Способ выделения и очистки 1,2-дигидро-1,5-диметил-4- изопропил-2-фенил-3н-пиразол-2-она

Способ выделения и очистки 1,2-дигидро-1,5-диметил-4- изопропил-2-фенил-3н-пиразол-2-она

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа выделения и очистки 1,2-ди-гидро-1,5-диметил-4-изопропил-2-фенил-3Н-пиразол-2-она, который применяется в медицине в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства. Цель - повышение безопасности процесса и стабилизации качества целевого продукта. Процесс ведут добавлением в реакционную массу, полученную после метилирования 1-фенил-3-метил-4-изопропилпиразолона-5-диметилсульфатом, водного раствора аммиака в количестве 13 - 15 мол.% от диметилсульфата. После чего раствор фильтруют, добавляют воду и ортофосфорную кислоту, упаривают ацетон при 30 - 45°С. Остаток дважды перекристаллизовывают из водных растворов изопропанола или этанола с использованием на первой перекристаллизации маточных растворов от второй. Способ позволяет отказаться от многократной кристаллизации из взрыво- и пожароопасных растворителей и получать фармакопейный препарат высокого качества (в известном способе получают технический продукт). 1 табл.

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения и очистки 1,2-дигидро-1,5-диметил-4-изопропил-2-фенил-3Н-пиразол-2-она, который является болеутоляющим и жаропонижающим средством и применяется в медицине. Целью изобретения является повышение безопасности процесса и стабилизации качества целевого продукта. Цель изобретения достигается добавлением в реакционную массу после метилирования водного раствора аммиака в количестве 13-15 мол.% от загруженного диметилсульфата, фильтрованием, добавлением воды, ортофосфорной кислоты, упариванием ацетона при 30-45^оС и двойной перекристаллизацией из водных растворов изопропилового спирта или этилового спирта с использованием на первой перекристаллизации маточных растворов от второй. П р и м е р 1. Очистка пропифеназона двойной перекристаллизацией с применением 44%-ного изопропилового спирта (ИПС) из расчета на 1 г технического пропифеназона 2,2 мл растворителя. К ацетоновому раствору пропифеназона (550 мл), полученного из 120 г 100%-ного 1-фенил-3-метилпиразолона-5 (ФМП), 353,25 г (450 мл) ацетона восстановительной конденсацией в присутствии 2,1 г Ni-Re при 5-10 атм и 65-70^оС или 1,8 г 10%-ного Рd/С (0,15% Pd от загруженного ФМП), 2,2 мл 10%-ного двузамещенного фосфата аммония (0,2% от загруженного ФМП) при 2-3 атм и 60-70^оС в течение 1,5-2,5 ч, фильтрацией от катализатора и его промывкой 50 мл ацетона с последующим метилированием 4-изопропил-ФМП в ацетоне 97,1 г 98,5% -ного диметилсульфата (ДМС) в присутствии окиси кальция при 0-15^оС в течение 2-2,5 ч, последующим прибавлением 7,0 мл 25%-ного водного аммиака (13 мол.% от взятого в реакцию ДМС), фильтрацией от кальциевых и аммонийных солей и их промывкой 50 мл ацетона, прибавляют 300 мл дистиллированной воды, 0,43 мл 85% -ной ортофосфорной кислоты (0,6% от загруженного ФМП) упаривают ацетон при перемешивании при 20-50^оС под вакуумом 100-400 мм рт. ст. , остаток охлаждают до 5-10^оС, осадок отфильтровывают, промывают 200 мл дистиллированной воды, сушат и получают 158,21 г 96,2%-ного технического пропифеназона или 152,21 г 100%-ного с выходом 96%, считая на исходный ФМП. К 158,21 96,2% -ного пропифеназона загружают 253 мл маточного раствора от второй перекристаллизации, 96 мл 44%-ного ИПС и 1,5 г активированного угля. Суспензию нагревают до 80-85^оС, перемешивают в течение 20-30 мин, отфильтровывают уголь, кристаллизуют при 8-10^оС в течение 12 ч, уголь отфильтровывают, промывают 150 мл объединенными водно-изопропанольными промывками от второй перекристаллизации, затем 150 мл дистиллированной воды, сушат и получают 150,3 г 98,1% -ного пропифеназона или 147,45 г 100%-ного с выходом 93,0%, считая на исходный ФМП. Повторной аналогичной перекристаллизацией его из 330 мл 44% -ного ИПС и обработкой активированным углем, последующей промывкой осадка 50 мл 10%-ного ИПС, 150 мл дистиллированной воды сушат и получают 135,66 г 99,7%-ного пропифеназона или 135,25 г 100%-ного с выходом 85,7%, считая на исходный ФМП. Маточный раствор и объединенные водно-изопропанольные промывки используют на первой перекристаллизации. Упаркой основного маточного раствора и промывной воды после первой кристаллизации на 1/3 объема, выделением технического пропифеназона с последующей его перекристаллизацией из 44% -ного ИПС получают дополнительно 11,78 г 99,6%-ного пропифеназона. Всего получают 146,98 г 100%-ного пропифеназона с выходом 92,7%, считая на исходный фенилметилпиразолон. П р и м е р 2. Очистка технического пропифеназона двойной перекристаллизацией из 44%-ного ИПС из расчета на 1 г технического пропифеназона 2,1 мл растворителя. К 158,24 г 96,0%-ного технического пропифеназона, полученного при тех же загрузках по примеру 1, прибавляют 241 мл маточного раствора от второй перекристаллизации, 91 мл 44%-ного ИПС, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 150,38 г 97,1%-ного пропифеназона или 146,02 г 100%-ного с выходом 92,1% , считая на исходный ФМП. Повторной его кристаллизацией из 316 мл 44%-ного ИПС получают 134 мл 99,5%-ного пропифеназона или 133,34 г 100% -ного с выходом 84,1%, считая на исходный ФМП. Из маточных растворов с первой перекристаллизации получают дополнительно 9,57 г 99,4%-ного пропифеназона или 9,51 г 100%-ного. Всего получают 142,85 г 100%-ного пропифеназона с выходом 90,1% на исходный ФМП. П р и м е р 3. Очистка технического пропифеназона двойной перекристаллизацией из 44%-ного ИПС из расчета на 1 г продукта 2,3 мл растворителя. К 159,2 г 95,5%-ного технического пропифеназона, полученного по примеру 1, прибавляют 257 мл маточного раствора со второй перекристаллизацией, 99 мл 44% -ного ИПС, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 146,39 г 97,8% -ного или 143,2 г 100%-ного пропифеназона с выходом 90,3%, считая на исходный ФМП. Повторной его перекристаллизацией из 336 мл 44%-ного ИПС получают 132,8 г 99,8%-ного или 132,55 г 100%-ного пропифеназона с выходом 83,6% на исходный ФМП. Из маточных растворов с первой кристаллизации получают дополнительно 9,14 г 99,6%-ного или 9,1 г 100%-ного пропифеназона. Всего получают 141,9 100%-ного пропифеназона с выходом 89,5%, считая на исходный ФМП. П р и м е р 4. Очистка технического пропифеназона двойной перекристаллизацией с применением 44%-ного этанола из расчета на 1 г технического пропифеназона 2,1 мл растворителя. Выделение технического пропифеназона проводят так же, как в примере 1, и получают 158,33 г 96%-ного технического пропифеназона или 152 г 100%-ного с выходом 95,8%, считая на исходный ФМП. К 158,33 г 96%-ного пропифеназона загружают 250 мл маточного раствора от второй перекристаллизации, 83 мл 44%-ного этанола, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 150,38 г 98,3%-ного пропифеназона или 147,33 г 100% -ного с выходом 92,9%, считая на исходный ФМП. Повторной его кристаллизацией из 316 мл 44%-ного этанола получают 134,78 г 99,9%-ного или 134,65 г 100%-ного с выходом 84,9%, считая на исходный ФМП. Из маточных растворов первой перекристаллизации получают дополнительно 9,87 г 99,6%-ного пропифеназона или 9,83 г 100%-ного. Всего получают 144,48 г 100%-ного пропифеназона с выходом 91,1% на исходный ФМП. П р и м е р 5. Очистка технического пропифеназона двойной перекристаллизацией из 44% -ного этанола из расчета на 1 г продукта 2,0 мл растворителя. К 158,7 г 95,8%-ного технического пропифеназона, полученного по примеру 1, прибавляют 252 мл маточного раствора со второй перекристаллизации, 65 мл 44%-ного этанола, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 152 г 96,5% -ного или 146,68 г 100% -ного пропифеназона с выходом 92,48%, считая на исходный ФМП. Повторной его кристаллизацией из 304 мл 44%-ного этанола получают 135,57 г 99,5%-ного пропифеназона или 134,9 г 100%-ного с выходом 85,05%, считая на исходный ФМП. Из маточных растворов с первой перекристаллизации получают дополнительно 7,73 г 99,6%-ного или 7,7 г 100%-ного. Всего получают 142,60 г 100%-ного пропифеназона с выходом 89,91% на исходный ФМП. П р и м е р 6. Очистка технического пропифеназона двойной перекристаллизацией из 44% -ного этанола из расчета на 1 г продукта 2,2 мл растворителя. К 158 г 96,2%-ного технического пропифеназона, полученного по примеру 1, прибавляют 250 мл маточного раствора со второй перекристаллизации 98 мл 44% -ного этанола, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 145,03 г 98,6% ного или 143 г 100%-ного пропифеназона с выходом 90,16%, считая на исходный ФМП. Повторной его перекристаллизацией из 319 мл 44%-ного этанола получают 131,28 г 99,9%-ного или 131,63 г 100%-ного пропифеназона с выходом 83% на исходный ФМП. Из маточных растворов с первой перекристаллизации получают дополнительно 9,57 г 99,5%-ного или 9,52 г 100%-ного пропифеназона. Всего получают 141,15 г 100%-ного пропифеназона с выходом 89%, считая на исходный ФМП. П р и м е р 7. Очистка технического пропифеназона при выделении его отгонкой ацетона при 55^оС. Выделение технического пропифеназона проводят так же, как в примере 1, с той разницей, что ацетон отгоняют при 55^оС, под вакуумом 300-500 мм рт. ст. Получают 168,55 г 88%-ного окрашенного в фиолетовый цвет технического пропифеназона или 148,32 г 100%-ного с выходом 93,58%, считая на ФМП. К 168,55 г 88% -ного пропифеназона загружают 268 мл маточного раствора от второй перекристаллизации 103 мл 44%-ного ИПС, кристаллизуют аналогично примеру 1 и получают 142 г 94%-ного пропифеназона или 133,5 г 100%-ного с выходом 84,22% , считая на исходный ФМП. Повторной его кристаллизацией из 312 мл 44%-ного ИПС получают 113,51 г 99,8%-ного или 113,28 г 100%-ного с выходом 71,74% , считая на исходный ФМП. Из маточных растворов с первой перекристаллизации получают дополнительно 10,91 г 99,7%-ного пропифеназона или 10,88 г 100%-ного. Всего получают 124,16 г 100%-ного пропифеназона с выходом 78,33% на исходный ФМП. В таблице приведены результаты опытов перекристаллизации пропифеназона. Примеры 1-3,7 из водного изопропилового спирта, 4-6 из водного этанола). Предложенный способ позволяет получить пропифеназон стабильно высокого качества, т.е. все полученные серии пропифеназона по всем показателям укладываются в жесткие нормы, заложенные во временную фармакопейную статью на пропифеназон. Наиболее близкий известный способ выделения пропифеназона, заключающийся в отфильтровывании от реакционной массы после метилирования неорганических солей, упаривании ацетона и последующей кристаллизации из октана, позволяют получать лишь технический продукт. Для его очистки требуется дополнительная многократная кристаллизация из взрыво- и пожароопасных растворителей. Изобретение может быть использовано в производстве пропифеназона.

Формула изобретения

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 1,2-ДИГИДРО-1,5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОПРОПИЛ-2-ФЕНИЛ-3Н-ПИРАЗОЛ-2-ОНА, полученного метилированием 1-фенил-3-метил-4-изопропилпиразолона-5 диметилсульфатом, путем отделения солей от реакционной массы, упаривания ацетона и перекристаллизации, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса и стабилизации качества фармакопейного продукта, в реакционную массу после метилирования добавляют водный раствор аммиака в количестве 13 - 15 мол.% от загруженного для получения пропифеназона диметилсульфата, фильтруют, добавляют воду, ортофосфорную кислоту, упаривают ацетон при 30 - 45^oС, полученный остаток дважды перекристаллизовывают из водных растворов изопропилового или этилового спирта с использованием на первой перекристаллизации маточных растворов от второй.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2002

Извещение опубликовано: 20.04.2002