Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов

Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частноеИзобретение относится к новым производным интерфураниленпростациклина общей формулы R.O АуВ-Вз ORi , ти к производным интерфураниленпростациклина общей Формулы (I) Ч О COORi R-jO где R, - Н; R2 - Н; К, - (СН)СНз; А - транс В - валентная связь и R, - Н; R - Н; R, - циклопентил; А - транс-СН СН- В - валентная связь, или R, - Н, R - Н, Е, - пентил, А - , В - , обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов . Цель - получение новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение их ведут щелочным гидролизом сложных С,,- Cj алкиловых эфиров формулы I в спиртовой среде в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре. мг/кг. Г табл. СЛ где R - водород; И, - (CHj)CH,; А - транс-Сп СН-; В - валентная связь или RJ - водород; Rj - водород; Rj - циклопентил; А - транс В - валентная связь; или R{ - водород; Rj - водород; 4 05 О сд ф

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕОЪБЛИН

„.SU„1467056 A 1 (51)4 С 07 С 177/00; С 07 D 311/02, А 6! К 31/557

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

6Ч" 063Ы3

ПАТЕНТКЗ- !ЕЙ A Lit!, !Ij!H

БИБЛИО i F)-.Ä

Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СООВ1

Л- В-R> где

R з

А

В или R

1.

Й а

9

А

В или R<

К

2 водород; (СН ) СН, транс-Сп=СН-; валентная связь водород;

C00R>

О водород, циклопентил; транс -CH=CH-; валентная связь; водород; водород, А В-R>

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЦТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР, (21) 4027504/23-04 (62) 4015072/23-04 (22) 26.05.86 (23) 17.01.86 (31) 195/85 (32) 17.01.85 (33) Н11 (46) 23.03.89. Бюл. 9 11 (71) Хиноин Дьедьсер еш ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Геза Галамбош, Йожеф Иванич, Дьердь Дорман, Карой Канай, Иштван

Темешкеэи, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Петер Кермеци, Пал Хадхази, Шандор Вираг и Миклош Кишш (HU) (53) 547.717.71(088,8) (56) Hohe et al. Arzneimittelfors-.

chung. 1983, 33, 1240.

Bartman W. et al. Angevandte

Chemic Е Mt, Ed, Engl„ 1982, 21,751. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНТЕРФУРАНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНА, ОБЛАДА10ЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫМН СВОЙСТВАМИ И СПОСОБНОСТЫО ПОДАВЛЯТЬ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частносИзобретение относится к новым произ водным ин терфур анилен про с тациклина общей формулы ти к производным интерфураниленпростациклина общей формулы (I) 820

ОВ где R, - Н; 1 — Н; К. — (СН ) СН

А — транс -СН=СН-и  — валентная связь и R< — Н; R — Н; k> — циклопентил; А — транс-СН=СН-  — валентная связь, или Е, — Н, R — H, R — пентил, А — C=C,  — СН - обладающие гипотензивными свойствами н способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. Цель — получение новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение их ведут щелочным гидролизом сложных С—

С алкиловых эфиров формулы I в спиртовой среде в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре. LD =260 мг/кг. табл.

7056

55 з

146

R — пентил;

А — СйС-;

В Cl.i обладающим гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов.

Цель изобретения - получение новых производных интерфураниленпростациклина, обладающих преимуществами в

; фармакологическом отношении перед ,. известными природными аналогами.

Пример 1. Получение 2,5 -ин терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 р -эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро-PGF! Ы.(соединение формулы I), где R, — водород; R g — водород, R,) — — (СН ) СН

А — транс-СН=СН и  — валентная связь.

5 мл (5 ммоль) водного раствора (1 моль/л) гидроокиси натрия добавляют к раствору, содержащему 400 мг (1,02 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5 9 oL-эпокси-9-дезокси5,6-дидегидро-PGF1 оС.метилового сложного эфира (соединение формулы I, где R — метил; R — ; К

-(СН ) СН ; А — транс-СН=СН-;  — ваФ4 3 лентная связь) в 10 мл метанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляют без нагревания под пониженным давлением, и остаток экстрагируют растворителями, охлажденными до 5 С.

Добавляют сначала 25 мл эфира и 30мл воды и отделяют эфирную файф. Водную фазу повторно промывают 20 мл эфира, затем подкисляют до значения рН 3-4, используя примерно 8 мл водного раствора кислого сульфата натрия. Водный слой дважды экстрагируют порциями по

25 мл эфира, органические фазы смешивают и дважды промывают порциями по

10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния, чтобы получить после выпаривания 292 мг чистого названного продукта в виде желтовато-белых о кристаллов, точка плавления 108-110 С

R = О, 30 (бензол: диок сан: уксусная кислота 20:10:1) °

УФ- спектр (С. Н ОН): и макс. =295 нм, log Е =4, 16 и A макс „=235 нм, log E =

=3,93.

Пример 2 ° Получение 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 о †эпокси-9-дезокси — 5,6-дидегидро-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGF

1 о . (соединение формулы I, где R<

40 водород, К вЂ” водород, R> — циклопентил; А — транс-СН=СН- и  — валентная связь).

Раствор, содержащий 250 мл (6,64 ммоль) 2,3 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9 с - — эпокси-9-дезокси5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGF 1 с сложного метилового эфира (продукт, описанный в примере 1) и 5 мл (5 ммоль) водного раствора гидрата окиси натрия (1 моль/л) в 15 мл метанола, выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем выпаривают приблизительно до половины его объема, Затем смесь очищают охлажденными растворителями следующим образом.

Смесь разбавляют 25 мл воды и 25 мл эфира, и водную фазу подкисляют до значения рН 3-4 путем добавления

1 моль/л раствора бисульфата натрия.

Осажденный белый материал растворяют в 50 мл этилацетата, и разделяют две фазы. Водную фазу снова промывают 20 мл этилацетата, этилацетатные фазы смешивают, дважды промывают порциями по 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После выпаривания получают 199 мг продукта в виде белых кристаллов, т.пл.157160 С, R = 0,28 (смесь бензол:диокэ сан:уксусная кислота 20:10:1). .с

П р и и е р 3. Получение 2,5 -интерфуранилен-2, 3, 4-трннер-5,9 сС эпокси-9-дезокси-5,6, 13, 14-тетрадегидро20-метил-PGF 1 о (соединение формулы.

I где К1 — водород, R — водород;

R — í-C P — А - -С=С- В - -СН;. з 5 И с

Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интерфуранилен2,3,4-тринор-5,9(4 — эпокси-9-цезокси-),6,13,14-тетрацегидро-20-метилPGF 1 о сложного метилового эфира (полученного по примеру 2) и 0,3 мл (0,3 ммоль) lн. водного раствора гидрата окиси натрия в 3 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением, и остаток разбавляют 2 мл воды. Последующие операции осуществляют при ледяном охлаждении, используя расто ворители с температурой 5 — 10 С.

Смесь подкисляют до значения рН 3- 4 путем добавления 1 моль /л раствора бисульфата натрия. Осажденное веще14 ство дважды экстрагируют порциями по 10 мл этилацетата. После смешивания этилацетатных фаз и двойной промывки порциями по 3 мл насыщенного раствора хлористого натрия, органический раствор высушивают над безвод" ным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают 19 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, Rf. = О, 46 (бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

Стабильность предлагаемых соединений сравнивают со стабильностью натриевой соли PGI . Это последнее сое1 динение является довольно нестабильным с временем полураспада от 3 до

4 мес при значении р8 7,4. Свободную кислоту (PGlz) даже не могут получить из-за ее еще большей нестабильности.

Стабильность предлагаемых соединений является более высокой. Одно из них, в частности 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9о -эпокси-9-дезокси5,6-дидегидро-PGF IA, можно накопить в виде свободной кислоты при значении рН 7,4 без значительного разложения в течение 12 ч. Это соединение о можно хранить при -20 С при разложении менее 10% вещества в течение по меньшей мере месяца. Время полураспада 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор5,9Аэпокси-9-дезокси-5,6-дидегидроl6,17,18,19,20-пентанор-l5-циклопентил-PGF 1с составляет примерно 3 ч при рН 3.

Одним из фармакологически наиболее активных предпочтительных предлагае1 .I мых соединений является 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9А-эпокси9-дезокси-5,6-дидегидро-PGF 1 (; действие которого характеризуется следующими показателями: подавление агрегации, вызванной 2 мкмоль аденозиндифосфата (АДФ) в плазме, богатой тромбоцитами; ?Ь =20 нг/мл (человеческая плазма, богатая тромбоцитами), IDso = 350 нм/мл (кроличья плазма, богатая тромбоцитами).

Другие предлагаемые соединения подавляют агрегацию, вызванную АДФ, в человеческой плазме, богатой тром боцитами, со следующими величинами

ID „, мг/мл . 2,5 -интерфуранилен2,3,4-, тринор-5,9 d»-эпокси-9-дезокси"

5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пента67056 6 нор-15-циклопентил-PGF I д 35; 2,5 — интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 о<. эпокси-9-дезокси-5,6,13,14-тетрадигидро-20-метил-PGF о 40.

Предлагаемые соединения проявляют существенный гипотензивный эффект, их терапевтический индекс также очень хороший, как это видно из таблицы.

Гипотензив- Токсичность ный эффект LD,ìã/êãЕД, мг/к г

Соединение по примеру

1

14,0

3,9

8,6

210

Преимущество терапии, проводимой с композициями по изобретению, ! заключается в том, что их можно вводить желудочно-кишечным путем, напри25 мер орально в дополнение к внутривенному, подкожному и внутримышечному путям.

Формула изобретения

Производные интерфураниленпростациклина общей формулы

cooB l

А1 В R3

OR

rpe К вЂ” водород 1, — водороду К>в (СН )4СЦ A — транс-СН=СН-;

 — валентная связь, или R — водород, К вЂ” водород, Вз—

50 циклопентил; А — транс-СН=

=СН-;  — валентная связь, или R o o o ; Rz — o o o ; R> пентил; А — -С:-С;  — СН вЂ”, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов.