Способ получения кислотно-аддитивных солей амидиновых соединений

Способ получения кислотно-аддитивных солей амидиновых соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных кислот, в частности получения кислотно-аддитивных солей амидиновых соединений общей ф-лы пара-А-С Н.- -С(0)-0-6-К, где К - группа а)А - группа -NH-C(X)-NR.jRjj Х или С ,-алкил; RJ- Н или СНз; .4 -алкил, НО- -(СН); СНэС(0)НН(СН),1, ,- -C(0)-0-(CH)i ; СбТ15СН2-0-(СНг)г; б)А - группа -N C-NR«-chr7-chr4- Rj; Rj.R 7 - Н И , СИз; в) (CH j).jNH; -N C-NH-(CHi)5NH; О -NH C, активных против трипсина, NH плазмина, калликреина, тромбина, комплемента, что может быть использовано в-медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из кислотно-аддитивных солей соответствующей кислоты и 6-амидино-2-нафтола. При необходимости полученные соли целевых веществ можно превращать в другие соли. Новые вещества обладают сильной ингибирующей активностью по отнощению к С1- эстеразе, способностью ингибировать передающийся через комплемент гемолиз и терапевтической активностью против шока Форссмана, эффективностью при лечении аллергических заболеваний, например связанных с комплементом нефритов (в 3 раза сильнее, чем с известным аналогом), и низкой токсичностью . 7 табл. (У) 4 сл Од 00 см

1456008

R> ",>-нн-©-соо .Я

Rg — (z)

+НО

25 то R<

К

Re илй А — водород, метил, означает

Изобретение относится к синтезу амидиновых производных, в частности к способу получения кислотно-аддитивных солей амидиновых соединений обладающих противотрипсиновой, противо- 5 плаэминовой, противокалликреиновой, где, когда А означает

Eg ИБ— ж

Вз

To R — sopopog, С, -С -алкил; водород, метил;

R - С q-С -алкил, HO(CH )

Сн CONII(CII )

С„Н,COO(CH ), С -СН О-(СН ) g-", когда А означает водород 7 водород водород, метил, Н

40 с">=- O„">=

Н Н

Целью изобретения является разра- 45 ботка способа получения новых соединений, обладающих более высокой противокомплементной активностью и низкой токсичностью.

Соединение формулы (I) получают ре50 акцией кислотно-аддитивной соли производного карбоновой кислоты формулы II с кислотно-аддитивной солью

6-амидино-2-нафтола формулы III противотромбиновой и противокомплгментной активностью.

Новые амидиновые соединения характеризуются общей структурной формулой I где К „R z u R 3 принимают вышеуказанные значения.

Способ осуществляется следующим образом.

Соединения формулы (I) получают растворением или суспендированием кар боновой кислоты формулы (II) в органическом растворителе, таком как диметилформамид, пиридин и т.п., с последующей реакцией соединения формулы II с активатором карбоновой кислоты, таким как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), дифенилфосфорилазид (ДФФА), обычно используемым в реакции дегидратации-конденсации, и добавлением соли

6-амидино-2-нафтола (III).

Например, если в реакции дигидратации-конденсации используют ДЦК, производное карбоновой кислоты формулы (II) добавляют к растворителю, такому как пиридин, затем добавляют

6 — амидино-2-нафтол (III) и смесь перемешивают при температуре от -30 до 80 С, предпочтительнее при комнато ной температуре, 3-5 ч до полного завершения реакции, но возможно .продолжение реакции в течение суток. Дициклогексилмочевина (gIQI) выпадает в осадок либо остается растворенной в растворителе. В первом случае осадок собирают фильтрованием, затем суспендируют в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид, и полученную смесь фильтруют для удаления нерастворимой ДЦИ. После добавления к фильтрату растворителя, такого как этиловый эфир. этилацетат, ацетон, осадок собирают фильтрованием с получением соединения формулы (I). Или же совместный осадок ДЦМ и соединения формулы (I) собирают фильтрованием, затем добавляют к соответствую6008 рителем, таким как этилацетат, этиловый эфир, ацетон с получением соединения формулы (1).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 (соединение 1). Синтез 6-амидино-2-нафтилового эфира

1р 4-(2,3-диметилгуанидино)бензойной кислоты

)-NK OC00

HgC — HN

МНг татку прибавляют 60 мл этинола и полученную смесь перемешивают. Выпавший осадок собирают фильтрованием с получением 10,31 r метансульфоната 6-ами20 дино-2-нафтилового эфира 4-(2,3-диметилгуанидино)бензойной кислоты..

Или же к 1 г хлоргидрату 4-(2,3диметилгуанидино)бензойной кислоты, 1,16 r, метансульфоната 6-амидино-2нафтола, 1,27 г ДЦК прибавляют 3 мл безводного пиридина и полученную реакционную смесь обрабатывают, как указано выше, с получением 0,96 r хлоргидрата, метансульфоната 6-амиди30 но-2-нафтилового эфира 4-(2,3-диметилгуанидино)бензойной кислоты.

Н

К

)= к-©- со о, чн

К 1,03 г метансульфоната 4-(2имидазолинил)аминобензойной кислоты, 0,96 г метансульфоната 6-амидино-2нафтола, 42 г ДМАФ и 1,06 г ДЦК до- 45 бавляют 5 мл безводного пиридина.

Полученную смесь перемешивают в течение суток при комнатной температуре, после чего прибавляют 50 мл ацетона и образовавшийся осадок собирают фильтрованием. К полученному осадку добавляют 40 мл ДЕФА и после перемешивания образовавшийся осадок от-. фильтровывают, добавляют к нему 20мл воды, нерастворимое вещество отфильт- 55 ровывают. Фильтрат отгоняют при. пониженном давлении, к полученному остатку прибавляют 200 мл ацетона и после фильтрования образовавшегося осадка з 145 щему растворителю, такому как диметил формамид, вода, с удалением нерастворимой ДЦИ фильтрованием, фильтрат добавляют к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия с получением соединения формулы 1 в виде карбоната.

Во втором случае, когда соединение формулы I остается растворенным в:. растворителе, ДЦИ удаляют фильтрованием, а фильтрат смешивают с раствоК 7,9 г хлоргидрата 4-(2,3-диметилгуанидино)бензойной кислоты, 8,24 г метансульфоната (NSA) 6-амидино-2нафтола и 10 г ДЦК добавляют 25 мл пиридина и полученную смесь перемешивают в течение суток при комнатной температуре, после чего прибавляют

200 мл ацетона, Выпавший осадок собирают фильтрованием, к осадку добавляют 30 мл воды, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, фильтрат отгоняют при пониженном давлении. остатку прибавляют 200 мл ацетона.

Выпавший осадок собирают фильтрованием и суспендируют в 30 мл ДИФА при перемешивании и к полученной суспен- зии прибавляют 3,1 г метансульфоновой кислоты, К полученной смеси добавляют 200 мл эфира, после чего растворитель удаляют декантированием. К осП р и и е р 2 (соединение 2) . Синтез 6-амидино-2-нафтилового эфира 4(2-имидазолинил)бензойной кислоты получают 0,8 г диметилсульфонат 6амидино-2-нафтилового эфира 4- (2имидазолинил) аминобензойной кислоты.

Или же 4 г хлоргидрата 4-(2-имидазолинил) аминоб ен зойной кислоты, 4, 67 r метансульфоната 6-амидино-2нафтола и 0,2 r ДИАФ растворяют в

60 мл безводного пиридина, к полученному раствору прибавляют 5,13 r ДЦК, после чего реакционную смесь обрабатывают, как указано вышее, через карбонатную соль с получением 2,35 г дихлоргидрата 6-амидино-2-нафтилового эфира 4-(2-имидазолинил)аминобензойной кислоты.

Соединения 3- 18 получают аналогично примерам 1 и 2, и их характеристики указаны в табл. 1, ованно хлористоводородной кислоты при перемешивании и охлаждении .во льду. Смесь перемешивают всю ночь и образовавшийся осадок собирают 0

Пример 4 (соединение 9). Синтез 6-амино-2-нафтил-4-(2,2-диметил) гуанидинобензоата

5 1456008 6

Пример 3 (соединение 2). фильтрованием. Осадок промывают неК 6 г 6-амидино-2-нафтил-4-(2-имида- большим количеством изопРопанола и золинил)аминобензоатдиметансульфона- ацетона что дает 4,7 г белого поРошта добавляют 60 мл иэопропанола. К по- ка 6-амидино-2-нафтил-4-(2-имидазолилученной смеси добавляют каплями 42 мл нил) аминобензоата дигидРохлоРида.

5 концентрир й

К 3 r 4-(2,2-диметил)гуанидинобенэойной кислоты добавляют 100 мл тио" нилхлорида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч.

К смеси добавляют н-гексан, что дает

4-(2,2-диметил)-гуанидинобензоилхлорид гидрохлорид. К 3,1 r 6-амико-2нафтол-метансульфоната добавляют 40 мл безводного пиридина. К охлаждаемой и перемешиваемой смеси добавляют 4(2,2-диметил)гуанидинобенэоилхлорид гидрохлорид и полученную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре. К 300 мл эфира добавляют смесь, что дает масло, которое отделяют. Масло примешивают к 100 мл воды и к смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, что дает светло-желтое твердое вещество после его выделения. Твердое веще- 35 ство собирают фильтрованием, промывают водой и ацетоном, затем суспендируют в 40 мл диметилформамида. К суспензии добавляют 3,4 r метансульфокислоты. К смеси дополнительно добав- 40 ляют 300 мл эфира. Полученную смесь перемешивают. После удаления эфира добавляют 300 мл ацетона и перемешивают смесь, получают белое твердое вещество - 6-амидино-2-нафтил-4-(2,2- 45 диметил) гуанидинобензоат диметансульфонат.

Испытания и клиническое значение полученных ингибиторов протеаз с точки зрения ингибирования вышеуказанных rp протеаз, их роли в живом организме и связи с заболеваниями.

Трипсин. Трипсин является протеазой, первоначально существующей в фор. ме зимогеиа"трипсиногена в поджелудочной железе, зимоген .секретируется з малый кишечник, где превращается в трипсин присутствующей в кишечнике энтерокиназой. Трипсин играет роль одного из ферментов, способствующих пищеварению. Если по какой-то причине трипсиноген активируется в поджелудочной железе с образованием трипсина, ткани поджелудочной железы повреждаются с появлением клинических симптомов панкреатита. Как показали опыты на крысах, при инъекции в поджелудочную железу трипсина появляются симптомы ярко выраженного панкриатита, болезнь излечивается введением ингибитора трипсина. Следовательно соединения. формулы I обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к трипсину и могут быть применены в качестве противотрипсинового средства, клинически эффективного при лечении панкреатита.

Плазмин. Плазмин относится к ферментам крови, обычно существующим в виде зимогена — плазминогена, который превращается в плазмин при активации тканевым активатором плазминогена, таким как урокиназа, Этот фермент по своему действию противоположен тромбину, т.е. его действие проявляется в растворении фибрина. Плазмин играет важную роль при обеспечении протекания крови через капилляры. Однако, если по каким-либо причинам этот фермент становится ненормалько активированным, это приводит к возникновению заболеваний, связанных с кровотечением, Этот же фермент участвует в воспалительных процессах, увеличивая проницаемость сосудов и вызывая появление отеков. Вследствие этого ингибитор данного фермента применим в качестве лекарства для лечения заболеваний, связанных с кровотечением, и воспалительных процессов.

Калликреин. Калликреин относится к ферментам, широко распространен1456008 ным в крови, других органах и железах обычно в виде его предшественника — прекалликреина, который активируется фактором Хагеманна или другими протеазами. Данный фермент участ5 вует в понижающей кровяное давление системе - калликреин - кинин, которая противодействует повышающей кровяное давление системе ренн - ангиотенсин, и играет важную роль в регулировании кровяного давления. Указанный фермент также принимает участие в экзогенной системе свертывания крови, Кроме того, калликреин, продуцируемый органами или железами, играет важную роль в улучшении местного кровообращения. Однако ненормальная активация, в частности ненормальная местная активация, этого фермента вызывает недостаточность местного кровообращения вследствие нарушения системы свертывания крови, вызывая воспаление, появление язв. Таким обра" зом, ингибитор калликреина применим 25 для регулирования кровяного давления и в качестве лекарства для лечения воспалений и язв.

Тромбин. Тромбин известен как фермент, обладающий активностью по свертыванию крови. В нормальном состоянии тромбин образуется при активации протромбина крови в случае повреждения стенок сосудов. Действие тромбина заключается в разложении фибриногена крови в фибрин. Образую35 щийся фибрин отлагается на поврежденной части стенки сосуда, предотвращая вытекание компонентов плазмы, одновременно способствуя восстановле40 нию. тканей. Однако при ненормальной активации по какой-либо причине системы свертывания по всему телу происходит образование в капиллярах крошечных тромбов, Таким образом, соединения формулы I применимы для лече-45 ния таких заболеваний, Противотрипсиновую, противоплазминовую, противокалликреиновую и противотромбиновую активность выявляют согласно известной методике Muramatsu. Полученные результаты приведены в табл. 2. Суммированные в табл. 2 результаты выражены в виде молярной концентрации (1Щ,) испытуемого соединения, при которой оно на 50Х ингибирует способность каждого фермента гидролизовать метиловый эфир тозиларгинина (ИЭТА). Номер соединения соответствует его номеру, приведенному в примерах, Цифра в скобках показывает процент ингибирования при концентрации соединения 1х10 И.

Со един ения формулы I об падают сильной ингибирующей активностью по отношению к С1-эстеразе (С1i> C1s) способностью ингибировать передающийся через комплемент гемолиз и терапевтической активностью против шока Форссмана, в котором важную роль играет активация комплементной системы, вызываемая иммунным комплексом. Это указывает на то, что соединения формулы I применимы в качестве противокомплементного средства, эффективны при лечении аллергических заболеваний, таких как связанные с комплементом нефриты.

А, Противокомплементная активность (С1г, C1s).

Комплемент является одним нз компонентов сыворотки крови и состоит из 9 составляющих от С! до С9. С1 подразделяется на три подкомпонента:

C1q, С1г и Cis. C1r и C1s означают активированные формы соответственно

C1r и С1з. Первоначально полагали, что комплемент является частью процесса по защите от инфекций в живом организме, поскольку он обладает способностью к бактериолизу, но позднее стала очевидной его тесная связь с иммунитетом. Было показано, что комплемент активируется иммунным комплексом по нарастающей от С1 до С9 с проявлением цитолиза или гемолиза на конеч1 ной стадии (активация С9). Также было показано, что фрагменты (например, С3а, C5a), образующиеся в ходе активации комплементной системы, увеличивают проницаемость сосудов и способствуют хемотаксису нейтрофилов или иммунному слипанию. Результаты исследования взаимосвязи между ненормальной активацией комплемента и различными заболеваниями, в частности показали тесную связь автоиммунных заболеваний с комплементом, Например, к автоиммунным заболеваниям, связанным с ненормальной активацией комплемента, относят автоиммунную гемолитическую анемию, автоиммунную тромбопению, лейкопению, поражение почечных клубочков, систематическую эритемную волчанку, заболевания сыворотки крови, периартериит узлов.

Изучают ингибирующее действие соединений формулы Т на С1-эстеразу, кроме того, влияние соединений по изобретению на комплементную систему.

Цель проведенных исследований заключалась в выявлении применимости соединений формулы Т в качестве лекарств для лечения автоиммунных заболеваний, В. Передающийся через комплемент гемолиз.

Передающийся через комплемент гемолиз широко используется в качестве средства для определения титра комплемента, Принцип метода заключается в том, что гемолиз вызывается активацией комплемента при добавлении последнего к комплексу эритроцитов и их антител (иммунный комплекс). Степень гемолиза меняется пропорционально количеству добавленного комплемента.

Следовательно, при использовании известного количества комплемента в смеси с ингибитором С1-эстеразой гемолиз должен подавляться пропорционально э5 ингибирующей активности.

Ингибирующая активность соединений по изобретению по отношению к

С1-эстеразе показана в табл. 3.

С. Шок Форссмана.

В противоположность другим животным морские свинки имеют на поверхности своих органов особый антиген, называемый антигеном Форссмана, который особым образом взаимодействует с антителами эритроцитов овцы. Шок

Форссмана — это шок, вызываемый введением антител эритроцитов овцы морским свинкам. Шок Форссмана является моделью, в котброй принципиальную роль играет комплемент, он связан с 40 классической схемой, в которой комплементная система активируется по нарастающей, начиная от С1. Поскольку участие комплемента в автоиммунных заболеваниях установлено, шок Форс- 45 смана является полезным средством для испытания лекарств, предназначенных для лечения автоиммунных заболеваний.

Эффективность соединений формулы I в отношении шока Форссмана при 50 пероральном введении показана в табл. 4.

Противокомплементная активность.

А, Анти-С1 активность (С1г,C1s) и ингибирование передающего через комплемент гемолиза.

Активность против С1-эстераэы (С1г, C1s) определяют согласно методике Ozamur, 55

9 1456008 10

Данные по активности приведены в табл. 3.

В. Ингибирование передающего через комплемент гемолиза определяют согласно методике Baker и др.

Приведенные в табл. 3 цифры имеют следующие значения: С1 - молярная концентрация испытуемого соединения, при которой оно на 50Х ингибирует способность С1г гидролизовать метиловый эфир ацетиларгенина (МЭАА); C1s— молярная концентрация испытуемого соединения, при которой оно на 50Х ингибирует способность C1s гидролизовать этиловый эфир ацетилтирозина (ЭЭАТ); цифры в скобках показывают . процент ингибирования при концентрации соединения 1х10 М.

С. Шок Форссмана.

Опыты приведены согласно методике

I.G.0ÃIårèåss и др.

Мужские особи морских свинок фермы

Картли весом примерно 350 г используют в качестве подопытных животных.

Каждой морской свинке из контрольной группы внутривенной инъекцией вводят гемолизин (минимальная доза, вызывающая шок, активность 5000 ед., определенная по методике Ogata), после чего отмечают время до наступления смерти. Каждой морской свинке из опытной группы после перорального введения соединения (100 мг/кг) внутривенно вводят гемолизин, после чего регистрируют время до наступления смерти.

Способ введения.

Соединения формулы I наиболее удобно вводить перорально, хотя возможно введение в виде свечей или инъекций.

Соединения используют в качестве лекарства либо в чистом виде, либо в сочетании с другими лекарствами. Обычно их применяют в форме медицинских композиций, хотя они могут применяться в виде чистых соединений без какихлибо добавок. Соединения формулы I могут быть использованы в виде следующих лекарственных форм: таблетки, порошки, капсулы, сиропы и растворы.

Композиции для перорального введения могут содержать обычные добавки, такие как связывающие вещества, pasбавители, смазочные вещества, размельчители и наполнители. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут быть в виде водных и масляных суспензий, растворов, эмульI сий, сиропов или эликсиров, может быть использован сухой сироп, кото11

145 рый перед употреблением приводят в нужное состояние добавлением воды или другого подходящего растворителя.

Такие растворы могут содержать обычные добавки, например суспендирующие средства, отдушки, раэбавители или эмульгаторы. Для инъекций могут быть использованы водные суспенэии или суспензии в масле.

Дозировка.

Соединения формулы I могут вво" диться млекопитающим (в том числе и человеку) перорально в дозировке 10200 мг в день или в виде внутривенных инъекций в дозировке 1-20 мг в день.

Необходимая доза выбирается в зависимости от возраста, веса и симптонов заболевания, пациента.

Примеры фармацевтических составов.

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, мг:

Соединение по изобретению 100

Лактоза 59 .Кристаллическая целлюлоза 33,4

Карбоксиметилцеллюлоза кальция 3,6

Стеарат магния 4

6008

Эксперимент проводят cooTBBTcTBBH ( но методу Оффернесса И.Г. Применяют самцов морских свинок Хартлея, имеющих вес живого организма около 300 r, Каждой морской свинке контрольной группы вводят внутривенно О, 5 мл (минимальная доза для вызывания шока) гемолизина (коммерческий гемолизин, 20

5000 ед., оцененных по методу Огата) и наблюдают время, прошедшее до гибели. Для каждой испытуемой группы, каждой морской свинке вводят внутривенно испытуемое соединение за 5 мин до введения гемолизина.

Результаты эксперимента приведены в табл. 5.

Все животные контрольной группы (группы, которой не вводили соеди30 нения) погибли по причине шока по

Форссману.

Как видно из данных табл. 5, предлагаемые приблизительно в 3 раза сильнее по антикомплементной активности по сравнению с известным соединением.

Токсичность.

Сравнение действия соединений 2-4, 16 и известного соединения 1 на ректальную слизистую оболочку, обладаю40 щую свойством раздражимости.

Итого 200

Мелкие гранулы, содержащие следующие ингредиенты, мг:

Соединение по изобретению 50

Лактоза 249

Маннит 75

Зерновой крахмал 110

Гидроксипропилцеллюлоза 16

Итого 500

Инъекции, содержащие следующие ингредиенты:

12

Соединение по изобретению, мг 5

Вода для инъекций, мл 2

Испытание на шок по Форссману

5 представляет проверочное испытание, проводимое на живом организме, и по этой причине более эффективно для определения антикомплементной активности у живого организма.

"" - т-©-соо нж н н

=- 0 СО О

H . 3 С ) — вн-© — соо 3 = я-©- соо

Н (известное) (соединение 2) (соединение 3) (соединение 4) 13

1456008 н О ецио О m

H eCOmt — Ca -Би Q (соединение 16)

ЗИ ф отличающийся тем, что кислотно-аддитивную соль производного карбоновой кислоты общей формулы II

А-CО QQ-соон где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотноаддитивной солью 6-амидино-2-нафтола формулы III

Формула изобретения

А О соо

Я 2 при необходимости соединение формулы I превращают иэ одной соли в другую. Н 2

По раздражению ректальной слизистой оболочки судят о раздражении пищеварительных органов, что определяет возможность приема лекарства через рот.

Соединения 2-4, 16, растворенные в дистиллированной воде, вводят через прямую кишку посредством желудочного зонда самцам крыс, содержащимся в клетке на срок около 20 ч.

После введения анальные отверстия крыс закрывают склеивающим материалом.

Крыс умерщвляют и подвергают аутопсии через 3 ч после окончания вве" денйя. Состояние прямой кишки наблюдают невооруженным глазом. В каждой группе используют по 3 крысы, причем применяют дозировки 3 10 30 и

100 мг/кг.

Данные но токсичности приведены в табл. 6.

Как видно из табл. 6, известное— соединение сильно раздражает ректальную слизистую оболочку и не может вводиться с лечебной целью через рот, .тогда как предлагаемые соединения не вызывают раздражения, что позволяет принимать их как лекарство. через рот.

LDso приведены в табл. 7. 35

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения, обладающие низкой токсичностью и высокой актикомплементной активностью по сравнению с известным структурным 40 аналогом.

Способ получения кислотно-аддитив- 45 ных солей амидиновых соединений общей формулы I где, когда AEg МИк,м фУ М

Ry

To R — С,-С,-алкил, водород;

R — водород, метил;

: R — С " С -алкил, HO(CH2) 2 >

СН CONH(CH2) -, С <УН УСОО(СН )2, С Н СН 0- (СН ) g-, когда А — у

„,Х„)-Ry то R<, R7,— водород;

R, R,- водород, метил; или А—

1е

1456008

l5 о

Т.пл., С

Соль

269-271

271-274

274-277 (разл.)

242-244 (разл.) 2

2НС1

2 MSA

240-242

2 MSA

198-204

2 MSA

2 MSA

240-242

2НС1

288-290 (разл. ) 2НС1

2HCl

255-259 (разл.) 2 И$А

241-243 (разл. ) Соединение 3 — -

H3C HN

Н (>(„")=

СН, н,c — -(.„)

Н

С)=

Cx„") )

Н

@3

HN нзс-ы 3

НС1 М$А

2 NSA

188 (разл.) Таб лица t

:18

Продолжение табл. 1

1456008

HN

Н5 3

2 МЯА

238-242

HgC-N

11

HgC2- HN

12

H Cg-Ì

НЗС (CH2)3

HyC=H н,С-(СН3)3-НК

Но -(СН3) 3-Н"

НС1 MSA

1730

НС1 MSA

1730

-240-243

2 MSA

2НС1

1720

205-208 (разл. ) 2НС1

HN ) 6 H CCONH — (CH ) НЩ гнс

1725

105-109 (разл.) 136-140 (разл.) БИ

17 2С „Н,СООН

С15Н33С0О (СН3)3 HN

HN

18

2НС1

О сн,— о — (сн,), — нк

20

1456008

Таблица2

ИД„

Соединение

Трипсин

4 5

7 х 10 9 х 10

Зх10

8х10

2х10

-4

2х10

8 х 10 б х 10

4 х 10

5х10

9х10 2х 10

4 х 10 6 х 10

Зх10

9х10

4х10 бх101 бх10 бх10

1 х 10

9х10

9х10 Зх10 (49) 16

5 х 10 бх10

2х10

ТаблицаЗ!

Соеди-; нение

Противо-С f активность Ингибирование передающегося через комплемент гемолиза, 7

C1r C1s I 1x f0 1х10 1х10

97 70 6

100 91 29

93 25 0

100 96 48

4х10

7х10

Зх!0

4х10

Зх10 (32) (35) (38) 1х10 (41) 98 83

9х10 4х10-7

100 100 75

96 46 4

Зх10

Зх10

1х10

1х10

3х10

Зх10 бх10

2х 10 бх10

4х 10. бх10

2х10

2х10

4х10

2х10

Плазмин Калликреин Тромбин

8х10

2х10

1 х 10

1 х 10

1 х 10

3х10

5 х 10

3 х 10

2х10

5х10

5х 10

22

1456008 (Со е отмво-С1 активно

100 93 34 (48) 10

20 (24) (24) 12 (46) 5х10

96 52 6

100 89 25

100 100 46

16 (35) (37) 18

Таблица4

Контрольная;Группа, подвергавшаяся

1 группа, с действию соединения

917

1108

1291

221

390

Выживание

320

198

1255

504

613

715

Выживание

404

980

627

855

868

354

1.

С1г С1в. 8 (47) 2х10, 9 (41) 4х10

8х10

2x10

8х10

5х10

9х10

Зх10

2х10

Продолжение табл, 3 гибироваиие нередавще» ся череэ коиплемеит и4оязиэае 3

° Вю

10 1х10 . 1х10 аюе Ь абае ю

100 68

100 86

100 57

100 59

100 78

Выживание Выживание

1456008

Таблица5!

Ингибирование шока по Форс сману, 7. выживших, при дозе, мг/кг

Соединение

i,о

О,t 0,3

100

31

15

16

66

100 100

100

Известное

33

Таблицаб

Токсичность при дозе, мг/кг

Соединение (з ) 1о I зо 1оо

Известное

Т а б л и ц а 7

Соединение

LDgO з МГ/КГ (МЫШЬ) Т

Внутривенно Через рот

Более .3000

58

Более 3000

58

Более 3000

Более 3000

П р и м е ч а н и е. "+" — гиперемия в слизистой оболочке прямой кишки;

"-" — отсутствие изменений в прямой кишке.