т.пл. 172-174 С.

Целевое соединение: пара-метоксибензил-3-(I:2-(3-(4-.ацетил-3-окси-2пропилфенокси)пропил)тио)бензотиазол6-ил амино)-3-оксопропионат. Т.пл.

103-105 С.

Вычислено,%: С 61, 72; Н 5 ° 50;

И 4,50.

C 3 1 H 3 И 10; Б 1

Вычислено,% С 50, 32; Н 5, 11;

М 9 26; Б 14,14.

13 3 4 1

Найдено, %: С 50,95; H 5,01;

N 9,29; Б 13,93.

По методике примера 27 получают следуюшие соединения.

ll

Пример 28, Исходное соедине-. ние — соединение по примеру 22.

Целевое соединение: 4-((5-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил)тио)"1,3,4-тиадиазол-2-ил 3амино) -4-оксомасляная кислота. Т.пл.

204 206оС.

Вычислено,X: С 51,38; Н 5,39;

N 8,99.

С2о H< > >0<

Найдено,X: С 51,18; Н 5,37„

N 8,99.

Пример 29.. Исходное соединение — соединение по примеру 23.

Целевое соединение: 3- К5-((4-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил jтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1амино -3оксопропионовая кислота. Т.пл, 168170 С.

Пример 30. Исходное соединение — соединение по примеру 26.

Целевое соединение: N- 15- ((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил) тио3-1,3,4-тиадиазол-2-ил) оксаминовая кислота. Т.пл. 172-175 С (с разложением).

Вычислено,X: С 49, 19; Н 4,82;

N 9,56.

Си Н27N506S2

Найдено,X: С 49,23; Н 4,80;

N 9,43.

Пример 31. Исходное соединение — соединение по примеру 11.

Целевое соединение: 6-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио -2-метилтио-4-пиримидинкарбоновая кислота. Т.пл. 125-128 С.

Спектр ЯИР (ТИС, CDCI> ), ч. на мати.: О, 82 (ЗН, триплет, З=б Гц);

1,2 1,8 (2Н); 2, 1-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,59 (ЗН, синглет); 3,33,6 (2Н); 4,1-4,3 (2Н); 6,42 (1Í, дублет, 3=9 Гц); 7,5-7,7 (2Н).

Пример 32. Исходное соединение — соединение по примеру 13.

Целевое соединение: 4-Я5-((4-аце тил-3-окси-2-пропилфенокси)пропилjтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тио )масляная кислота. Т,пл. 100-101 С.

Вычислено,%: С 51,04; Н 5,57;

N 5,95; S 20,44.

С2оН L6N<0

Найдено, %: С 51,18; Н 5,66;

N 5,74; S 20,44.

Пример 33. Исходное соединение — соединение по примеру 25.

Целевое соединение. 3-((2-((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)про454249

12 ,пил1 .ио)бензотиазол-б-ил амино †3оксопропионовая кислота. Т.пл. 148150ОС.

Вычислено, : С 57,35; Н 5,21;

N 5,57.

С2 Н g NãÎéS2

Найдейо,%: С 57, 18; Н 5, 19;

N 5,56, II р и м е р 34. К смеси 4,2 г зтил-1(5-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил атно)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тио)ацетата, полученного в примере 15, в 30 мл метанола прибавляют 20 мл водного 5 -ного раствора -гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин, После это- го к реакционной смеси прибавляют

30 мл воды и метанол отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают зтилацетатом, подкисляют . разбавленной хлористо-водородной кислотой и зкстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, сушат над

25 безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 90 этанола и получают 3,07 г ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тиоjуксусной кислоты. Т.пл. 129-130 С.

Вычислено X: С 48,85; Н 5,01;

N 6,33; S 21,74.

С 1 Н М 05 Я 3

Наидено, : С 48,78; H 5 ° l3;

35 N 6,29; $ 21,49.

Аналогично примеру 34 получают следующие соединения.

Пример 35. Исходное соедине40 ние — соединение по примеру 16.

Целевое соединение: 5-$5-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил валериановая кислота. Т.пл. 86-8? C.

Вычислено, Ж: С 52,04; Н 5,82;

45 N 5,78; S 19,85.

С 1Н ggN@05 Sg.

Найдено,X: С 51,82; Н 6,02;

N 5 ° 72; S 19з96 °

Пример 36. Исходное соединение — соединение по примеру 14.

Целевое соединение: б-(Å5-((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил тио)гек- . сановая кислота. Т.пл. 77-78 С.

55 Вычислено,X: С 52,15; Н 5,97;

N 5,53.

CgqН зоИ 05S з 1/2Н О.

Найдено,X С 52,14; Н 6,21;

М 5,33.

13 14542

Пример 37. Исходное соедине" ние — соединение по примеру 18.

Целевое соединение: 2-((5- (l 3- (4а 1етил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил 5 тйо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио1проп онат натрия. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (DHCO-d » »ТМС), ч.на мин.: 0,88 (триплет, ЗН); 1 ° 52 (дублет» ÇH); 2,20 (2Н); 2,60 (синглет, ЗК)» 3,44 (триплет, 2Н); 4,22 (триплет, 2Н) 6,66 (дуплет, 1H); 7,84 (цуплет» 1Н); 12,8 (синглет, 1Н).

Пример 38. Исхэдное соединен ие — соединение по примеру 19. 15

Целевое соединение: 4- ((5-(B-(4етил-3 окси-2-пропилфенокси)пролил)ио)-1,3,4-тиадиазол-,2-ил 1тио)валериановая кислота. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (СВС1 » ТМС), ч. на 20 лнн»- О»92. (триплет» ЗН) ° 1»49 {дубет, ЗЯ); 2,12 (триплет, 2H); 2,60 синглет, ЗН); 3,50 (триплет, 2H);, 18 (триплет, 2Н); 6,45 (дублет, 1Н); 7,61 (дублет, 1Н) 12,7 (син- 26 глет» 1H), Прим ер39. Всмеси15мл рифторуксусной кислоты и 0,1 мл ани ола растворяют 100 мг пара-метоксиензял-3-((5-(ГЗ-(4-ацетил-3-окси-2- дб ропилфенокси)пропил)тио) 1Н-1 2,4риаэол-Ç-ил)амино)-Ç-оксопропионата, олученного. в примере 24 {прибавление производят при 10-20 С), и после перемешивания полученного раствора в течение 30 мин отгоняют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении.

Полученный остаток смешивают с 20 мл воды и экстрагирунл 20 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат фад безводным сульфатом магния, растфоритель отгоняют и получают твердый

1 родукт. Твердый продукт промывают

Млористым метиленом, сушат и получают 50 мг 3-((5-(Г 3-(4-ацетил-З-окси-2-. 45

Пропилфен окси) пропил «тио) -1, 2, 4- триаэ ол-3-ил брамино )-3-оксопропионовой

Кислоты. Т.пл. 163-165 С;

Спектр ЯИР (CDClg . DNCO-d g 10: 1, TMC)» ч. на млн.: 0,90 (ÇH, триплет);

М »2 1э,8 (2H); 2»0 2 8 (4H); 2»55 (ЗН» синглет); 3,25 (ÇH, триплет); 3,48 (2Н, синглет); 4,17 (2Н„ триплет);

6,44 (1Н, дублет); 7,61 (1Н, дублет);

12,68 (1Н, синглет) °

Соединения формулы (I) являются сильными антагонистами по отношению

49 14 к действию SRS-А и, следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (напрнмер, бронхиальной астмы, аллергнческого насморка, уртикарии и пр,), вызываемых SRS-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических боt езней мозга, воспалений и пр., вызы ваемых SRS-А.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-А, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-А, и бронходи- . лаборным действием наряду с указанной активностью. Соединения пригодны также в качестве противояэвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD у морской свинки.

Самцов морской свинки Хартлей» весящих 500-700 r» забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), помещают под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95 кислорода и 5 . углекислого газа при 37 С. Ткани довоо дят до равновесного состояния в течение 60 мин; в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до

1,0 r. Усилие» развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записыва ют на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума.на субмаксимальную концентрацию БН$-А (полученного из легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи-на концентрацию LTD<» равную 10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуе-. мых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытания соединений формулы (I) на снижение реакции илеума морской свинки представлены в табл. 1.

l5 1454249

Таблица 1

Ингибирование анафилактической астмы, протекающей с участием SRS-Л, у сенсибилиэированных морских свинок.

Самцов морской свинки Хартлей, весящих 370-410 r, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в дозе мл/кг кроличей сыворотки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина (РНА-титр: 20480).

Через 24 ч после сенсибилиэации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индометации (2 мг/кг), мепнрамин (2 мг/кг) и проиранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, со2р единенную со стеклянным пульверизатором, и 1Х-ный раствор бычьего сывороточного альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с. Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение

25 2 мин и осматривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время от начала ингаляции -до начала кашля и смертность, Испытуемые соединения вводят орально sa 30 мин до введения антигена.

28

30

35

1,3 10

1,3 10

6,1 ° 10

38

Соединение по примеру

Снижение реакции трахеи 40 морской свинки на введение Т.Т04, ИК, М (концентрация, ингибирующая реакцию на 50X) 45

2,3 ° 10

1,3 -10

34 сло жи-, Время до натных I чала кашля, с

Смертность

Т б/8

293t 22

377+51

Контроль

По примеру 34 3

9,1 .10

2,1 ° 10

5,1 ° 10

1,4 ° 10

5,2 ° 10-8

3,8 10

2,6 ° 10, 6,0 ° 10-В

6,4 108

Результаты испытания соединений формулы (1) на трахеи морской свинки представлены в табл. 2, Т а б л и ц а 2

Соединение по примеру 34 в дозе

3 мг/кг, введенное орально, обнаруживают тенденцию ингибировать протекающую с участием SRS-А анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок, но этот эффект незначителен.

При введении перорально соединения по примеру 34 в дозе 10 мг/кг или больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-А.

Результаты влияния соединения по примеру 34 на анафилактическую астму сенсибилизированных морских свинок, протекающую с участием SRS-А, приведены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

18

1454249

281+1 9 7/8

397142* 2/8*

281+ 1 1 7/8

457+42** 2/3*

Контроль

По примеру 34 10

Контроль

По примеру 34 30

* р 0,05;

**p(0,01; существенно отличается от значения для контрольной группы.

СООЮо о о

R1 HO

I -o-A11-У, Rg

55 Het

Где R

Р

А

Y т (Минимальная летальная доза, опре-! деленная в случае орального введения с оединения по примеру 34 мышам и кры-! с ам, в каждом случае равна более чем

1 000 мг/кг. !

Соединения общей формулы (I) или соли могут вводиться орально или. арэнтерально сами по себе либо в фор е фармацевтических композиций, состоящих из этих соединений и фармацевически приемлемых носителей или разавителей (например в форме таблеток, апсул, порошков, гранул, пилюль, глазей, сиропов, инъекций, ингаляций, фуппозиториев и т.п.). Доза зависит проявляет потенциальную активность против SRS-А в изолированных тканях и является аналогом соединений фориулы (Х), Однако его период биологического йолуразложения очень короток, и оно очень плохо усваивается орально.

Предлагаемые соединения формулы (I) в сравнении с известными формулы (II) низшая ацильная группа; низшая алкильная группа; низшая алкиленовая группа; атом серы; от пациента, способа введения, симптомов и пр., но, как правило, состав20 ляет 0,1-500 мг, предпочтительно 1200 мг на взрослого человека в день, и вводится орально или парэнтерально

2-3 pasa в день.

Для ограничения- динамической роли

SRS-А и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической

ЗО точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соеди нение PRL 55712 формулы обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием по сравнению с известными.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений формулы — 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 23 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триа" зол или бензтиазол;

1454249

Составитель Н.Капитанова

Редактор О.Юрковецкая Техред А.Кравчук Корректор А.Обручар

Р

Заказ 7306/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного кора тета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производс гвенно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R u R — одинаковы или различны, атом водорода или низшая алкилтиогруппа;

У вЂ одинарная связь, атом серы или иминогруппа -NH-;

A — одинарная связь, низшая алкиленовая группа или, если

Y — иминогруппа, то A >— также карбонильная группа где R,,Ri R3 Rt A „Y„Het, и А имеют укаэанные значения;

К вЂ” низшая алкильная группа или

5 группа низший алкоксифенилнизший алкил, или карбонилнизшаяалкиленовая группа, при условии, если Het - бензтиазол, то У, присоединен к гетероциклическому кольцу, или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла, о z л и ч а ю шийся тем, что сложный эфир формулы подвергают гидролиэу в присутствии основания или кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.