Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение .-касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-пы I где Y - Н, (, R - 3- или 4-пиперидиламиноили 3- или 4-пиперидилтиогруппа, незамещенные в некоторых случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламиноили .алкилтиогруппа, монозамещенные )i ОН, одной или двумя алкиламиногруппами, диалкиламиногруппой, триалкиламмонием иди 4- или 5-имидазолилом или одним: циклрм, выбранным из шшеразино- (в некоторых случаях замещенного алкилом), пиперидино-, морфолиноили 1-пирролидинилом (в некоторых случаях замещенным по азоту цикла алкилом), при использовании С4.4 алкила, прямого или paзвeтвлeнvюгo, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель - создание новых активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-лы II R -Н где R - значения, указанные для R, с соединением о0щей III О «Дсн.а,зОо o-V liH N.0« «J где Y см. выше; R и R - разные или равные - Н, CgHj, C.,o -алкил (прямой или разветвленный), в некоторых случаях замещенный ОН-, SH-, пиперидино-, анилино-, диалкиламиногруппой, где один алкил замещен ОН-группой, или NR,R - пятичленный гетероцикл. Целевой продукт выделяют в своi СО ел О) се ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК 511 4 С 07 Р 498/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

О

HЯ СН Снз 0 )Я

О о

О p p

ОН

I сн

Я

СН-В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3984793/23-04 (62) 3760756/23-04 (22) 06.12.85 (23) 12.07.84 (31) 8311705 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 30.81.89. Бюл. У 4 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.887.3(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Иетоды эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 602-603. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СИНЕРГИСТИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение -касается эамещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-лы I где Y — Н, (СН ); R " 3- или 4-пиперидиламино- или 3- или 4-пиперидилтиогруппа, незамещенные в некоторых .случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламино- или .алкилтиогруппа, монозамещенные S(0$ ОН, одной или,б0„„1456019 А3 двумя алкиламиногруппами, диалкиламиногруппой, триалкиламмонием или 4или 5-имидазолилом или одним: циклом, выбранным иэ пипервзино- (в некоторых случаях замещенного алкилом)„ пиперидино-, морфолино- или 1-пирролидинилом (в некоторых случаях замещенным по азоту цикла алкилом), при использовании С<-4 алкила прямого ил разветвленного, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель— создание новых активных и растворимых в воде веществ укаэанного класса.

Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-stan> II

R -Н

/t

° где R — значения, указанные для Р., с соединением общей ф-лы III где Y см. выше; R„ H R — разные или равные - Н, С Н, С,о -алкил (прямой или разветвленный), в некоторых случаях замещенный ОН-, SH- пилериднно-, анилино-, диалкиламиногруппой, где один алкил эамещен ОН-группой, или NR

10 бодном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества проявляют активность в отношении золотистого стафилококка при минимальной ингибируИзобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений, в частности к способам получения производных синергистинов общей формулы I где Y — - водород или диметиламиногруппа, 20

R — 3- или 4-пиперидиламино-, 3- или 4-пиперидилтио-, неэамещенные у атома азота цикла алкильным радикалом, алкиламино- или алкилтиогруппа,за-" 25 .мещенные одним гидросульфонилом или одним или двумя алкиламиногруппами, диалкиламинорадикалом, в некоторых случаях эамещенным диалкиламино- 30 радикалом, триалкиламмонием или 4- или 5-имидаэолилом или одним из циклов, выбранных среди пипераэино-, незамещенного или замещенного алкилпм, 35 морфолино-, пиперидино-, 1-пирролидинилом, 2-, 3- или

4-пиперидилом или 2- или

З-пирролидинилом, причем два последних цикла В HeKQTopblx 40 случаях замещены у атома азота алкильным радикалом при условии, что алкильные радикалы и алкильные фрагменты содержат 1-4 атома углерода

45 в прямой или разветвленной цепи; ющей концентрации. 1-60 мкг/см лечебной дозе СР о = 4-75 мг/кг и токсичности ЕЭ = 175- 1000 мг/кг.

6 табл. или их фармацевтическн приемлемых солей.

Целью изобретения является получение новых производных синергистинов общей формулы I, обладающих преимуществом из-эа их способности растворяться в воде и виде солей в терапевтически используемых дозах, сохраняя полностью общий спектр активности синергистинов.

Примеры, приведенные в качестве неограничивающих, показывают как изобретение иожет быть осуществляно на практике. ЯХР-спектры приведенных в этих примерах продуктов обладают основными характеристиками, которые являются общими для всех продуКтов, и особыми характеристиками, которые являются характерными для каждого.-иэ продуктов в зависимости от заместителей Y, R, и R . В примере 1 приве дено отнесение всех протонов молекулы, в следующих примерах упоминаются только специфические характеристики для различных радикалов. Все протоны обозначены в соответствии с нумера-цией, указанной в общей формуле

4СН

М зу 3 464е о 4 ъмнн4 яя о м I сн

Н 5 Я

"бв О

Q, $g 6NH

3 Н

1 Н

Все спектры были .сняты при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в миллионных долях по отношению к сигналу тетраметилсилана.

В тексте использованы следующие со20

3 14560 кращения: с — синглет; д - дублет; т — триплет; мт " мультиплет; м— массив; дд — двойной дублет; дт— двойной триплет; ддд — двойной двойной дублет, дддд — двойной двойной двойной дублет.

В примерах 2-33 в скобках приведены соответственно химический сдвиг, форма сигнала, интегрирование (число протонов, в некоторых случаях с процентным содержанием изомера) и отнесение протонов.

В приведенных примерах импульсной хроматографией называют методику

15 очистки, характеризующуюся тем, что используют короткую хроматографическую колонку и работают при среднем давлении 50 кПа, используя силикагель с гранулометрией 40-63 мкм.

Пример 1. Реакцию проводят в среде органического растворнтеля в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или смеси уксусной и каталитических количеств трифторуксусной кислот), в присутствии растворителя или без него при температуре о между 0 и 50 С. Предпочтительна температура около 20 С.

В некоторых случаях растворители могут быть выбраны среди органических растворителей, например простых эфиров (тетрагидрофуран), спиртов (эта.нол) или хлорированных растворителей (метиленхлорид или хлороформ).

Новые продукты общей формулы I могут быть очищены известными способами, такими как кристаллизация, хроматография или последовательные экстракции в кислой и основной средах.

Из-за чувствительности синергистина к щелочной среде под основной средой понимают достаточно щелочную среду, чтобы высвободить само вещество из

его соли присоединения кислоты, т.е. среду, рН которой не превышает 7,5-8 °

Новые продукты общей формулы I в которой R является радикалом, содержащим аминную функцию, могут быть превращены в соли присоединения кислот при действии кислот в таком ор50 ганическом растворителе, как спирт, кетон, сложный эфир или хлорированный растворитель. Соль выпадает в осадок, в некоторых случаях после концентрирования раствора, ее отделя- 55 ют фильтрованием или декантацией..

Соли присоединения кислот также могут быть получены в виде водных растворов о (ppm) Форма

Распределение

) с (широкий) ОН

11,65

9,90

8,70

8,40

7,80

1 Нь

1 Н4 + 1 Н, 6g + 63 +61;

?,45

7,27

19 а при добавлении водного раствора соответствующей кислоты к продукту общей формулы I.

Новые продукты общей формулы I, в которой R является радикалом, замещенным одной или двумя оксисульфонильными группами, могут быть превращены в металлическую соль или соль присоединения азотистых оснований по методике, аналогичной описанной для солей присоединения кислот, но при заяене кислоты на гидроокись металла или на азотистое основание.

Прибавляют по каплям к раствору

5,5 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина Т в 60 смз уксусной кислоты

А

5,3 r 2-диметиламиноэтиламина так, чтобы температура не превышала 25 С.

Полученный раствор перемешивают 20 ч о при температуре около 20 С, потом яедленно выпивают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют 2 раза 750 см всего метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при о пониженном давлении 2,7 кПа при 30 С.

Остаток очищают импульсной"хромато-. графией (элюент:хлороформ — метанол

90:10 по объему), фракции 10-72 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 3 г 5о-(2-диметиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина Т в виде бежевого порошка, плавящегося при 180 С.

Спектр ЯМР приведен в табл. 1.

Таблица 1

5 1456019

Продолжение табл.1-, 6

Продолжение табл.1 .5

1,25 а 1,05 м

Э,+ Э, Ц+ 5Р, 7,15а

7,04

0,9 мт

7,05

4t + 46 д система д AS

6,60

6,47.

5,87

6а

5,83

5,24

5a + 4а м

5Е, 4,90

4,85

1а

4,80

2а

За

4,53 дд

ЭЮ, + 5Cy

4NCH

-КСН

3,50

3,25

3925.

3 25

2,90

40(СН,), 2,90

Снъ сн,я

Сн

2 55

2,50

-СН,Н +5Р, 5)+ 5Р, 1(снз)1

2,40 а 2,20

2,25 мт

ЭР, 2P, + 2)3,+-3, 1,8 а 1,45 м

1,30

Готовят 1Х-ный водный раствор

5о-(2-диметиламиноэтил)-аминометиленпристинамнцина Е4 (продукт AG)

Продукт AG О,1 г

Дистиллированная вода До 10 см3

Пример 2. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ

1,84 r пристинамицина I и 2-диэтил4

20 аминоэтиламина, после. очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-13 при пониженном давлении (2,7 кПа)

25 при 30 С получают 1 г 58-(2-диэтиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина Х4 в виде желтого порошка плавяо

Э щегося при 150 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (мт, 4Н, 1 + 5/3. ), Зр 1,1 (мт, 6Н, -N(CH -СН ), 2,45 (g, 1Й, 5(i) ° 3,1-3,4 (м, 6Н, N-СН вЂ” 3. )г

СЦ,-

3 ° 50 (мт ° 2Н 5f + ЭЮ ) ° 4y90 (м

1Н, 5f,), 9,9 (м, 1Н (обменивающийЗ5 . ся), -CHNH-) °

Готовят 5Х-ный водный раствор

5о-(2-диэтиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина I4.(ïðîäóêò АН) в виде гидрохлорида:

4р Продукт АН 0,1 г

0,1 н. соляная кислота 1 М3

Дистиллированная вода До 2 смз

45 Пример 3. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ

2,76 г 5-диметиламинометиленпристинамицина IA и 2,22 r N-метилэтилендиамина, после очистки импульсной

50 хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 16-20 при покюкенном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,3 г 53-(2-метиламиноэтил)55 -аминометиленнристинамицина Х4 в виде желтого порошка, плавящегося при

174 С.

Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 5P ), 2, 0 (м, 1Н, 5/3,), 2,7-3,6 (м, 4Н, 7 145

-NH (CH<)< NH-), 3,0 (под массивом, с, ЗН, -NHCH ), 7,15-7,40 (м, 1Н, =CHNH -), 9,90 (M, 1Н, -CH-NHCH ).

Готовят 1%-ный водный раствор

5Х-(2-метиламиноэтил)-аминомет.шенпристинамицина Iz (продукт АТ) в виде гидрохлорида:

Продукт AI 0,03 r

0,1 н. соляная кислота 0,31 см

Дистиллированная вода До 3 см

Пример 4. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

1,84 г пристинамицина IA и 2,5 см

3-диметиламинопропиламина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 12-15 при пониженном давлео нии (2,7 кПа) при 155 С получают

0,7 г 58-(3-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина I< в виде желтого порошка, плавящегося при

155 С.

Спектр ЯМР: 0,80-1,05 (мт, .4Н, 2 f + 5 ), 1,80 (мт, 2Н, «СН СН СН -), 2,35 (с, 6Н х 0,85 — N(CH>) 1-й изомер), 2,40 (с, 6Н х 0,15 — N(CH>) 2-й изомер), 2,40-2,60 (мт, ЗН, 5/3 +

+ -СН Б), 3,30 (мт, 2Н, -NH-СН ), 3,50 (мт, 2Н; 38, + 51 ), 4,90 (мт, 1Н, 5Я,), 9,65 (м, 1Н х 0,15 =

=СН-ИИ 2-й изомер), 9,90 (м, 1Н х х 0,85 = СН-ИЕ 1-й изомер).

Готовят 6,6%-ный раствор 5о -(3-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина IA (продукт AJ) в виде гидрохлорида:

Продукт AJ 0,1 г

0,2: н. соляная кислота

Дистиллированная . вода До 1,5 см

1 Готовят 1 -ный водный раствор

53 -(3-диметиламино-"2-IIporHJI)-аминометнленпристинамицина IA (продукт АК) в виде гидрохлорида:

Продукт АК 20 мг

О ° 1 н, соляная кислота 0,2 см

Дистиллированная вода Дд 2 см

Пример 6. Реакцию проводят

IIo методике примера 1 ° Ho исходя Hs

2,76 г 5о -диметиламинометиленпристинамццина Т и 1,53 г 2-диметиламиио пропиламина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлоро25 форм — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 1014 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5о -(2-диметиламинопропил)-аминометиленпристинЗО амицина Ip в виде оранжевого порошка, плавящегося при 175 С

Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 2 + 5P ), 1,05 (д, 3Н, )СН-СН ), 2,30 (с, 6Н;

-СН(СН )N(CH ) ), 2,45 (д, 1Н, 5P ), 2,80 (м, 1Н, -СНСИ ), 3,30 (под мас" сивом, 2Н, -NH-СН -)у 3,45 (м, 5 2 +

+30), 490 (м, 1Н, 56), 715740 (м, 1Н, =CHNH-), 9,90 (м, 1Н, =СН-NH-).

Готовят 10 -ный водный раствор

58-(2-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина Ip (продукт А2) в виде гидрохлорида:

Продукт AZ 0,03 г

45 О, 1 н. соляная кислота О 31 см

Пример 7. Реакцию проводят цо методике примера 1, но исходя из

1,84 г Я-диметиламинометиленпристинбО амицина Iq и 3 16 r 2-амико-5-диэтиламинопентана, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 90: 10 по объему) и концентрирования досуха фракций 15-27 при

55 пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С получают 0,9 r 58-(5-диэтиламино-2-пентил)-аминометиленпристинамицина I в виде бежевого порошка, плавящегося при 160 С.

0,51 см

Пример 5. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

2,76 г 5F-диметиламинометиленпристинамицина I и 3,06 r 1-диметиламинопропиламина-2, после очистки импульс. ной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 99: 1 по объему) и концентрирования досуха фракций 11-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С -получают 1,0 г 58"(3-диметиламино-2-пропил)-аминометиленпристинамицина I< в виде желтого порошка, плавящегося при 160 С. о

6019 8

Спектр ЯИР: 1,05 (д, ЗН, -СН-СНэ), 2,30 (c, 6Н, -СН -И(СН ) ), 2,45 (д, 1Н, 5P ), 2 80 (м, 1Н, -СНСН ), 3 30

-(под массивом, -NH-CE!z-), 3,45 (м, 2Н, 5 + 38,), 4,90 (м, 1Н, 5Ei ), 7,15-7,40 (м, 1Н, =CHNH) 9,90 (м, 1Н, =СН- ИН °

0,2 см

0,02 г

9 1456019 10

Спектр ЯМР: 1, 00 (дд, 1Н, 5Д ), лидинопропил) -аминометиленпристинами1,25 (мт, 6Н, -И(СН СН ) g) 2,45 (д, цина Тд в виде желтого порошка, плаСН вящегося при 170 С.

1Н, 5p,), 2,7-3,0 (м, 6Н, -СН Б,, ), Спектр ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5 ), СН2 5 Сн

3,45 (дд, 1Н, 5Е), 7,30 (под арома 1 95 (M 7H Я (+ 3 + тикой, =Cg-NH-), 7,85 (дд, 1Н, 1 Нб), . Н

10 ™, широкий, 1Н, - Н-СН"). + СН СН щ 1() 2 45 (д широкий 1Н . Готовят 1Х-ный водный РаствоР 5 ) 2 80 .(п

58-(5-диэтиламино-2-пентил)-аминометиленпристинамицина 1 (продукт AN) в виде гидрохлорнда:. ф,30 (мт, 2Н, -NH-СН ), Продукт AN 0,02 r eHR

О, 1 н. соляная 3;50 (мт, 2Hэ 38, + 51 ), 4,90 (м, кислота 1Н, 5 8r ), 7, 15-7, 40 (м; 1H =CH-NH-), Дистиллированная 9,90 (мт, 1Н, =СН-NH-). вода До 2 см . Готовят 1%-ный водный раствор

Пример 8. Реакцию проводят - (3 пирролидинопропил)-аминомети. по методике пРимеРа 1, но исходя иэ ленпристинамицина т„ (продукт д0);

1,84 г 58-диметиламинометиленпРис- 20 ПродуктУД тинамицина Т и 2,28 г К-(2-амино- Дистиллированная этил)-пирролидина, после очистки им- вода 3 см пульсной хроматографией (элюент:хло- Пример 10. :Реакцию проводят ро@орм — метанол 98:2 по объему) и по методике примера 1 но исходя жз

Э концентрирования дпсуха фракций 15- 2, 76 г 50-диметиламинопристинамицина

24 при пониженном давлении (2,7 кПа) Ir и 3,85 г N-(2-пминоэтил}-пиперипри 30 С получают 0,95 г .58-(2-пир- дина, после очистки импульсной хроролидиноэтиц)-аминометиленпристин- матографией (элюент:хлороформ — метаамицина т в.виде желтого порошка, нол 99: 1 по объему) и концентрировао плавящегося при 183 С. ния досуха фракций 13-17 при пониженСпектр:.ЯНР: 0,90 (мт, 4Н, 2 + ном давлении (2,7 кПа) при 30 С полуСН чают 1,5 г 58-(2-пиперидиноэтил)-амиЯ 5/ ) 1,80 (мт, 4Н, «NiC }, 2,70 нометиленпристинамицина Irr желтого порошка, плавящегося при

СИ2 35 162 С. (мт, 68, -СН N CH ), 3,45 (M, 4Н, Спектр ЯЩi 0 90 (м 4Н 2y+ 5prr)

-NH-СН - ..+ 58rr + 3У1), 4,90 (м, 1Н, - СЕ

5,), 7,2-7,4 (м А + 1 Н4 + 1 Н4 + . 1,60 (мт, 6Н,-М вЂ” СН ), 2,40

+ =.СН-) 9 90 (мт 1Н =CHNQCHy ), 4p СНg

Готовят 1Х-ный раствор 58=(2-пирролидиноэтил)-аминометиленпристинами- (м, 6Н, Н у цина I> (продукт АН) в виде гидрохло- — СН рида:

Продукт АН ° 0,02 г

О, 1 н. соляная

2,7-3,5 (м, под массивом, 2Н, -NHкислота 0,2 см -СН ), 3,45 (мт, 2Н, 38 + 5f ), Дистиллированная з 4,90 (мтв 1Нэ 5Ь) ° 7 ° 15-7э 40 (M, вода До 2 см

1Н, -CHNH-), 9,90 (vn, 1Н,=СН-ИН).

II p и м е р 9. Реакцию провоцят 5< по методике примера 1, но исходя иэ Готовят 1Х-ный водный раствор

2,76 г 58-диметиламинометиленпристин- 5rrr -(2-пиперидиноэтил)-аминометиленамицина Irr и 1,92 r N-(3-аминопро- пристинамицина I> (продукт AP) в виде пил)-пирролидина, после очистки имгидрохлорида: пульсной хроматографией (элюент:хло- 5 Продукт АР роформ — метанол 95:5 по ;объему) и 0,1 н. соляная концентрирования досуха фракций 10кислота 0,2 см

15 при пониженном давлении (2,7 кПа) Дистиллированная при 30 С получают 1,25 r 5S-(3-пирровода До 2 см

Il

Пример 11. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

2,6 г N-(2-аминоэтил)-морфолина и

1,84 r 5(t -диметиламинометиленпристинамицина IA, после очистки импу ьсной хроматографиеи (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 21-30 при поо ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г 58-(2-морфолиноэтил)-аминометиленпристинамицина Т/1 в виде бежевого порошка, плавящегося при

172 С.

Спектр .ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5 с), 2,50 (м, 7Н, 5p< g .

Снг

Сяг3 30 (м, 1 H -NH-СН -), 3, 50 (м, 1 Н 9

СН "-с

5f + ЗЮ,), 3,70 (мт, 4Н, О М), 2

6019 12 нометиленпристинамицина ?4 (продукт

АК) в виде гидрохлорида:

Продукт AR 0,02 r

0 1 н. соляной кислоты 0,2 см

Дистиллированная вода .До 2 см

Пример 13. Реакцию проводят, по методике примера 1, но исходя иэ

2,77 r 58-диметиламинометиленпристинамицина Т . и 3,4 r 3-амина-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 7-16 при понио женном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г 5-(1-метил-3-пиперидил)-аминометиленпристинамицийа I< в виде бежевого порошка, плавящегося при 177 С.

Спектр ЯИР: 0,90 (мт, 4Н 2ф +

+ 5) ), 1,5-2,10 (мт, 7Н, 2™17» + 2 +

4,90 (м, 1Н 5с») 9 7,2-7,4 (м, 1Н, =CH-), 9,90 (мт, 1Н, =СН-МЦ-СН() -) .

Готовят 1X.-.íûé водный раствор

58 -(2-морфолиноэтил)-аминометиленпристинамицина I> (продукт АО), в виде гидрохлорида:

Продукт AO 0,02 г

0,1 н. соляная кислота 0,2 см

Дистиллированная вода До 2 см

Пример 12. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

2 ° 76 r 5g- диметилаиинометиленпристинамицина 1/, и 3,66 г 2-аминометил1-этилпирролидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ . — метанол 99: 1 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,3 г 5о-(1-этил-2-пирролидинил)-метиламинометиленпристинамицина Т/) в виде бежевого порошка, плавящегося при 160 С.

Спектр SIMP: 1,10 (т, ÇH, -СНо-СН ), I

1,60 (м, 4Н, ) 1;95 (м, 1Н, К

СНг — СН, =CH-NQ), 2,8-3, 6 (м, 4Н, -СН Ng(+

+ -CHg-NH-), 7, 15-7,40 (м, 1Н, aaCUNH-).

Готовят водный 1Х-ный раствор

5J-(1-этил-2-пирролидинил)-метилами25

+3P + СНг 230

СНг — Фг (с, ÇH, N- СК ), 2,45 (д, 1Н

30,й

5)<), 2,65 (мт, 1Н, — (Н Q),2,90

C 3 1 (мт, 40 4(54т иии -4 )002)»5

3,20 (мт, 7H, -NCHg в 4 + Зд + 41»+

I иии -(т )), 7, 15-7 ° 40

40 г (м, 1Н, =СДОБН-), 7,80 (мт, 1Н, 1 Н8

9,90 (мт, 1Н, =CHN-Н-), 11,60 (c, 45 широкий, 1Н, ОН).

Готовят 1Х-ныл водный раствор

58-(1-метил-3-пиперидил)-аминометиленпристинамицина ?д (продукт AS) в виде гидрохлорида:

5р Продукт AS 0,02 r

0,1 н. соляная кислота 0,2 см

Дистиллированная вода- До 2 см

3-Амико- 1-метилпиперидин может быть йолучен по метод1»ке, описанной

Merbel ? .М., Curry А., Elslagu F..F., Ness С. J. Hetегоcyclic Chem. 10, 363 (1973) .

13 1456019

Пример 14. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

13,8,г 58-диметиламинометиленпристинамицина Ip и 3,4 r 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 92,5:7,5 по объему) и концентрирования досуха фракций 15-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С получают 4,0 г 5о -(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плаво вящегося при 208 С.

Спектр ЯМР: 0,40 (м, 4Н, 2 g+ 2) ), (Н2

2,0 (м, 4Нр М- ), 3,35 (с, (Я

ЗН, )NCHg), 2,45 (д, 1Н, 5фл), 2,90

Ж2 .

Я--, 3,20 (под массивом, СН

IH,-0Н Н-,), 3,50 (д, 10, 5E ), 4,85 (под массивом, 1Н, 5 E<), 6,65 (д, 1Н, =ЯНИН-), 9,?О (дд, 1Н х х 0,25 = СН-NH 1-й изомер), 10 03 (дд, 1Н х 0>85 = СН-NH-- 2-й изояер), Готовят 1 -ный водный раствор

5о-(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленпристинамицина I> (продукт AT) в виде .. гидрохлорида:

Продукт AT 0,03 г

0,1. н. соляная кислота 0,3 см

Дистиллированная вода До О Зсм

Пример 15. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ

0,8 г 5о-диметиламинометиленвиргини . амицина 8 и 1,02 r 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 90: 10 по объему) и концентри-. ровании досуха фракций 3-7 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,3; г 5о-(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плавящегося при 195 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (м, 4Н, 2ф + 5pq) 0

2,30 (с, 30, (У-0Нд ), 2,80-3,30

14 (м, 5Н, ) н- ), 3,55 (ng, 1Н, сн, 5 Ед), 4,90 (м, 1Н, 5 E<), 7, 10-7,40

5 (м, ароматика + =СН-NH-), 7,70 (мм, 1Н, 1 Н,), 10,1 (м, 1Н, =СН-НН-).

Готовят 5 .-ный водный раствор

5о -(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленвиргиниамицина S (продукт AU) в виде гидрохлорида:

Продукт AU 0,1 г

0,1 н. соляная кислота 1,05 см

Дистиллированная вода До 2 смз

Пример 16. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

2,76 r 5h-диметиламинометиленпристинамицина I и 2, 15 r 1-(2-аминоэтил)20 -4-метилпиперазина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:

:хлороформ — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций

10-16 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,9 г

5g- (2-(4-метил-1"пиперазинил)-этил)-аминометиленпристинамицина Хд в виде желтого порошка, плавящегося при

150 С.

Спектр ЯИР: 1,00 (и, 1Н, 5P), 2,30 (с, ЗН, INCH ), 2,50 (м, 9И, -СН)- пиперазина + 5p,), 2,90 (под массивом, -СН СН М ), 3,30 (м, 2Н, -NH-СН -), 3,50 (м, 2Н, 5fz + Зо,), 35 4,90 (м, 1Н, 5Я< ), 7, 15-7,40 (м, 1Н, =CHNH-), 9,90 (м, 1Н, =GH-NH-).

Готовят 10 .-ный водный раствор

5о -j2-(4-метил-1-пипераэинил)-этил1—

4р аминометиленпристинамицина Iд (продукт AV) в виде гидрохлорида:

Продукт AV 15 мг

О, 1 н. соляная кислота 0,15 см

4r„ 1-(2-Аминоэтил)-4-метилпиперазин может быть получен следующим орразом.

К раствору 10,0 г гидробромида

2-бромэтиламина . -в 60 см абсолютного этанола прибавляют 9,75 г N-метилпиперазина. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около о

20 С, затем отгоняют этанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.

Маслянистый остаток обрабатывают хло55 роформом (50 см ), полученную смесь перемешивают в 20 см 10 н. водного раствора гидроокиси натрия. Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 см всего хлороформа. Объединяют органичес15 14560 кие фазы, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получают таким образом 4 5 г 1-(2-амино»

5 этил)-4-метилпиперазина в виде желтого масла. Т-кип (2,7 кПа) = 138119" С.

Пример 17. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из

4,0 г 5О -диметиламинометиленпристинамицина IA и 0,55 r гистамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 25-50 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают

2,04 г 5S-(2 (4-имидазолил)-этил }аминометиленпристинамицина ЕА в виде желтого порошка, плавящегося при 20

138 С.

Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 2 + 5 )»

2,40 (д, широкий, 1Н, 5P<), 2,90 (под массивом, м, 1Н, 5 6 ), 3, 50 (д, 4Н, 5 2 + ЗЮ + -NH-СКэ-), 4,80 (под мас- 25 сивом, 1Н, 5 „)» 6,65 (м, 2Н, Ну +

+ p NH гистамина), 7,50 (с, 1Н, Н в положении 2 гистамина), между 7,15 и 7,40 (м, 1Н, =СН-ГЩ-), 9,65 (м, 1Н х О, 15 = СН-NH — 2-й изомер), gp

9,95 (м, iH х 0,85 = СН-NH 1-й изомер).

Готовят 107.-ный водный раствор 8-(2-(4-имидазолил)-этил -аминометиленпристинамицина IA (продукт AW)

35 в виде гидрохлорида:

Продукт АЫ 0,1 r

0,1 н. соляная кислота До 1 смэ

Пример 18. К раствору 1,84 г 40

5f диметиламинометиленпристинамицина

IA в 40 см уксусной кислоты прибавляют 2,1 г 2-диметиламиноэтантиола.

Полученный раствор перемешивают 20 ч при температуре около 20 С, потом

45 медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь 3 раза экстрагируют

400 смэ всего метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат.над

50 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол

96:4 по объему), объединяют фракции

5 и 6 и концентрируют досуха при поо ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.

Таким образом получают 0,8 г 5Р-(21 смэ

19- 16

-диметиламиноэ тил) -тиометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при 150 С.

Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5(3 ), 2,32 (с, 6Н х 0,85, -СН И(СН. ) 1-й . изомер), 2,35 (с, 6Н х 0,15, -СН 11(СН .) 2-й изомер), 2,45 (д, 1Н, 5(3,), 2,65 (мт, 2Н, -БСН -), 3,05 (т, 2Н, -СЦ -N )» 3,43 (дд, 1Н, 5Я ), -5, 15 (в массиве, 5Я, ), 7,60 (с» широкий, 1 Н, =CHS-), 7, 83 (мт»

1Н, 1 H два изомера) .

Готовят 1r".-ный водный раствор 5Д -(2-диметиламиноэтил)-тиометилен ристинамицина I> (продукт АХ) и виде гидрохлорида:

Продукт АХ 0,1 г

0,1 н. соляная кислота

Дистиллированная вода До 10 смэ.

Пример 19. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,68 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина Е и 8,5 г 2-диэтиламиноэтантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 13-20 при пониженйом давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5о -(2-диэтиламино-. этил)-тиометиленпристинамицина IA в виде бежевого порошка, плавящегося при 192 С.

Спектр ЯИР: 0,65 (дд, 1Н, 5P ), 1,05 (т, 6Н, -N(CH СН ) ), 2,4? (д»

1Н, 5P,), 2,60 (к, 4Н, -Н(СН. СН )

3,42 (дд, 1Н, 5Я ), 5, 10 (под массивом, 1Н, 5Я, ), 7,58 (с, широкий, 1Н, =СН-S-), 7,82 (дд, 1Н х 0»85 1 Н

1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,05

1 Н 2-Й изомер).

Готовят 1Х-ный водный.. раствор.

5О-(2-дизтиламнноэтил)-тиометиленпристинамицина IA (продукт AY),в виде гидрохлорида:

Продукт AY 0,04 r

О, 1 н. соляная кислота 0,4 смэ

Дистиллированная вода До 4 см

Пример 20. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из

3 r 5g-диметиламинометиленпристинамицина Е„ и 0,4 г 3-диметиламинопропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 92,5:7,5 по объему) и концен0,3 см3

17 145 трирования досуха фракций 10-17 при пониженном давлении (2 7 кПа) при

30 С получают 0,85 г 53-(3-диметиламинопропил)-тиометиленпристинамицина TA в виде бежевого порошка, плавящегося при 170 С.

Спектр ЯМР: 0,70 (дд, 1Н, 5P ), 1,90 (м, 2Н, -S-СН CH СН N ), 2,20 (сэ,6Нь Н(СН ) ) э 2э40 (дв 1Н ° 5Р) э

2,90 (м, 2Н,. -CH N ), 3,45 (дд, 1Н, 5 1."), 7,65 (с, широкий, 1Н, =СН-.S-) .

Готовят 17.-ный водный раствор

5О -(3-диметиламинопропил)-тиометиленпристинамицина IA (продукта AZ) в виде гидрохлорида:

Продукт AZ 0,03 г

О, 1 н. соляная кислота

Дистиллированная вода До 3 см

Пример 21. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из

1,8 г 5о -диметиламинометиленвиргиниамицина Б и 0,48 г 3-диметиламинопропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 5-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,7 r 5g-(3-диметиламинопропил)-тиометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плавящегося при

140 С.

Спектр ЯИР: О, 50 (дд, 1Н, 5 P ), 2 (м, 2Н, -ЯСН СН С)C N), 2,35 (с, 6Н, -S(CHq)> И(СНз) ), 2,60 (т, 2Н, -БСН СН СН 1К), 3 (т, 2Н,—

-SCHN ), 3, 35 (дд, 1Н, 5Е ), 4,90 (дд, 1Н, 5Я,, 5,20 (м, 1Н, 5о ), 7,60 (с, широкий, 1Н, =СН-S-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Н,).

Готовят 10Х-ный водный раствор

S6-(3-диметиламинопропил)-тиометиленвиргиниамицина S (продукт ААА) в виде гидрохлорида:

Продукт ААА 0,1 r

0,2 н. соляная кислота 0,52 смз

Дистиллированная вода До 1 см

Пример 22. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из

4 г 58"диметиламинометиленпристинамицина Т и 0,7 г 3-диметиламино-2-метилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 94:6 по объему) и концентрирования досуха прн понижен6019 18 ном давлении (2 7 кПа) при 30 С получают 0,96 r 5J-(3-диметиламино-2-метилпропил)-тиометиленпристинамицина I< в виде бежевого порошка, плавящегося при 234 С.

Спектр ЯИР: 0,65 (дд, 1Н, 5P,), 1,05 (д, ЭН, -CHCHp), 2,25 (с, 6Н, I N(CH ) ), 2 40 (д, 1Н, 5@i), 3,15

10 и 2, 90 (система АВХ, 2Н, -СН—

-N ), 3,45 (д, широкий, 2Н, 5 -), 7,75 (дд, 1Н х 0,80 1 Н 1-й иэомер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 1 Н 2-й изомер).

15 Готовят 1Х-ный водный раствор

58-(3-диметиламино-2-метилпропил)тиометиленпристинамицина IA (продукт

ААВ) в виде гидрохлорида:

Продукт ААВ 0,03 r

20 0, 1 н. соляная кислота 0,3 см

Дистиллированная вода До 3 см

3-Диметиламино-2-метилпропантиола

26 может быть получен следующим образом.

К раствору 5,33 г N,N-диметил-3-ацетилтио-2-метилпропиламина в

50 см безводного метанола прибавляют 0,026 г натрия. Полученную смесь

30 кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, потом отгоняют метанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50 С. Остаток перегоняют при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким

35 образом., получают О, 9 r 3-диметиламино-2-метилпропантиола в виде желтого

О масла, перегоняющегося при 56 С при давлении 2,7 кПа.

N N-Диметил-3-ацетилтио-2-метил-40 пропиламин может быть получен следующим образом.

К раствору 29,5 г N,N-диметил.— .

-1-хлор-2-метилпропиламина в 120 см иэопропанола прибавляют 15,7 см тио45 уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, потом отгоняют изопропанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. Полученный остаток обрабатывают 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, водную фазу 3 раза экстрагируют

600 см всего этилового эфира. Объединяют органические фазы, сушат над 5 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему), объединяют фракции 6-10

19 t и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30.С. Таким образом получают 5,57 г N,N"äèметил-3-ацетилтио-2-метилпропиламина в виде красного масла.

Пример 23. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 r 53-диметиламинометиленпристинамицина IA и 1,14 г 2-диметиламнно-2-метилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 92: 8 по объему) и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С фракций 12-30 получают 1,4 г

5ц -(2-диметиламино-2-метилпропил)-тиометиленпристинамицина I> в виде бежевого порошка, плавящегося при

200 С.

Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н х 0,20

5 f3q 2-й изомер), 0,68 (дд, 1Нх 0,80

5Р 1-й изомер), 1,15 (с, 6Н, С(СН ) )

2,30 (с, 6Н х 0,80 — N (СН ) 1-.й изомер), 2,42 (с, 6Н х 0,2 - N(CH )

2-й изомер), 2,40 (д, IH, 5,), 2,80 (под массивом, - 5 — СН -), 3,42 . (дд, 1Н, 5Я ), 7,55 (с, широкий, 1Н ЙСН-S) 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н

1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,20

1 Hg 2-й изомер).

Готовят 1Х-ный водный раствор

5о -(2-диметиламино-2-метилпропил)—

-тиометиленпристинамицина I (продукт

Д

ААС) в виде гидрохлорида:

Продукт ААС 0,03 мг

Соляная кислота 0,3 мл

Дистиллированная вода До 3 мл

Пример 24. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 r 5о -диметиламинометиленпристинамицина II, и 1,1 r 2-(1-пирролидинил)-этантиола, после очистки "флаш"хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С получают 1,3 r 58-(2-(1-пирролидинил)-этил)-тиометиленпристинамицина IA в виде бежевого порошка, о плавящегося при 180 С.

Спектр ЯМР: 0 65 (дд, 1Н, 5P ), Г- © 2

1,85 (м, 4 Н, (),2,45 (д, 1Н, еН2

5 Pg) 2,75 и 2,90 (м, ЯН, -сн,-в,. - ся, и SCH -), 7,60 (с, широкий,1Н,=СН0,3 мл

0,3 см

4560!9 20

-S-), 7,85 (дд, 1Н, Нб), 3,43 (дд, 2Н, 5Я ).

Готовят 17-ный водный раствор

5 . 5f-(2-(1-пирролидинил)-этил"-тиомеJ тиленпристинамицина ТА (продукт AAD) в виде гидрохлорида:

Продукт ААВ 0,03 r

О, 1 н. соляная кис1О лота

Дистиллированная вода До 3 мл

Пример 25. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 г 5-диметиламинометиленпристинамицина Е> и 1,74 r 2-(1-метил-2-пирролидинил)-этантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 92:8 по объему) и концентрирования досуха фракций ,12-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,33, г 5о -(2-(1-метил-2-пнрролидинил)этил 1-тиометиленприотинамицина ив виде бежевого по25 рошка, плавящегося при 215 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5р,), СН,- СН, 1,4-2,3 (м,6Н, — СН,-Я ° }, 2,40 (д, 1

1Н, 5 ), 2,48 (с. 3H N-CP.> пирроЗО лидина), 3,40 (дд, 1Н, 5 Eq), 7,50 (с, широкий, 1Н, =СН-), 7,80 (дд, 1Н х 0,85, 1 Нб 1-й изомер), 8,00 (дд, 1Н х 0,15 1 Н6 2-й изомер) .

Готовят 0,67-ный водный раствор

35 53 -(2-(1-метил-2-пирролидинил)-этил)-тиометиленпристинамицина I< (продукт ААЕ) в виде гидрохлорида:

Продукт ААЕ 0,03 r

О, 1 н. соляная

4О кислота

Дистиллированная вода До 5 см

° 3.

1-Метил-2-(2-пирролидинил}-этан-, тиол может быть получен аналогично

45 методике, приведенной в примере 32 для получения 3-диметиламино-2-метилпропантиола, но исходя из 15,7 г

2-(2-ацетилтиоэтил)-1-метилпирролидина и 0,07 г натрия. Таким образом

50 получают 12,2 .r продукта в виде красного масла.

2-(2-Ацетилтиоэтил)-1-метилпнрролидин может быть получен по методике примера 32 для получения N N-диметил-З-ацетилтио-2-метилпропиламина, но исходя из 12,7 r 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 6,8 см тиоуксус3 ной кислоты. Таким образом получают

15,7 продукта в виде красного масла.

22

0,03 r

21 145

Пример 26. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,0 r 53 -диметиламинометиленпристинамицина Ið A и H 00,48 r 4-меркапто-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций

15-19 при пониженном давлении 1.. (2;7 кПа) при 30 С получают 1,2 г

58-(1-метил- 4-пиперидил)-тиометиленпристинамицина ?д в .виде желтогь поо рошка, плавящегося при 170 С.

Спектр ЯМР: 0,68. (дд, 1Н, 5 )

С 2 —, 2, 0-.-2, 2 (м, 4Н, СК К вЂ” )1 сн, 2,30 (с, ЗН, 5 N-СН ), 2,46 (д, 1Н, 5 Р1Д, 2,85 (м, 4Н), 3,05 (мт, 1Н, -S-СН-), 3,40 (дд, 1Н, .5 Pg), 5,15 (др 1Н, 5 Pg ), 7,67 (с, широкий, 1Н-

СН-S-), 7,85 (дд, 1Н х 0,85 1 H

1-й изомер), 8,0 (дд, 1Н х 0,15 1 Н

2-й изомер).

Готовят 1 .-ный водный раствор 58-(1-метил-4-пиперидил)-тиометиленпристинамицина IA (продукт AAF) в виде гидрохлорида

Продукт AAF 0 05 r

0,1 н,соляная кислота 0,5 см

Дистиллированная

9 вода До 5 см

П р и:м е р 27. Реакцию проводят по методике цримера 18, но исходя из 4 r 5Д-диметиламинометиленпристинамицина I< и 0,8 r 1-этил-3-меркаптопиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 92:8 по объему) и концентрирования досуха фракций 6-9 при понио женном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,1 г 5(с -(1-этил-3-пиперидил)-тиометиленпристинамицина, плавящегося при 175 Ñ, Спектр ЯМР: 0,70 (с, широкий, 1Н, 5 ), 1,20 (т, ЗН вЂ” СН СН ), 2,45 (д, широкий, 1Н, 5 P<), 2,90 (м, 6Н, СН -- .

-Щ 1% )), 7 50 (с, широкий, 3

1Н, =СН-S), 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н р

1-й изомер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 1 Нб

2-й изомер) .

Готовят 1 -ный водный раствор 58--(1-этил-3-пиперидил)-тиометиленпристинамицина Х (продукт ААС) в виде гидрохлорида:

6019

Продукт AAC

0 1 н. соляная кисэ лота 0,03 см

Дистиллированная вода До 3 см

Пример 28, Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из

3,0 r 58-диметиламинометиленпристин10 амицина IA и 0 55 r N-(2-меркаптос этил) -N, N, N -триметилэтилендиамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол

90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 17-24 при пониженном

5 о давлении (2 7 кПа) при 30 С получают

1,О г 5(-2 С((2-N-днметнламиноэтил)-N-метиламино1-атил -тнометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при 160 С.

Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5PQ, 2,30 (с, ЗН -NCH ), 2,40 (д, 1Н,55 ), 2,4-3,1 (м, 8Н- (СН ), N-(СН,), N ),,5,10 (под массивом, 1Н, 5E(), 7,.58

25, (с, широкий, 1Н, -СН-S-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Н ), 3,40 (дд, 1Н, 5 Яд) .

Готовят 1%-ный водный раствор

5о- 2- (2-диметиламиноэтил)-метиламиноэтил1-тиометиленпристинамицина 1 (про30 дукт AAH) -

Продукт AAH 0,03 г

Дистиллированная вода До 3 см ((N-(2-Меркаптоэтил)-N,N.,N -триметилэтилендиамин может быть получен следующим образом: прибавляют 5,0 г этилкарбоната и 2-меркаптоэтила к ( раствору 10,2 r N,N N -триметилэтилендиамина в 40 см толуола, нагре3 того до кипения. После 5 ч кипячения.

40 с обратным холодильником толуол отгоняют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50 С и перегоняют остаток при этом давлении. Получают

N-(2-меркаптоэтил)-N,N,N òðèìåòèë /

45 этилендиамина в виде желтой жидкосО ти, перегоняющейся при 105 С при

2,7 кПа.

Пример 29. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя к0 из 4 г 58-диметиламинометиленпристинамицина IA и 2г бис-1,3-(диметиламино)-пропантиола-2, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 92:8 по объему)

55 и концентрирования досуха фракций

32-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,6 г

53 -(бис- 1,3-(диметиламино)-2-пропил)-ти