Способ получения производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов

Способ получения производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она, в частности получения веществ формулы I 6Н СН-СН-СН-(Ь-0- -CH -CrNH-chr3-C(0)ORil-C(0)-t} -СН-г -С(0)К„ где R,-ОН, 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламино-, 1-карбокси-2-фенилэтнламино-, бензилоксиили трет-бутокси-группа; R/(- Н, , й-бутил, зтоксикарбонилметил или бензил; R,- Н, нили изо-С-,-С9-алкил, этил (он замещен ,-циклоалкилом, , толилом, 4-тетрагидропиранилом или 4-тиенилом), С -С -алкил (он замещен 4-пиперидилом или 1-бензш1ОК- сикарбонш1-4-пиперидш10м) . кил (он замещен NH, трет-бутоксикарбониламиноили фталимидо-группой), или их гидрохлоридов, которые обладают гипотензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание способа получения нового класса гетероциклических веществ. Их синтез ведут реакцией соединений формул- II и III (::н сн-сн н-с.с-о-сн;-с(ш ;))-N СНг-С (О)R ;j(II) 1ти .его гидрохлорида с СгНу-0-С(0)-С(0)-К (III), где R, - бензил-, оксиили трет-бутоксигруппа, R в котором -алкил может быть замещен только фтал имидогруппой. Процесс ведут в среде низшего спирта в присутствии цианборгидрида щелочного металла. При необходимости продукт: R,-бeнзилoкcигруппа и/или Rj-C -C -апкил, замещенный 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом, гидрируют над РА/С в среде спирта или (для Rj), обрабатывают НВг и получают R,вOHи Rз C -C -aлкил, замещенный 4-пиперидилом; R,- ОН, обрабатывают трет-бутиловым сложным эфиром фенилаланина в присутствии диэтилфосфорцианидата в среде диметилформамида при 0°С и получают R,- 1-трет-бутоксикарбонш1-2-фениламиногруппа; последнюю гидролизуют НС1 и получают R,- 1-карбокси-2-фенш1аминогруппа; R,- ОН или трет-бутоксигруппа и Rj- , последнюю отщепляют гидроокисью щелочного металла и вводят бензилили этоксикарбонилметилили н-бутилгруппу с помощью соответствующего галогенида в среде диметилформамида в прибутствии KI; R,-тpeт-бyтoкcигpyппoй и RJ- , первую гидролизуют НВг или НС1; и/или Rj- -алкил, замещенный фталимидогруппой, последнюю замещают с помощьюгидразингидрата и ди-трет-бутилкарбоната в среде низСО 4 сд 00 о 00 см

СООЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИН. а 93iiAH

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИД

Н ПАТЕНТ оГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flP ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027932/23-04, 3783501/23-04, 3940048/23-04 (22) 12 ° 08.86 (23) 09.08 ° 84, 19.08.85 (31) PCT/ P 83/00264 PCT/ P 84/00221 (32) 12.08.83, 27.04.84 (33) JP (46) 15.02.89 Бюл. Р 6 (71) Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохей Нисика-ва и Кацуми Ито (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент Швейцарии Ф 481937, кл. С 07 d 87/54, опублик. 1970.

Европейский патент У 0072352, кл. С 07 D 223/16, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3,4,5-ТЕТРАГИЦРО-1,5-БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ОНА ИЛИ-ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение касается производных

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она, в частности получения ветаттщ:и:

-СНб-С fNH-CHRIS-C(0) ORz)-C(0)- -СН -С О R „где R,-0H, 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламино-, 1-карбокси-2-фенилэтиламино-, бензилоксиили трет-бутокси-группа; Rz- Н, С Н, н-бутил, этоксикарбонилметил или бензил; R1- Н, н- или изо-С,-Сб-алкил, этил (он замещен С -С,-циклоалкилом, С Н, толилом, 4-тетрагидропиранилом или 4-тиенилом), Сб-С -алкил (он замещен 4-пиперидилом или 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом). С -С>-алкил (он замещен NH, трет-бутоксикарбониламино- или фталимидо-группой), или их гидрохлоридов, которые обладают гипотензивной активностью, что

„„SU, 1459613 А 3 (51)4 С 07 D 267/14, 413/12 //А 61 К 31/55 (С 07 D 413/12 209:50,267:14,. 295:14) может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — создание способа получения нового класса гетероциклических веществ. Их синтез ведут реакцией соединений формул IE u III,1 Ð рида с CzH -О-С(О)-С(О)-К (III), где К, — бензил-, окси- или трет-бутоксигруппа р R = R р В котором С q C

-алкил может быть замещен только фталимидогруппой..Процесс .ведут в среде низшего спирта в присутствии цианборгидрида щелочного металла. При необходимости продукт: R --бензилокси1

Ф группа и/или R3-С -С -алкил, замещен- 8 ный I-бензилоксикарбонил-4-пипериди- у у лом, гидрируют над Pd/С в среде спирта или (Лли б ), обрабатывают Нбт и получают К,ОНи R С -С -алкил, замет а щенный 4-пиперидилом; R,- ОН, обрабатывают трет-бутиловым сложным эфиром фенилаланина в присутствии диэтияфосфорцианидата в среде диметилформамида р при 0 С и получают R,- 1-трет-бутоксикарбонил-2-фениламиногруппа; послед- нюю гидролизуют НС1 и получают R,—

1-карбокси — ; R - ОН © или трет-бутоксигрупна и Rz- CzH>, последнюю отщепляют гидроокисью щелочного металла и вводят бензил- или этоксикарбонилметил- или н-буткпгруппу с помощью соответствующего галогенида в среде диметилформамида в присутствии KI; R., — òðåò-бутоксигруппой CJ4 и Rz- С Н;, первую гидролизуют HBr или НС1; и/или R — - С -С -алкил, замещенный фталимидогруппой, последнюю замещают с помощью гидразингидрата и ди-трет-бутнлкарбоната в среде низ1459613

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов, которые обладают антигипертонической активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка способа получения нового класса конденсированных семичленных циклических соединений, обладающих антигипертоничес- 10 кой активностью при низкой токсичности.

Пример 1. BÇOмлэтанола растворяют 2 r бензил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бензокса- 15 зепин-5-ацетата гидрохлорида и в раствор вводят 0,45 r ацетата натрия, 0 35 r уксусной кислоты, 0 45 r этил-2-оксо-4-фенилбутирата и 10 г молекулярного сита 4А. После перемешива- 20 ния смеси при комнатной температуре в течение 30 мин в смесь вводят по каплям раствор 0,34 г цианборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 3 ч.

После дополнительного ввода в смесь раствора цианборгидрида натрия в ЗО мл этанола в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят 100 мл воды и 30

200 мл этилацетата и смесь перемешивают. После удаления нерастворенного вещества путем фильтрации этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при 35 пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт 50 мл простого этилового эфира и 1 r щавелевой кислоты смесь взбалтывают и разбавляют

300 мл петролейного эфира. Получен- 40 ную смесь выстаивают в течение ночи.

Всплывший слой удаляют путем деканта2 ции и в осадок добавляют 50 мл воды и 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избытком бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексанэтилацетат в отношении 5:1 — 2:1) и в результате первоначально получают бензил 3(S)-(1-(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино;4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5ацетат в виде масла. Этот продукт растворяют в смеси 100 мл петролейного эфира и 20 мл простого диэтилового эфира, в раствор вводят 1 мл раствора хлористый водород — этилацетат (5 н.) и в результате получают

0,9 г гидрохлорида данного продукта в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Е: С 65,15; Н 6,01;

И 5,07.

С„Н„> 0 НС

Найдено, 7: С 64,65; Н 6,17;

И 4,94.

E. () -86, 9 (с 0,5 в метаноле) .

Из последующих выделяющихся фракций бензил 3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-З-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетат получают в виде бесцветного масла. Этот продукт превращают в era гидрохлорид в виде бесцветного порошка (выход 1,3 r) таким же образом, как описано выше.

Рассчитано, 7.: С 65,15; Н 6,01;

М 5,07.

С, Н N<0g ° НС1 шего спирта на трет-бутоксикарбонил" аминогруппу; К,-трет-бутоксигруппа и

R -С -С -алкил, замещенный трет-бутоксикарбоннламиногруппой, проводят гидролиз с НС1 и получают R,- OH u

R -С -С -алкиламин. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде гидрохлорида. Новые соединения малотоксичны и при концентрации

0,1-1 мкмоль ингибируют фермент превращения ангиотензина i на 91-100Х и реакцию, вызванную ангиотензином I при оральном введении в дозе 10 мг/кг после 20 мин на 82-987., а при внутривенном введении в дозе 300 мкг/кг после 5 мин на 99-100Х. 7 табл. l 459613

Найдено, Х: С 64,97; Н 6,18

N 4,99. (d ) > - 62,4 (с 0,5 в метаноле).

Пример 2. В 10О мл этанола растворяют 0,7 г бензил 3(S)-(1-(R)5

-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5 -ацетата, гидрохлорида, полученного в примере 1, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием

0,5 г 10Х-ного палладия на углероде (с содержанием 50Х влаги) в качестве катализатора; когда абсорбция водорода прекращается, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют нри пониженном давлении. В остаточный иродукт концентрирования вводят петролейный эфир и в результате получают 0,53 г (Б)-(1(К)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,—

4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-3-уксусной кислоты, гидрохлорида в ви- 25 де бесцветного порошка.

Рассчитано, Х: С 57,44; Н 6,08;

N 5,83.

С Н М О НС1 Н О

Найдено, :С 57,39, Н 5,97;

N 5,74.

Pe(7 -98,6 (c 0,6 в метаноле).

Пример 3. Осуществляют каталитическое восстановление 1,1 бензил

3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата гидрохлорида, полученного в примере 1, таким же образом, как описано в примере 2, и в результате получают 0,8 г 4О

3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-3-фенилпро-. пиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-3-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, :С 58,54; Н 5,98;

N 5,94.

С ggOz(N@Og НС1 - 1/2 Н О

Найдено, : С 58,45; Н 6,08;

N 5,71. (Д > -69,9 (с=0,6 в метаноле) .

К данному продукту добавляют 10 мл воды и раствор экстрагируют три раза этилацетатом каждый раз порциями по

50 мл. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, К маслянистому остаточному продукту концентрирования добавляют простой диэтиловый эфир и полученную смесь выстаивают. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором хлористый водород — этилt ацетат, выпавший в осадок порошок извлекают путем фильтрации и в результате получают 3(S)- И (Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил3амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид, который имеет более высокую оптическую чистоту. (4 )p -103 (с 0,5 в метаноле).

Пример.4. В смеси мл этанола и 4 мл раствора (1 н ° ) гидроокиси натрия растворяют 0,15 г 3(S)-(1-(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 2,полученную смесь выстаивают в течение

2 ч и слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденный порошок извлекают путем фильтрации, высушивают и растворяют в 10 мл этанола. Нерастворенное вещество отфильтровывают и фильтрат высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают

0,03 r 3(S)-(1(К)-карбокси-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Х: С 59,29; Н 5,92;

И 6,59.

С1 HggN О (3/2 Н О

Найдено, :С 59,63; Н 5,64;

N 6,73. ((), — 112 (с 0,3 в метаноле).

Пример 5. Гидролиз 0,16 r

3(Б) Q (S)-этоксикарбонил-3-феннлпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагндро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 3, осуществляют таким же образом, как описано в примере 4. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола и в результате получают 0,1 r

3(S)- (1(S)-карбокси-3-фенилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, с т,пл.127130 С.

Рассчитано, : С 60,57; Н 5,81, N 6,73.

С„Н„Н,О, Н,О

Найдено, :С 60,44; Н 5.,69;

N 6,68. (o() > -86,5 (с = 0,4 в метаноле).

1459613

Пример 6. Бензил 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат гидрохлорид (1,5 г) и этил 4-циклогексил-2-оксобутират

5 (2,63 г) подвергают реакции восстановительного алкилирования аналогично тому как описано в примере 1 и пфодукт очищают в хроматографическо6 колонке, наполненной силикагелем (при использовании в качестве злюента смеси гексан — этилацетат в отношении 5:1 — 4:1). Из первой фракции получают 0,4 г. бензил 3(8)- (1(К)-эФоксикарбонил-3-циклогексилпропил — 15 амйно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1„5-б нзооксазепин-5-ацетат в виде бесцветного масла.

Рассчитано, %: С 68,94; Н 7,33, С о H>8 N O

,:Найдено, %: С 69,03; Н 7,27, И 5,57. ,(а(ф- 110 (с 1 в метаноле). ,Вторая фракция дает 0,4 г бензил 25

3(Я)- 1(8)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, %: С 68,94, Н 7,33; З0

N 5,36.

С заН Ng0<

Найдено, %: С 69,08, Н 7,35, И 5960.

Пример 7. Осуществляют каталитическое восстановление бензил 3(S)-31(R)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (О, 35 г),40 полученного в примере 6, с использо-. ванием 10%-ного палладия на углероде в качестве катализатора, таким же образом, как описано в примере 2.Маслянистыи прОдукт раствОряют В простом 45 эфире и в раствор вводят по каплям

0,5 мл раствора (5 н.) хлористого водорода — зтилацетата, в результате чего получают 0 18 r (S) -(1(R) ýòîêсикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 58,91; Н 7,09;

N 5,97.

С 3Н 3 N204 HCl

Найдено, %: С 58,89 Н 7,23;

N 5,82.

Ld3> -f34o(ñ, а 0,5 в метаноле).

Пример 8. Осуществляют каталитическое восстановление бензил

3(S)- I.1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-f,5-бензоксазепин»5-ацетата (0,35 г), полученного в примере 6, таким же образом, как описано в примере 2. В маслянистый продукт добавляют 0,31 r 3(S)-(f(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 135-139 С.

Рассчитано, %:С 62,57; Н 7,53, N 6,34.

С Н З И О 1/2 Н уО

Найдено, %: С 62,7; Н 7,38;

N 6,30. (о() -128 (с: 0,5 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетата с петролейным эфиром и в результате получают 3(S)-t 1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил амино-4"оксо-2,34,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм, имеющих более высокую оптическую чистоту и т.пл. 146-148 С.

Рассчитано, %: С 63,87; Н 7,46;

N 6,48 °

С зН М О g

Найдено, %:С 64,07; Н 7,64;

N 6,45. (g7 -166 (с 0,6 в метаноле).

Пример 9. В 10 мл NsN-диметилформамида растворяют 0,3 r 3(S)-jf(S) ýòîêñèKàðáîíèë-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 3, и в раствор вводят трет-бутилфенилаланинат (0,3 r). В данную смесь вводят раствор 0,13 r диэтилфосфороцианидата в N,N-диметилформамиде (по каплям) при температуре ледяной бани. После перемешивания полученной смеси в течение 10 мин вводят по- каплям раствор 0,14 r триэтиламина в

N,N --диметилформамиде при температуре ледяной бани и смесь перемешивают в течение 30 мин. В реакционную смесь вводят 200 мл этилацетата и полученную смесь промывают последовательно

50 мл воды, 50 мл 0,1 н. соляной кислоты (двалды), 50 мл О,f н. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл воды.

Зтилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концент14596 рируют при пониженном давлении, в результате чего получают 0,4 г трет-бутил 3(Я)-1.1(S)-этоксикарбонил-3-фенил-пропил1амино-4-оксо-2 3 4 5-тетФ У У

5 рагидро- t,5-бензоксазепин-5-ил-N-ацвтил-d -фенилаланината в виде бесцветного масла.

ИК "„ см : 3350(ИН) g 1730 (сложный эфир); 1680; 1690 (амид) °

Пример 10 ° В 100 мл 5 н.раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,4 г трет-бутил

3(Я)(1(Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил )амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро15

-1,5-бенэоксазепин-5-ил-N-ацетил-о(-фенилаланината, полученного в примере, и раствор выстаивают в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в остаточный продукт концентрирования вводят 50 мл простого эфира. Полученную смесь экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия

25 (по 70 мл в каждой экстракции) и водный слой экстрагируют 50 мл простого эфира. Водный слой нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют

100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворяют в 10 мл простого эфира и в раствор вводят 0 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацета- З5 те, в результате получают 0,2 r 3(S)

-(1(Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ил-N-ацетил-o(-4åнилаланина гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Ь) -53,3 (с = 0,5 в метаноле).

Рассчитано, %: С 63,00; Н 5,95;

N 6,89.

Найдено, Х: С 62,75; H 5,93, N 6,84.

Пример ы 11-18..Бензил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетаты, гидрохлориды, подвергают взаимодействию с этилпируватом или сложным d -кетоэфиром, аналогично тому, как описано в примере 1, и в результате получают соответствующие целевые соединения в виде масла, приведенные в табл.1.

Пример 19. По методике примера 1 получают продукт, который очи13 щают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан — этилацетат в отношении 4:3), и в результате получают 0,28 г бензил 3(Я)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бледно-желтого масла. см : 3330 (НН), 1 40;

1680 (С-О)

Масс-спект (ш/е): 412 (М ).

Г Зп -148 (с 0,4 в метаноле).

Пример ы 20-32. Осуществляя каталитическое восстановление бензил1,5-бензоксазепин-5-ацетатного производного, полученного в примерах 11-18 с использованием 10Х-ного палладия на углероде в качестве катализатора, таким же образом, как описано в примере 2, получают производные 1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, представленные в табл.2.

Пример 33. Осуществляют взаимодействие 9,5 r трет-бутил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата с этил-4-.

-циклогексил-2-оксобутиратом в восстановительных условиях таким же образом, как описано в примере 1, и полученный продукт очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 5: 1).

Из первой фракции получают 2,3 r трет-бутил 3(S)-(1(R)-зтоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, 7.: С 66,37; Н 8,25;

N 5,73.

С,„Н „Н,О, Найдено, Х: С 66,57; Н 8,57;

N 5,48.

Масс-спектр (m/е): 488 (М") . (с ), -112 (с 0,5 в метаноле).

Из второй фракции получают 3,2 г трет-бутил 3(S)-(1(Я)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )амико-4-оксо-2,3,4,5 — тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, Ж: С 66, 37; Н 8, 25;

N 5,73.

С„Н,Р,О, Найдено, 7: С 66,72; Н 8,72;

N 5,82.

1459613

Масс-спектр (а/е) ° 488 (М+) о

3 (<4-125 (с 0,4 в метаноле).

Пример 34. В 100 мл этанола растворяют 1,5 г трет-бутил 3($)- (1(8)-этоксикарбонил-3-циклогексилпронил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 33, вводят rro каплям 1 н. раствор гидрата окиси йатрия в течение 15 мин. После переиешивания в течение 3 ч раствор разбавляют водой {200 мл) и экстрагируют аростым этиловым эфиром (100 мл).Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляйой кислотой и осаждаются кристаллы.

Данный продукт извлекают путем фильтфации и высушивают и в результате по4учают 1,2 г трет-бутил 3(S}-(f(S)карбокси-3-циклогексилмропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветных игл, с т.пл. 180-183 С.

Рассчитано, 7: С 65,20; Н 7,88;

М 6,08.

С 5Н зР О6

Найдено, %: С 65, I8; Н 7,83;

N 6,14. (Ы в-122 (с = 0,5 в метаноле) .

Пример 35. В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 0,25 г трет-бутил 3(S}-Г1(Б)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 34, и в раствор вводят бензилбромид (О, 14 г) бйкарбонат натрия (0,7 г) и йодид калия (0,05 г). Реакционный раствор пЕремешивают при комнатной температурЕ в течение 6 ч., разбавляют водой (f00 мл) и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают последовательно

1 н. соляной кислотой и водой, высушнвают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают в хроматографической колонке, наполне нной силикагелем (при отношейии гексан : этилацетат = 5 : 1), в результате чего получают 0,25 r трет-бутил 3(S)- (1(Б)-бензилоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат в виде бесцветного масла, ИК „„„, см : 3330 (NH); 1740;

f680 (СюО} (о 3р -155 (с 0,6 в метаноле}.

Масс-спектр {ш/е): 550 (M ) I0

Пример ы 36-37. Осуществляя реакцию трет-бутил 3(S)-tf(S)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата с соответствующим галогенидом, аналогично примеру 34, получают бензоксазепиновые производные, приведенные в табл.3.

Пример 38. В 10 мл 5 н. раствора хлористый водород-этилацетат растворяют 0,5 г трет-бутил 3(S)(1($)-этоксикарбонил-З-циклогексилпропил3-, амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 33, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

4 ч. В раствор вводят 200 мл петро20 лейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления всплывшего слоя путем декантации ос-таток разбавляют 50 мл воды и трехкратно экстрагируют этилацетатом пор2б циями по 100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый

3g эфир и в результате получают 0,37 г

3 (S) 1"1(S)-этоксикарбойил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных

35 кристаллов с т пл 135-139 С.

ol3g -144О (с = 0,3 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и в результате получают

4о 3(S)-(1($)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм, которая идентична соединению, 4 получаемому путем перекристаллизации в примере 8.

Пример 39-41. Производные трет-бутилового сложного эфира бензоксазепин-5-уксусной кислоты, полученные в примерах 35-37, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 38, в результате чего получают производные бензоксазепин- 5-уксусной кислоты, приведенные в табл.4.

Пример 42. В 1 мл этанола растворяют 0,2 г 3(Б)-(1(Б)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэ14596

ll оксазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 38, и в раствор вводят 3 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч

5 раствор слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристалли- 10 зовывают иэ этанола. Получают 0,14 г

3(8)-(1(S)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 202-205 С.

Рассчитано р С 59 70 Н 7 у 16 у

N 6,63.

С,Н N O Н О

Найдено, Е: С 59 81 Н 7;03;

N 6,68.

Р) -131 (с = 0,4 в метаноле).

Пример 43. В 5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия растворяют 0,2 r 3 (S)-(1(S)-этоксикарбонил- 25

-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида, полученного в примере >7 и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют

1,5 мл уксусной кислоты и очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАР-2 (при элюировании смесью ацетон — вода в отношении 1:1).

Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют. Получают

0,16 r 3(S)--, (1(S)-карбокси-3-(3,4,5;—

6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)- 40 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

, Рассчитано, 7: С 57,82; Н 6,55;

И 6 74. 45

С,Н,N„,΄1/2 Н О

Найдено, 1 С 57, 41; Н .6, 01;

N 6,36.

Cd) р — 128 (с 0,4 в метаноле).

Пример 44. 3(8)-(1(8)-Этокси- 5р карбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусную кислоту, полу" ченную в примере 30, подвергают гидролизу таким же образом, как описано в примере 43, очищают и л офилиэируют.

Получают 3(S) — t1(S)-карбокси-3-(4-пиперидил)-пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ук13

12 сусную кислоту в виде бесцветного порошка. (d) g -132 (с 0,6 в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 406 (ИН+).

Пример 45. 3(S)-Г1(8) -Этокси— карбонил-3-(4-тианил)пропил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид, полученный в примере 29, подвергают гидролиэу таким же образом,как описано в примере 43, и очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом XAD-2. Элюат концентрируют при пониженном давлении и в результате получают 3(8)"t1(8)-карбокси-3-(4-тианил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде кристаллов.

Расечитано, Х: С 54,53 Н 6,41;

N 6,36.

С„Н N 0, Н10

Найдено, 7.: С 54,12; Н 6,32;

N 6,30.

Пример 46. В 150 мл ацетонитрила растворяют 5 r бенэил 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата гидрохлорида и 13 г этил 2-бром-5-фталимидогексаноата и в раствор вводят 3,2 г триэтиламина. После нагревания при 80 С в течение 4 дней раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 150 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл) и щавелевую кислоту (3 г) вводят в остаточный продукт. В раствор вводят пет-, ролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путем декантации и в осадок добавляют 100 мл воды и 150 мл этилацетата. Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, этилацетатный слой высушива" ют над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Полученное в результате масло отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гек:.анэтилацетат в отношении 2:1 — 3:2), в результате чего сначала получают

2,3 г бензил 3 (S)-(1(К)-этоксикарбонил-5-.фталимидопентил)амино-4-оксо14596

13

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазеПин-5-ацетата в виде бесцветного маслае

ИК „,".,„", см- : 3330 (NH),"

1770; 1740; 1720, 1680 (С О).

Р3в - 104 (i метаноле).

Иэ следующей фракции получают бензил 3(S)- )f (S)-этоксикарбонил-5 "фталимидопентил,1имино-4-оксо-2, 3, 4, — 10

$-eewpar o-1, 5-бензоксазепин-5-ацеФат в виде бесцветного масла.

ИК "" см ; 3330 (NH) мн Кс ° р

1760 1710; 1680 (COf.

И3в — 100 (в метаноле) .

Приме р 47. В20млэтанола растворяют 0,15 г бензил 3(Б)-(1(Б)«этоксикарбонил-5-фталимидонентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении при использовании 0,1 г

10%-ного палладия на углероде в ка25 честве катализатора. После прекращения потребления водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Иаслянистый продукт растворяют в 3 мл простого этилового эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата. Получают 0,12 г 3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)амино-4-оксо-2,3, 35

4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5- уксусной кислоты, гидрохлорида, в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 56,07; Н 5,61, й7 54 40

CgI H q 1 1 HCl * 1/2 Н О

Найдено,.7:С 56,19; Н 5,31, N 7 44.

Cljy- 104 (в метаноле).

Пример 48. По методике приме45 ра 1 получают маслянистый продукт, отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем.

Получают 1,5 г трет-бутил 3(Б)-(1(R)-этоксикарбонил-7-47anmmporenvant60 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетата из первой фракции.

ИК < „"",„",", см " : 3340 (БН); 1770, 1740; 1710; 1670 (С=О) .

Ге(3в- 104 (в метаноле).

Из второй фракдии получают 1,7 г трет-бутил 3(S)-(1(Б)- этоксикарбонил-7-фталимидогептил) амина-4-оксо-2,3,—

-4,5-тетрагидро-1,5 бензоксазепин-5-ацетата.

ИК v ""„„""„„ „."," см- : 3340 (Н) 1775;

1740; f 720) 1680 ° (Са О) I.о 115 (в метаноле).

Пример 49. В 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата растворяют 0,12 г тр6т-бутил 3(Б)-I.f(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл) и выпавший осадок высушивают при пониженном давлении.

Получают 0,08 г 3(S)- kf(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, в виде бесцветного порошка.

Сс(Зв — 128 (в метаноле).

Рассчитано, %: С 58,34," Н 5 90;

М 7,03.

С НззИзО НС1 ° 1/г Н О

Найдено, %: С 58,25, Н 5,75;

N 7,08.

Пример 50. В 5 мл 5 н. раст" вора хлористого водорода — этилацетата растворяют 0,11 г трет-бутил 3(Б)— 51(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл) и осажденный осадок высушивают при пониженном давЛении. Получают 0,095 r 3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-7-фталимидогеHTHJI)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида, в виде бесцветного порошка, Рассчитано, %: С 58,34; Н 5,90, N 7,03.

С1 Н М О1 ° НС1 1/2 Н10

Найдено, %: С 58,43; Н 6,021

N 6,80, Гс ) - 104 (в метаноле).

Пример 51. В 10 мл этанола растворяют 0,7 r трет-бутил-Э(S)— — 11(Б)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата,полученного в примере 48, и в раствор вводят 0,29 г гидразин гидрата. Пос1459613

l6

15 ле отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждой экстракции) этилацетата. В этилацетат5 ный слой добавляют 50 мл воды и

0,7 мл бикарбоната натрия и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 r ди-трет-бутилдикарбоната.После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 0,5 ч этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1), и в результате получают 0,51 r трет-бутил 3(S)$7-трет-бутоксикарбониламино-1($)-этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцвет- 25 ного масла.

1"„и, ;с я см - ° 1740, 1710

1680 (С=О). (с(Дп — 122 (в метаноле).

Пример 52. В 10 мл 5 н. раст- ЗО вора хлористого водорода " этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил-3($)-(7-трет-бутоксикарбониламино-1($}этоксикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 51, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

В раствор вводят петролейный эфир и осадок высушивают при пониженном 40 давлении. Получают 0,9 г 3($)-(7-амино-1(Б)-этоксикарбонилгептил7амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка. 45 (61у -108 (в метаноле).

Пример 53. В15 мл 1н. раствора гидрата окиси натрия растворяют

0,5 г 3(S) (7-амино 1(S) этоксикарбонилгептил1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дигидрохлорида, полученного в примере 52, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

30 мин. В раствор вводят уксусную кислоту (3 5 мл), и смесь очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАП-2 (отношение метанол:вода 1:2).Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют.

Получают 0,31 г 3(S)-(7-акино-1(S)-карбоксигептил3-амино-4-оксо-.2,3,4,—

5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Го 1в - 159 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е) : 394 (МН ).

Пример 54. По методике примера 1, используя соответствующие исходные продукты, получают целевой продукт в виде маслянистого остатка,который подвергают разделение в хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1 — 1:1. После выпаривания первой фракции получают третбутил 3(S) — (1-(R)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил1амнно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.

ИК "„ „ „;" см - : 3330 (NH) j 1770;

1 740; 1 7 10; 1680 (С=О) . (g7 -110 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 593 (М+) .

После выпаривания второй фракции получают трет-бутил 3(Б)(1($)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

ИК "„"."„ -: 3320 (Нн); 1770;

1 740; 17 10; 1670 (C=0) ° (g )„— 123 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 593 (М+) .

Пример 55. Смесь 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата (5 мл) и трет-бутил 3(Б)-(1($)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (О, 1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл) и осаждают бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. Получают

3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид (0,08 r). (3 — 108 (в метаноле) .

Рассчитано, X: С 57,68; Н 5,53;

N 7 21.

С 1Н,N 0 HC1 . 1/2 Н О

Найдено, Х: С 57,65; Н 5,65;

N 7,13. I 459613

17

Пример 56..Смесь трет-бутил

3(Б)-(1(Б)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксаэепин-5-ацетата (0,65 г), гидразин гидрата (0Ä27 г)

5 и зтанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют э илацетатом (50 мл х 4). В смесь органического экстракта, воды (50мл) и; -бикарбоната натрия (0,65 г) вво" дат по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,36 r) с одновременным перемФшиванием при комнатной температуI рф. После перемешивания смеси в течфние 30 мин этилацетатный слой отдФляют, высушивают над безводным с1 льфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрйрования подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненнОй силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетат s отношении 25

2: 1 — 1: 1 для элюирования, и.в результате получают трет-бутил 3(S)—

-(6-трет-бутоксикарбониламино"i(S)-зтоксикарбонилгексил|амино-4-оксо-

-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэе- 30 пин-5-ацетат (0,54 r) в виде бесцветного масла.

q м а к с см : 1740; 17209

1680 (С=О) .

Гс 3р — 128 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 563 (M ).

Пример -57. Раствор трет-бутил-3(S) (6-трет-бутоксикарбониламино-1(Б)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,5 r) в 5 н. растворе хлористого водорода-этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре.

В раствор вводят петролейный эфир (80 мл), образующийся осадок извлекаЮт и высушивают в вакууме. ПолучаloT 3(S) — Г6-амино-1(S)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, дигидрохлорид (0,4 r), де бесцветного порошка. (Ь) р — 118 (в метаноле).

Масс-спектр (m/å): 407 (М+).

Пример 58. Раствор 3(S)-(6-амино-1(S)-этоксикарбонилгексил)амино.-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-уксусной кислоты,дигидрохлорида (0,35 г), в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксус ной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом XAD-2, с использованием для элюирования смеси метанол-вода в отношении 1:10. Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют. Получают 3(S)(6-амино-1(Б)-карбоксигексил3амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,17 r) в виде бесцветного порошка. (3в- 157 (в метаноле) .

Haec-спектр (m/e) : 380 (NH ). ((Б)-карбоксиоктилДамнно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусная кислота (0,2 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Е:С 56,46, Н 7,34;

N 9,87.

С Н И О Н 0

Найдено, 7:С 56,61; Н 6,86;

N 9,85. (,1)в- 147 (в метаноле).

Спектр SIMS (m/е): 408 (МН ) .

Пример 59. По методике примера 1, используя соответствующие исходные продукты, получают маслянистый остаток целевого продукта, который подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил 3(S) †(1-(R)-этоксикарбонил-9-фталимидононил)амино-4-оксо-2;3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,45 r) в виде бесцветного масла.

ИК м кс, см- . 3320 (Н); 1770;

1740; 1740; 1680 (С О).

ГЫ)в- 100 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 635 (N ).

Из второй фракции получают трет-бутил 3(Б)-(1(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагицро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,55 г) в виде бесцветного масла.

ИК „" „,, cM - : 3320 (NH) 1770;

i 74O; 1710