Способ получения производных 4-бензил-1(2н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1 (2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток . O-RS. причем RJ- С,-С -апкильная группа, которая замещена следукицими остатками: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние - атомы галогена, трифторметил, С -Сд-алкильные группы или С,-Сз-алкоксигруппы, или в) -алкоксиостатком или гидрокси-С -С - -алкоксиостатком, или с) киламиноостатком, или д) Cj-C -циклоалкильным остатком или С j-С -циклоалкилкарбонильным остатком, или R - однократно ненасыщенная С -С -алкильная группа, .однократно ненасыщениая Cj-C -алкильная группа с фениловым остатком или однократно ненасыщенная Сз-С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением соединений, где А - остаток CH-CH -CHj-CHj-NRj- -СН,,-СН, RJ - аллил, бензил, фенэтил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминолитическую и астмапрофилактическую активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствукщих соединений, где RJ-H, и соединения формулы R3X, где Rj - указано выше, а X - этерифицкрованная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. . 5 табл. i СО 1 ю ел см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTV ЗН ЗЕ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028445/23-04 (22) 06.11.86 (31) 3539873.6 (32) 11. 11. 85 (33) DE (46) 23.01. 89. Бюл. У 3 (71) Аста-Верке АГ, Хемише Фабрик (ЭЕ) (72) Юрген Энгель и Герхард йеффлер (DE) (53) 547 ° 852.7 ° 07 (088.8) (56) Патент США Ф 4029790, кл. А 61 К 31/495, опублик.14.06.77. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4-БЕНЗИЛ -1(2Н)-ФТАЛАЗИНОНА ИЛИ ИХ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТКОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-бензил— 1(2Н) фталазинона формулы СН СН-СН=
=СН-С=С-С (О) -NA-N=C-С Н фК,R» где
КГ, С1, Вг, С,-С1 алкил; R — Н или С1, А — остаток причем R - С,-С -алкильная группа, которая замещена следующими остатками: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может
„,SU„„454 51 АЗ (SD 4 С 07 D 403/04, 237/32 //
// А 61 К 31/495 соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние — атомы галогена, трифторметил, С,-С3-алкильные группы или
С,-С -алкоксигруппы, нли в) С,-С -алкоксиостатком нли гидрокси-С,-С -алкоксиостатком, или с) ди-С1-С>-ал" кнламиноостатком, нли д) С >-С -цикло" алкильным остатком или С -С -циклоалкилкарбонильным остатком, или R>однократна ненасыщенная С н-С -алкильная группа,,однократно ненасыщенная
С -С -алкильная группа с фениловым э а остатком или бднократно ненасыщенная
С -С -алкилкарбонильная группа с феэ Ф ниловым остатком, или их физиологи- 8 чески переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением сое инеиий, rae а — остаток СН-СНт-СНт СНт-RR>- С
-СН „-СН, R > — аллил, Ееаеил, феаетил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминоли- . тическую и астмапрофилактическув активность. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут Я из соответствующих соединений, где ЯД
Нн-Н, и соединения формулы R>X, где В®ф
R — указано выше, а Х вЂ” этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа.
Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. 4Ф . 5 табл.
1454251
Изобретение относится к способу получения производных 4-бензил-1-(2Н)-фталазинола. Соединения изобретения имеют противоаллергическое 5 гистаминолитическое и астмапрофилактическое действие, поэтому могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — получение производных 4-бензил-1-(2К)-фталазинона..10 обладающих значительно большим физиологическим действием ло сравнению с соединениями аналогичного строения.
Пример 1. 4-(р-Хлор-бензил)--2-tгексагидро"1"(р-метил-бензил)- 15
-азепин-4-ил j-1-(2Н}-фталазинон — (.Б
0,016 моль (7 г) 4- (р-Хлор-бензил)-2-(гексагидроазепин-4-ил)-1ЗО
-(2H)-фталазинон-гидробромида раство*. ряют в 50 мл диоксана при 50 С. В этот раствор добавляют при перемешивании 0,048 моль (6,,5 мл -или 3,7 r) триэтиламина и О, 016 моль (2,1 мл или 2,2 г) 4-метилбензилхлорида. Пос
35 ле этого перемешивают 5 ч при 85 С.
Оставляют для охлаждения до комнатной температуры, фильтруют смесь и концентрируют полученный раствор на 40 ротационном выпарном аппарате. Темный маслянистый остаток растворяют в растворе соляной кислоты в пропаноле и осаждают добавлением простого эфира вязкомаслянистый продукт. Выступающий раствор отстаивают. Маслянис-: тый остаток покрывают слоем простого эфира и оставляют на ночь в закрытой колбе при комнатной температуре. После этого растирают немного затвердевшее вещество частями с простым эфиром, отсасывают на нутче и сушат на воздухе. В заключение растворяют в теплом метилэтилкетоне, добавляют простой эфир до помутнения и оставляют соль на ночь для выкристаллизовывания. Отфильтрованный продукт сушат в вакууме. " Выход 3,4 г (437).
Т.пл. 191-195 С (гндрохлорид).
Исходное вещество получают, нап-, ример, следующим образом. 60 r (0,157 моль) 4-(р-хлорбензил)-2†(гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)—
-1-(2Н)-фталазинона растворяют при нагревании до 95 С в 600 мл су;.ого толуола. Затем закапывают 51, 1 г (0,471 моль-15 мл) сложного этиловоэфира хлормуравьиной кислоты
45 мл толуола при перемешивании.
Смесь перемешивают 5 ч при 95 C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают на нутче от нерастворимой части и концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Остается маслянистый остаток, который после растирания с небольшим количеством простого эфира получают как белый кристаллический продукт, имеющий точку плавле" ния 103-105 С. Выход 53,4 г (77X).
53,4 г {О, 12 моль} полученного таким путем 1-карбэтоксипроизводного (формула (Х), в остатке ARg-COOC Н ) и 114 мл 40Х-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте нагревают при интенсивном перемешивании 4 ч до 85-90 С, при возрастающем нагревании карбэтоксисоединение переходит в раствор. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Из полученного вязкого:. маслянистого остатка получают перекристаллизацией из метанола исходное соединение формулы (I), где R представляет водород, в форме белого кристаллического гидробромида.
Производят отсасывание на нутче, многократную промывку метанолом и сушку в вакууме. Выход 51 r (95X).
Т.пл. 138-140 С.
Дпя получения свободного основания суспендируют гидробромид в
300 мл дистиллированной воды и устанавливают щелочную реакцию при помощи 100 мл концентрированного аммиака. После 2-часового перемешивания производят отсасывание на нутче и промывку водой, пока промывочный раствор не становится нейтральным.
Белый продукт сушат в вакуум-экскикаторе над Р О > несколько дней. Выход
125 r (77K от теории). Т.пл. 1231250С.
Вычислено, 7; С 68, 50, Н 6, 16, .
N 8,26.
С Н „Cl
1454251
Найдено, : С 68,60, Н 6,30, N 8,30.
Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I), которые приведены в табл.1. Если нет других указаний, в колонке 4 названы температуры плавления соответствующих гидрохлоридов. В примерах 2-8 молярные количества исходных соединений (ХТ) и (ZZZ) соответственно те же самые, в примерах 9-11 и 13 вводят соответственно 0,027 моль и в примере 12 — 0,0 15 моль исходного соединения (ZZ). В примерах 5-11 и 13 исходное соединение вводят в форме свободного основания, в примерах 1-4 и
12 — как гидробромид.
Переработка продукта реакции после концентрирования или удаления реакционного раствора происходит в примерах 6, 7, 10 и 13 аналогично примеру 1.
В примерах 2 и 8 полученный после выпаривания реакционной смеси остаток (после его кристаллизации) перед солеобразованием при помощи раствора НС1 в изопропаноле перекристаллизовывают из изопропанола, в примере 3 из метанола и в примере 5 — из этанола.
В примерах 4, 9, 11 и 12 остаток от выпаривания реакционной смеси (в случае необходимости после растирания с изопропанолом и простым эфиром) сначала очищают на колонне с силикагелем, и затем после удаления растворителя при помощи раствора HCI в изопропаноле получают гидрохлорид. Растворитель дихлорметан:метанол:аммиак
25Х-ный = 85: 15: 1.
В случае примера 12 также после хроматографической очистки растворя" ют основание в ацетоне и добавкой растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты получают оксалат, в случае примера 9 остаток после хроматографии не переводят в соль.
Чтобы получать соли в кристаллической форме, в случае необходимости целесообразно производить повторное растирание с простым эфиром или также с метилэтилкетоном, иногда рекомендуется также освобождать основание при помощи концентрированного аммиака, экстрагировать путем встря.хивания с простым эфиром, сушить и осуществлять повторное солеобразование при помощи раствора НС1 в изопропаноле или метилзтилкетоне и осаждение соли добавкой простого эфира (пример 13). Затем полученные соли можно eve также перекристалли зовать из подходящего растворителя (например, изопропанола).
Исходным соединением (ZZ) для ! примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1 †(2Н)-фталазинон. Исходное соединение (11) (4-р-фторбензнл)-2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для примеров 5-8 можно получать, например, следующим образом.
50 г (0,136 моль) хорошо высушенного 4-(фторбензил) -2-(гексагидро— 1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до 80" С ° Если капли воды осаждаются на внутренней стенке колбы, эту остаточную воду удаляют при помощи водоотделителя азеотропной перегонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль = 38 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и дополнительно перемешивают 1,5 ч.
После охлаждения до комнатной температуры отсасывают продукт на нутче от нерастворимых компонентов и полученный раствор концентрируют в вакууме.
Остающийся сироп, который сам кристаллизовался, растирают с простым эфиром. Белый кристаллический продукт отсасывают на нутче, промывают прос" тым эфиром и сушат, Выход 33 r (573). Т.пл. 95-96 С.
Смесь из 33 r (0,078 моль) полученного таким путем соединения и
65 мл 40Х-ной HBr (ледяной уксусной кислоты) медленно нагревают до температуры масляной бани 100 С и перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают и концентрируют раствор на ротационном выпарном аппарате. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл дистиллированной Н О и раствор регулируют до щелочной реакции добавлением 40 мл концентрированного аммиака. Затем осаждается основание как кристаллический осадок, его отсасывают на нутче и сушат в эксикаторе над полупятиокисью фосфора, Выход 23 г (48X).
Т.пл. 86-88 С.
4-(Фторбензил)-2-гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталази5 145425
R3 а
Исходными веществами формулы (III) для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-R, причем R имеет значения, укаэанные в табл.2 или табл.3 в колонке 2.
Буква Z после точки плавления означает, что соответствующее вещество плавится с разложением.
Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.З содержат IIo 1 молекуле кристаллизационной воды.
Получение соединений (I) согласно примерам 39-43 производится (табл.3) по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3).
0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель н растворяют при 40-50 С при перемешнвании. Производят добавку JIQH KH IIpoTGBDH (К СО HJIH триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (С1-R3). Реакционную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлажденон получают, например, следующим образом.
230 r (0,809 моль) N-бензоил-N -(1-метил-гексагидроазепин-4-нл)5 гидразина нагревают 4 ч с 830 мл
23Х-ноч соляной кислоты при флегме (бензойная кислота осаждается). Охлаждают и концентрируют на ротационном выпарном аппарате, добавляют 10 около 200 мл толуопа и снова концентрируют. Остаток кипятят с 209 г
2-(4-фтор-фенацетил)-бензойной кислоты, 149,5 г 857.-ной КОН и 2300 мл метанола 2,5 ч. Концентрируют смесь 15 и размешивают остаток с 3,3 л Н О и 785 мл 2-молярной NaOH. Основание осаждается. Перемешивают дополнительно, отсасывают на нутче и промывают до нейтральной реакции Н О. Сушат 20 при 50 С в вакууме.
Примеры 14-43 (табл.2 и 3).
Соединения (I) согласно примерам
14-38 получают следующим образом.
К 1 моль исходного соединения (?Х) 26 (свободное основание) добавляют при комнатной температуре 10 моль диоксана, 3 моль триэтиламина и 2 моль исходного соединения (III) нагревают реакционную смесь несколько часов ЭЯ при 100 С и выливают ее после сгущения в дистиллирова.нную воду. Дальнейшая переработка происходит о методу А.или В.
Метод А. Нерастворимое в воде мас" З ло экстрагируют 2 раза с простым эфи ром, соединенные эфирные экстракты промывают 1 раэ водой и сушат над
Иа $0, После выпаривания оставшееся мас- 40 ло поглощают смесью изобутилметилкетон (или этилметилкетон)-толуол, подкисляют раствором соляной кислоты в иэопропаноле и в случае необходимости немного сгущают. После заражения го- 45 рячего раствора полученным в пробирке кристаллами (и/или добавкой простого эфира) получают кристаллический продукт.
Метод В. Нерастворимое в воде мас- 50 ло экстрагируют 3 раза хлористым метиленом,.соединенные органические фазы промывают 2 раза водой. Высушенный над Na
10-минутного перемешнвания отсасыва1 6 ют от силикагеля, чтобы сконцентрировать фильтрат. Остаток от выпаривания поглощают метилэтилкетономг толуолом, подкисляют раствором HCI в изопропаноле и сгущают раствор до остающегося помутнения. В случае необходимости добавкой простого эфира способствуют кристаллизации. Получающийся сырой продукт отсасывают на нутче, промывают ацетоном и выпаривают с СН С1 /метилкетоном. После многочасовой выдержки отсасывают на нутче чистый продукт, промывают большим количеством ацетона и простого диэтилового эфира, сушат кристаллы в вакууме при 50 С.
Для примеров 14-24 применяют исходное соединение формулы (II), где
К является атомом хлора в р-положении,для примеров 25-43 применяют ис" ходное соединение (II), где К представляет атом фтора в р-положении.
В табл.2 А всегда представляет остаток
ЯЗ
В табл.3 всегда остаток
35l
7 14 ния до комнатной температуры отсасывают на нутче осажденные соли и сгущают фильтрат на ротационном выпар- . ном аппарате. Остаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке. В большинстве случаев для улучшения растворимости подключается солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или иэопропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле для получения кислой реакции и размешивают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения. Соответствующий оксалат получают растворением вещества в ацетоне и добавкой также растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты.
В примерах 39-41 и 43 применяют в качестве растворителя диоксан .и в качестве основного соединения триэтиламин (в примере 43 О, 15 моль триэтиламина, в других случаях О, 1 моль)
В примере 42 применяют в качестве растворителя диметилацетамид и в качестве основного соединения 0 1 моль
К СО>. Количество исходного соединения (III) R>-Cl в примерах 39-41 составляет 0,06 моль, в примерах 42 и
43 - соответственно О, 1 моль.
Переработка. В примерах 39-41 остаток после выпаривания реакционной смеси перекристаллиэовывают из этанола (50-250 ип) при добавке угля (в примере 41 при добавке инфузорной земли) и затем получают гидрохлорид.
В примерах 42 и 43 маслянистый остаток растирают соответственно с
50 мл простого диэтилового эфира, причем происходит кристаллизация, в примере 43 присоединяется хроматогра". фия на колонке с силикагелем (растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак
25Х-ный = 85/51/1) .
В примерах 14-43 Rg всегда водород.
Примеры 44-48. Соединения формулы (I) К„=фтор в 4-м положении, R>=H, А, табл. 4) получают согласно примерам 44-48 по следующей рабочей инструкциие
0,011 моль Исходного вещества (II),(ñâîáoäíoå основание) -вводят в
50 мл диоксана (30 мл диоксана в примере 48, 25 мп диоксана в примере 49) и растворяют при 40-50:С при пере"
54251 8 мешивании. Добавляют соответственно
0,033 моль триэтиламина (в примере
49 0,013 моль) и прикапывают исход5 ное соединение (III) (С1 R))ф реак ционную смесь кипятят несколько часов при флегме или перемешивают нри определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают осажденные соли на нутче и концентрируют фильтрат на ротационном выпарном аппарате. Остаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекрнсталлизацией (примеры 44, 45, 47 и 48) или хроматографией на колонке (пример 50). Растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 257-ный
= 85/ 15/ 1. В большинстве случаев для улучшения растворймости присоединя2р ется солеобраэование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изопропаноле, смешивают с раствором НСl в изопропаноле до кислой реакции и размеши25 вают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения.
Пример 51. 4-(3,4-Дихлорбензил)-2-(гексагидро-1-бензил-аэепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон
N
24 + 6И5
Раствор 3,28 r (8, 15 ммоль) 4-(3,445 -дихлорбензил)-2-(гексагидро-1Н-ase" пин-ч-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 3,4 мл (29,5 ммоль) бензилхлорида и 9 мл (64,6 ммоль) триэтиламина в 20 мп диоксана нагревают 12 ч при 200 С.
После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют встряхиванием дихлорметан. Органическую фазу сушат при помощи MgS0,, фильтруют и сгущают. Остающееся масло за ночь кристаллизуется. Кристаллы суспендируют в простом эфире и размешивают. После отсасывания на нутче и промывки вещества простым эфиром раствор вращают.
1454251
Получают бесцветное кристаллическое вещество с т.пл, 117-118 С. Выход 0„55 г (14%).
Вычислено, %: С 68,29, Н 5 53, М 8,53., CggH,С1 NgO (429, 446).
Найденор %: С 67,90„, Н 5,50, N 8,40.
Пример 52. 4 †(3,4-Лихлор- 10 бензил)-2-(гексагидро-1-фенэтил-азепин-4-ил)-1-(2H)-фталаэинон, 3,36 г (8,35 .ммоль) 4-(3,4-Дихлорбензил)-2 †(гекса.гидро-1Н-аэепин-4-ил? — 1-(2Н)-фталазинона, 4 мл 16 (29,3 ммоль) фенэтилбромида и 4„" и .; (32,20 ммоль) триэтиламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 100 С, Упаривают, остаток смешивают с во-- 20 дой, экстрагируют дихлорметаном,, сушат NgS04, фильтруют, сгущают и получающееся масло хроматографируют на колонке с силикагелем. Полученное иэ соответствующих элюатов основание переводят в оксалат, Выход 0,39 г (оксло 8%). Т.пл.
161-192 С.
Вычислено, %: С 62,42, Н 5,24, Ы 7,04. . З0
Съ!Н „01 Мэ05 (59бр 513)
Найдено, %: С 6 1,20, Н 5,27, N 6,70.
Пример 53, 4-(4-Метилбензил)-2 †(ãåêñàãèäðî-1-бензил-азепин- ЗБ
-4-ил)-1-(2Н)-фталаэинон
CHg
3,02 r (8,69 ммоль) 4-(4-Метилбен- 50 зил) -2-(гексагидро-1Н-азепин-4-ил)—
-1-(2Н)-фталазинона, 3 мл (26,00 ммоль) бензилхлорида и 3,6 мл (25,8 моль) триэтиламина растворяют в 20 мл диоксана.. Реакционную смесь греют 10 ч при перемешивании при 100 С. После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном.
Раствср сушат NgS04, фильтруют и сгущают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.
После сгущения элюата получакт кристаллический продукт, который суспендирун т в простом эфире, растирают и отсасывают на нутче.
Выход 1 r (26,3%) . Т.пл. 128-129 С.
Вычислено, %: С 79,60, Н 7,14, 9,60.
С зН ., (437, 583)
Найдено„ %: С 78,59, Н 7,22, 7,79.
Пример 54. 4-(4-Фтор-бензил)-2- (1 †(3-(3,4,5-триметокси-фенилкарбонил-пропил-(1)-гексагидроазепин-4-ил )-1 —. (2 Н) -фт ала вин он. си,-©-г
ОСЫ, N
) Л/
- .рг- р-сн,-си,-си,— о-с еаза, О . О ОСИ
В аппаратуре с мешалкой нагревают 120 мл высушенного диоксана, 11 7 г (0,033 моль} 4-(4-фтор-бензил}-2-(гексагидро-азепин-4-ил}-1-(2Н)-фталазинона, 13,7 мл (3 0,033 моль) триэтиламина и 12,4 г (1„3"0,033 моль)
3-(3,4,5-триметокси-фенилкарбонил)-пропилхлорида. 15 ч при флегме. 3атем отгоняют диоксан в ротационном выпарном аппарате, остаток размешивают с хлористым метиленом. Полученный таким путем раствор экстрагируют водой, выпаривают раствор хлористого метилена ь ротационном выпарном аппарате и остаток очищают на колонке с силикагелем.
Полученный таким путем продукт растворяют в простом эфире и осаждают при помощи НС1 гидрохлорид. После перекристаллизации на 30 мл изопропанола гидрохлорид имеет т.пл. 145148 С (выход 4„2 г) .
Вычислено, %: С 65,43, Н 6,30;
N 6,73. ,С ь Н здС1РИ О s (624, 167) .
Найдено, %: С 65,20, Н 6,40;
N 6,90.
Пример 55. 4-(Фтор-бенэил)—
-2-(1 †/2-(3-трифторметил-фенил-этил)-гексагидроазепин-4-ил?-1 †(2Н)-фталазинон
СН, Г
14542
К 80 .мл диоксана добавляют 10,5 r (0,03 моль) 4- (4-фтор-бензил) -2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 9,1 г триэтиламина и 5 капель диметилформамида, закапывают в эту смесь при комнатной температуре 10 r (0,04 моль) 2-(3-трифторметилфенил)-зтилбромида и греют 6 ч при флегме. После охлаждения отсасы- 10 вают на нутче. Раствор сгущают в ротационном выпарном аппарате и растворяют в 150 мл СНС1 и экстрагируют 2 раза, каждый раз 50 мл ,Н О, СНС1>-фазу сушат над М8$0, 15 отфильтровывают и сгущают. Остаток растирают с простым эфиром, оставляют на ночь, отсасывают на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 40 С.20
В изопропаноле при помощи раствора соляной кислоты в простом эфире получают гидрохлорид и перекристаллизовывают из 40-кратного количества ацетона. Гидрохлорид имеет т.пл. 184187 С (выход 6,1 г).
Вычислено, : С 64,34; Н 5,40;
N 7,50.
С заН 0Ng С 1F у (560 р 03)
Найдено, %: С 64,30, Н 5,30; 30
N 7120.
Пример 56. N-бенэоил-К -(И-метил-пиперидин-4-ил)-гидразин.
В 1500 мл метанола вводят при перемешивании 272 r (2 моль) гидразида бензойной кислоты. Затем в течение одного часа закапывают при 30 С
226 г (2 моль) 1-метил-4-пиперидинона. Необходимо легкое охлаждение.
Реакционную смесь дополнительно пе- 40 ремешивают полчаса при 30 С и затем еще 1 ч при 60 С. Раствор охлаждают до 0 С и шпателем в течение 2 ч вво6 дят 68 г (1,8 моль) NaBH< (сильное вспенивание). К концу добавки нагре- 45 вают до комнатной температуры. Растворитель упаривают на ротационном выпарном аппарате и к остатку добавляют 900 r льда и 1000 мл дихлорметана и перемешивают. Органическую фазу 50 отделяют на делительной воронке и водную фазу экстрагируют путем встряхивания еще 2 раза, каждый раэ с 300 мл дихлорметана. Собранные органические фракции сушат над И8$04, Бб дихлорметан выпаривают и остаток перекристаллизовывают иэ 1 л изопропанола при добавке 10 г активного угля.
Продукт реакции сушат в сушильном
51 1 2 шкафу при 50 С в вакууме (Т.пл.
149-150 С) .
Пример 57. 4-Гидразино-N-метилпиперидин « 2 НС1.
В 400 мл воды добавляют 700 мл
37%-ной НС1 (8,4 моль), вводят при перемешивании 233 г (1 моль) N-бензоил-N -(N-метил-пиперидин-4-ил) -гидразина и кипятят реакционную смесь
2 ч при флегме. Высвобождающуюся бензойную кислоту выкристаллизовывают на ледяной бане и отсасывают.
Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате. Чтобы удалить возможную имеющуюся воду, добавляют
250 мп метанола и снова выпаривают.
Размешиванием жирного вещества в
300 мл метанола получают кристаллический продукт, который отсасывают на нутче, промывают метанолом и су- шат в вакууме при 50 С (Т.пл. 173 С).
Пример 58; 2-(4-Фторфенацетил)-бензойная кислота.
Берут 410 мл 29 -ной NaOH и при температуре масляной бани (70 С) вводят при перемешивании 250 г (1,04 моль) 4-фторбенэилиденфталида.
К концу добавки повышают температуру масляной бани до 110 С. Во время реакции образуется красное масло. Через 3 ч охлаждают, смешивают,с 500 мл ледяной воды и прикапывают 340 мл концентрированной HCl. При этом осаждаются окрашенные в розовый цвет кристаллы. Последние отсасывают на нутче и промывают ледяной водой для освобождения от хлора. После сушки при 50 С перекрнсталлизовывают из
900 мп толуола (Т.пл. 147- 150 С).
Пример 59. 4-(4-Фторбензил)-2-N(-метил-пиперидин"4-ил)-1-(2Н)-фталазинон.
112,3 г 85%-ной КОН (1 7 моль) растворяют в 1890 мл метанола при перемешивании. Вводят 214 r (0,945 моль)
4-гидразино-И" метил-пиперидин «2НС1 н освобождают основание. Выкристаллизовывают образующийся КС1. После добавки 244 г (0,945 моль) 2-(4-фторфенацетил)-бензойной кислоты перемешивают 4 ч при флегме (в случае других соединений гидразина и/или фенацетилбензойных кислот это превращение продолжается в случае необходимости дольше, например до 20 ч. После охлаждение КС1 отделяют и раствор концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Добавляют 1000 мл
14542
13 ледяной воды и 928 мл Na0H (2-маляр-. ный) и перемешивают. Соединение Nметила осаждают и отсасывают на нутче, промывают ледяной водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С в вакууме. о Б (Т. пл. 140-143 С) .
П р и и е р 60. 4-(4-Фтарбензил). -2- (N- карбэтокси-пиперидин-4-ил) — 1— (, -(2Н)-фталазинон.
366,5 г (1,043 моль) 4-(4-Фторбензил)-2-(N-метилпиперидин-4-ил)-1- ——
-(2Н)-фталазинона растворяют в 1100 мл высушенного над К СОЗ толуола. Еще
: имеющуюся возможную воду отгоняют, азеатрапнай перегонкой через вадаот, делитель. Закапывают 390 г (3,59 моль)
l сложного этилового эфира хлормуравьи1 ной кислоты в течение 1,5 ч и перемешивают 4 ч при флегме. Образуется 20, осадок, который атса=ывают на нутче.
,,Фильтрат выпаривают на ротационном выпарнам аппарате, остаток суспенди руют в 400 мл простого эфира, перемешивают и отсасывают на нутче. После 25 промывки простым эфиром вещество сушат в сушильном шкафу (T.ïë. 151152 С).
Пример 61. 4-(4-Фторбензил)-2-(пиперидин-4-ил)-1-(2Н)-фталази- 30 нон.
Берут 181, 5 г 48%-ного HBr (1,077 моль) и вводят при перемешивании 110,2 r (С,269 моль) произ водного М-карбэтакси-пиперидина. При- З5 капывают ледяную уксусную кислоту до появления прозрачного раствора и нагревают до температуры малсяной бани (100 С). Через 9 ч упаривают раствсритель. К оставшейся вязкой дб массе добавляют 860 мл воды и перемешивают, после чего выкристаллизовывают белое вещество. При добавке
138 мл концентрированного аммиака осаждают продукт реакции как основание, стсасывают на нутче, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при
50 C (Т.пл. 157- 159 C).
Исходные гидразина-соединения с остатком А, представляющим группу ме- я0 тила, можно получать, например, следующим образом.
Пример 62. 3-Гидразина-N-метил-8-азабицикло (3,2. 1)октан гидрохлорид. 55
В 120 мл толуола вводят 41,0 г (0,295 моль) тропинсна (Ы-метил-8-азабицикло(3,2.1)октан-3-он) и затем 22,8 r (0,31 моль) ацетилгидрази5 i !4 на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотрапнай перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпрп ся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил-N (3-N-метил-8-азабицикло(3.2. 1)октан)-гидразон перекристаллизавывают из 400 мл этилового эфира уксусной кислоты (Т,пл. 155-157 С).
58 г (0„297 моль) этого соединения, 440 лл ледяной уксусной кислоты н 5,8 г Р О (81,05%) помещают затем в автоклав для встряхивания и задают давление водорода окало 5,7 бар. Гидриравание проводят при комнатной температуре. Приблизительно через
4 ч поглощение H z заканчивается. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Соединение N-ацетил-гидразина остается как маслянистый остаток.
К 170,5 г полученного таким путем маслянистого остатка добавляют
1200 мл 22%-най НС1. Смесь нагревают в атмосфере азота 8 ч при флегме. Образующийся раствор выпаривают на ро" тацианнам выпарнам аппарате, причем остается кристаллическое вещество.
Для удаления возможной еще имеющейся воды смешивают ? раза, каждый раз с 150 мл метанола, и снова выпаривают. Остаток сушат в сушильном шкафу при 50 C в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразина-N-метил-S-азабицикло(3.2.1)октан 2НС1 имеет т,пл.
250 С с разложением.
Методика. Лейкотриен-С4-спазмус на изолированной подвздошной кишке морской свинки (падвздошная кишка— это средний участок тонкого кишечника, а именно участок тонкого кишечника длиной 30-60 см, который начинается после створки Iteoeaecal — перехода тонкого кишечника в толстую кишку).
Морских свинок обоеполых весом
400-600 г оглушают ударом в затылок и обескровливают. Падвздашную кишку препарируют, промывают холодным тиродовым раствором и в течение 1 ч инкубируют в холодильнике. После этого ат падвздошнай кишки отрезают кусочек длиной 3-4 см и подвешивают в корпус ванны с тиродовым раствором (тиродовый раствор — стандартный глюказасадержащий физиологический
А
30
35 или
СН2
О
15 14542 питательный раствор, обладающий таким же осмотическим давлением, как и кровь) при 37 С с обработкой карбогеном (карбоген — газовая смесь, состоящая из 957 кислорода и 5Х двуокиеи углерода)..при предварительной подаче в количестве 2 r (подвешивание на рычаге). В первом прохождении кумулятивно впрыскивают в раствор ванны лейкотриен С4 (1,6 10 1,84 10 г/мл объема ванны) и определяют миллиметры высоты спазмуса.
Затем осуществляется тщательная промывка и спустя 1 ч пробное вещест-15 во в стандартной дозировке 10 Mg/мл впрыскивают в раствор ванны. После периода приведения в равновесие в течение 30 мин осуществляется повторная кумулятивная подача лейкотриена 20
С4. Проценты торможения спазмуса в присутствии пробного вещества определяются в отношении базовой величины первой кривой, характеризующей действие дозы для концентрации 25
1,84 10 г/мл лейкотриена. Число пробных препаратов составляет 3-8 кусочков органа. Биоиспытания соединений формулы (L) представлены в табл.5.
Структурная формула азеластина
Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Полученные соединения по сравнению с известными 4r соединениями этого ряда обладают большей активностью. Кроме того, они в противоположность известному лекарственному активному веществу аэеластину не имеют никакого горького вкуса gp или имеют значительно менее горький вкус, поэтому возможно их аэрозольное применение.
Формула изобретения
Способ получения производных 4-бензил-1-(2Н)-фталазинона общей формулы (Z) О где R— фтор»,хлор, бром С1-С
-алкил;
R q — водород или хлор
А — остаток
=R3 3 s где R > — С,-С -алкильная группа, которая замещена следующим остатком: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также один,два или три одинаковых заместителя, причем заместители представляют атомы галогена, трифторметил, С „-С -алкильные группы или С,-С,-алкоксигруппы, в) С,-СЗ-алкоксиостатком ипи гидрокси-С,-С -алкоксиостатком; с) ди-С, -С -алкиламиноостатком; д) С -С --циклоалкильным остатком или Сэ-С,-циклоалкилкарбонильным остатком, или R3 — однократно ненасыщенная С С,-алкильная группа, однократно ненасыщенная С 3-С алкильная группа с фениловым остатком или однократно не-. насыщенная С -С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-адцитивных солей за исклю- чением соединений, где А — остаток: общей формулы
А
О
X s блица 1 од» ИсходТ ! ное веество
Ш)
1 Нз олъ
Элементный аналне
1U3 ° гкдрохло) oC.
Трнв амин олв
Вычислено,X: С 64»8»
Н 6,1» N 9,4.
С »Н»»ОИ101 (443,42)
Найдено, Хг С 63,01
Н 6 ° 01 Й 9,0.
30 0,013 0,032 85/4
Вычислено» Х: С 63,59; Н $»34 И 7,94.
Са,Н ОЯ С1 (528,89)
Найдено, Х: С 63 ° 60;
Н 5,30; И 7,90.
-(cs»),-со -Ои
140
Вычислено,X: С 69,7;, Н 4,3.
C<>N„70) (25S,26)Найдено» Х: С 69»71
Н 4 4.
Вычислено, X: С 70,4;
86,1; И8,7.
С»»Н ВВОИЗРС1 (478,01)
Найдейо» Х: С 70,7;, Н 6 ° 2» N 8 ° 3.
0,04 85-90/3
197-199 65 0,02 р-1
6 р-P -СН - СНСН
Вычислено, Х: С 67»41
В 6,4; И 9,9.
СВ Н >Ä0N PC1 (427,96)
Найдено, Х: С 67,8;
И 6,5,". N 9 ° 5»
180-182
75/3
74 О 02 О 04
9-Р CK<- (.ИХ-
40 0,014 0,028 . 95/4
Вычислено, Х: С 70,7;
Н 6,3; И 8,5.
С »Н мОИ ГС1 (491,89)
Найдено, Х: С 70,4;
Н 6 3; И 8 5.
212-215
Вычислено, Хг С 67,8;
Н 5,7; Я S,4.
С ан. аОИ1Р С1 (496»0)
Найдено X С 67 7;
Н 5»81 И 8 ° 3 °
80/3
45 0,014 . 0,28
197-200
Р. - С - СН-Са Н5
Вычислено, Х: С. 72,55;
В 5,67; М 8,44.
С 7» Н 101Н30 g (498 ° 02)
Найдено, Х: С 71,85;
Н 5,85; N 8,25.
204-206
Основание где R> - аллил, бензил» фенэтил, И71И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (1Х) 2 . Р"С1 (ах 2 1Г
3 р-Cl — Cl 204-7 8 .9-9 . -<ЕХ 1 F
1454251 !8 где К„, R2 и Л имеют указанные значения)
R > - водород; подвергают взаимодействию с соедине5 нием общей формулы (1XI)
R3K где R имеет указанные значения, 3
Х вЂ” этерефицированная сильной не10 органической или органическоУ. кислотой гидроксигруппа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитив16 ной соли.. 68 0,016 0,048 90/5 25 0,0156 0,47 85/5
55, . 0,054 0,081 20-23/8!
i45425!
Продолкение табл. t т
4 6 6 7 J В 7 9
1 2
69 0,054 0,081 101/13
224-226
Разлокенке
-се, 53 0,054 0,081 1 01/13
Вмчйслено, I: С 65>50;
Н 6,38; Я 9,17
С 33Н 3oClgN30 (458,438) .
Найдено, I: С 65>60, Н 6,40, Я 9,60.
226-228
Разлокенне
t2 р-Cl -(СН3)<-О-(СН3)1-Оа 112-116
Онсааат
49 0,018 О ° 027 101/8
7 44 0,054 0,054 101/4
248-250 (2НС1) Т а б л н д а 2
3лементный анализ река реахцин
14 (Кг (,К 1 !„"1 218-223 20 г ...Г
Вычислено, I: С 64,15; Н 5,56;
Я 7,74.
CesHssC1sNs0 (542,95)
Найдено, I: С 63 ° 70 ° Н 5 ° 60>
Я 7,40.
15 -Шг- СН
Вычислено, I: С 64,15 Н 5,57;
Х 7,74.
С13Ы330ЯЗС13 (542р94)
Найдено, I С 63 ° 80> Н 5,60;
Я 7,60.
210-214 34
-(Нг- (н г E
189-186 37
Вычислено, Х3 С 63,97; Н 5>92;
Я 7,72;
CgsH sgClsiNsO s (544 50)
Найдено, I: С 63,50! Н 5,60;
Я 7,70.
t7 СН 2 — Сгг (;Ц 225-231 " 49 г - з
С 68 ° 96! Н 6>37> (522е53)
68 30; Н 6 20
Вычислено, Х3
Я 8,04.
C3î 8 ssClsN30
Найдено> I: С
N 6,70.
12!
8 -СЫг- Снгг - ОСН 205-208 36
С 66,91; Н 6,18;
Вычислено, Х:
Я 7,80.
С„й ssCisN30, Найдено, I: С
Я 7,60.
16 (538 ° 52)
66,07; Н 6,23;
-((21з
) 192-195 77
Вычислено, I:
N 7,77.
С3>Й sqqClyN30
Найдено> I: С
N 7,60.
С 66,66; Н 6,53! (522,53)
66,70; Н 6 ° 10;
10 N-cl -СН;СН-СН-СаН3
13 р-С1 -(Ctt ),-Я(СН3)1
Вычислено, I: С 69,23;
Н 6,00, Я 8,07 °
СЗ,Н,С13Я30 (520,51)
Найдено, 2; С 68,95;
Н 6, 15, N 7,65.
Вычислено, Х> С 59 ° 39, Н 5,91, Я 7.70.
С1>Н !>С!303 (564,07)
Найдено, I: С 57,55, В 5,753 N 7,40.
Вычислено, I: С 58 54;
Н 6,68; Я 10,92.
СtsH g ClsЯеО (512>94)
Найдено, Х3 С 58,20;
Н 6,653 Я !0,55
22
1454251. Нродолиение eабл. 2
20 -(бга>)з -1 7- оз>1 202-п2 00
Разломе ние
Вычислено, Хг С 69,401 Н 6,$8;
К 7,83.
Са>Йа с1р,йао (536,56)
Найдено, Хг С 69,051 Н 6,70;
И 7,63.
Вычислено, Х: С 67,39; Н 6,38;
И 7,60.
Сг>>крус1. Иуоб (552,56)
Найдено, Х: С 66, IOI Н 6,30;
И 6,00.
1 Ф
22: (бн2)з- 7-2
204-207 90
Вычислено, Хг С 64,511 Н 6,14;
И 7,52.
С ы3Н 11С1гРИ40 (540,52)
Найдано, 2. С 64,80; It 5,801
И 7,30.
Вычислено Хг С бб,бб; Н $,97; И 7,77.
С +И агс1гРИ10 (540052)
Найдено, Хг С 66,66; Н 6,001
N 7,50.
189-194 33
123-135 20
Разлоиение
Вь(>гислено> Хг С 64, 0; Н 6,551
И 7,0.
Сег Н С1гкг01 (600,60)
Найдено, Х; С 62,11 Н 6,1;
И 6,6.
1
- g Сйф F
Вычислено, Хг С 68,29; Н 5,93;
И824.
C„a CI>F О> (510003)
Найдено> Яг С 67 ° 500 Н 60100 ° .
И 8,20
30 10
33 10 (1
1, 20 -снб —.0из-(7-с1
215219
Fainoaesse
Вычислено, Х: С 66,16; Н 5,74;
И 7,98.
Сгакг с1гРИg (526,50)
Найдено> Хг С 65,20; Н $,60;
И 8,10.
C)L
27 215" 218 34 ц И Разлаиенне
С 66,16; Н 5741 (526,50)
65,20; Н 5,600
28 -C52 — CH 2 СИЭ 241-244
Равлоиение
С 71>20; Н 6>$7; ($06,07)
71,300 Н 6 ° 70;
29 2 Сн Й О СН 3 182-186
PasneIesse
1О
Н 6,371
6,51 ((2
С 6$,91; Н. 6,57; (582,99)
65,80> В 6,50;
31 (гиб)з-1 ) ОП%> 103-101 30
Равлоиенне
С 67,10 Н 6,7;
В (536, 10)
67,70; Н 6,4;
1
1
23 1 ( (ОЗЗ)3()033ВЗ 220 230 33
QCE3 (свз)з "Д- еснз
О СИЗ
СБе ОСИч 181 186
Разделение
0 СБ3
Вычислено, Хг
И 7,98. с„й,.с1ри,о
Найдено, Х: С
И 8,10.
Вычислено, Хг
И 8,30;
Сга Н аЗС1РИ10
Найдено, Хг С И8,50. Вычислено, Х:
Н 8,05.
Найдено, Х: С
И 8,1 °
Вычисле яо, Х:
Н 7,21 °
С ггН 01 С 1РИ уО
Найдено, Х: С
И 7,40.
Вычислено, I:
И 7,5.
С„й „С1ГИ,О, Найдено Х С
И 6,0.
С 69,02;
0 (522>0»
68,30; Н
24
1454251
Продолмеяме табл. 2
«»
2 7
) С 6876; Н 6316;
29 (524,06) ба,303 Н 6,10;
33 (e222) 2
19С-193 15
С 64,261 И 5,95;
3 (524 3 06)
65>70; Н 5,801
С 68,76; Н 6,161
189-191 69
3 (524,06)
68,40; И 6, 30;
Таолнд ° 3
Время реахцвмв еятява(амалмэ
32 -(C82) 3 F
191-19S 62
172-176 64 13 (О22) 2 - )- ОСЯ3
191-195 Z
С 693983 H 5,Ь7;
39 CHZ
219-221, $3
3 120/85-90 (463,99)
69,65; Н 6 ° 10;
С 663744 И 62091
40 -СН -СН СН
1S7.-158 S7
3 120/70 (