Способ получения алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он- 1-ил-уксусной кислоты

Способ получения алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он- 1-ил-уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения С ,4 Ялкиловых или бензилового зфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1- -ил-уксусной кислоты - полупрод тчтов для синтеза активного вещества - 4- -окси-2-оксипирролин-1-ил-ацетамгода, действующего на функции головного мозга. Цель изобретения - создание нового полупродукта указанного класса . Синтез ведут реакцией метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты с триалкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты с последующей обработкой полученного продукта сначала 10-20%-ным водным аммиаком при 60- 80°С, а затем С, -алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксз сной кислоты в присутствии гидррща гделочного металла при 0-50°С, Эти условия обеспечивают высокий выход целевого продукта (до 92%). I табл. «э Г WBC

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (5D 4 ..«;," «; «» »;- i: «»т

«1

»

» (- ;- з и IlATEHTV фь

©Ъ (., ф р@Ь ) !

СН2 СООТГ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028089/23-04 (22) 05. 09. 86 (31) 4119/05 (32) 24.09.85 (33) СИ (46) 23.03.89. Бюл. М - 11 (71) Ланца АГ (СН) (72) Томас Майл (DE), Леандер Тенуд, Лоран Дюк (CH) и Джон Мэкгеррити (GB) (53) 547.747.07(088.8) (56) Pif:«eri Il Рагносо, Ed.Бе, i1977, 32, 602. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3 — ПИРРОЛИ11-2-ОН-1-ИЛ,-УКСУСПО11 КИСЛОТЫ (57) Изобретение ка са ется гетероциклических веществ, в частности получения С, «. -алкиловых или бензилового

Изобретение относится к области получения новых производных 3-пирролин-2 — îí-l-ил — уксусной кислоты, а именно алкиловых эфиров 4-алкокси— 3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты общей формулы где R « — С,-С â€”; R — С,— С - алкил или бензил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе 4-окси-2-оксиэфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты — полупродуктов для синтеза активного вещества — 4-окси-2-оксипирролин-1 — ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга. Цель изобретения — со"-дание нового полупродукта указанного класса. Синтез ведут реакцией метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты с С„ -триалкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты с последующей обработкой полученного продукта сначала

10-20X-ным водным аммиаком при 60о

80 С, а затем С« -алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксусной кислоты в присутствии гидрида щелочо ного металла при 0-50 С. Эти условия обеспечивают высокий выход целевого продукта (до 92K) . 1 табл.

2 пирролин-1 — ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга

Цель изобретения — разработка на основе известных приемов способа получения новых промежуточных соединений, позволяющих достаточно просто получить продукт, обладающий ценным фа рмаколо гическим свойством.

Пример

А. Получение метилового эфира

4-хлор-3-метокси-2Е-бутеновой кислоты.

31,0 r (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты смешивают с 106,0 (1,0 моль) триметилового эфира ортомуравьиной кислоты.

В. а тмо сфере а ргона с и еремешиванием добавляют 30, 0 г ионообменной смолы

1468412

Амберлита 15. Реакционная температуо ра поднимается (40 С) с бурным выделением газа. Смесь перемешивают в течение 5 ч, после чего тонкослойная хроматограмма показывает отсутствие исходного вещества. Затем фильтрацией отделяют массу от ионаобменной смолы и перегоняют ее в вакууме водоструйного насоса, К дистилляту добавляют

1, О г моногидрата p †толуолсульфокисо лоты и медленно нагревают до 150 С с отгонкой метанола, Реакционную массу затем перегоняют под вакуумом нодоструйно го íà coca .

Получают 24,7 г бесцветной жидкости с т. кип. 93 С.

ЯМР-спектр (CDC1 ) о : 5,16 (с, 1Н); 4,6/ (с, 2Н); 3,73 (c, 6Н).

Выход 75%.

Б. Получение -4-метокси-3-пирролин- 2-она .

К 32,9 г (0,2 моль} метилавого эфира 4-хлор-3-метокси-2Е-бутеновой кислоты добавляют 82,0 г (1,2 моль)

25%-ного водного раствора ИН и с интенсивным перемешиванием нагревают да 80 C. Массу перемешивают еще 1 ч, после чего ей дают остыть до комнатной температуры, Водный раствор экстрагируют 4 раза метилейхлоридом (по

200,0 мл). После высушивания органической фазы сульфатом натрия отфильтровывают и упаривают. Остаток в горячем состоянии перекристаллизовывают из 120, О мл толуола.

Получают 1 б, 9 r белого кристаллического продукта с т.пл, 132-133 С.

ЯМР-спектр (CDC1 } 8: 6,92 (ши" ракий с, IН); 5 07 (с, IН}; 3 93 (с, 2Н); 3 „82 (с, ЗН), Выход 74,8%.

В. Получение этилового эфира

-меток си-3-пирролин-2-он-1-ил-ук сусной кислоты.

11,3 г (0,1 моль) 4-метокси-3-пирролин-2-она и 24, 2 г (О, 137 моль) этилового эфира бром-уксусной кислоты (95%-ной) взвешивают в 150„0 мл о ацетонитрила. При 0 С к взвеси добавляют 4, I r (О, 137 моль) 80%-ного гидрида натрия. Затем реакционному раствору дают нагреться до комнатной температуры, после чего его перемешивают 90 мин. После упа рива ния растворителя взвешивают остаток в

150 О мл ледяной воды и взвесь 4 ра-. за экстрагируют метиленхлоридом (по

400,0 мл}. После обычной переработки к указанному остатку добавляют

100,0 мл петролейного эфира (50-70 С) и смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выкристаллизовавшийся продукт собирают на нутче и высушивают под высоким вакуумом. Получают 19,6 r желтоватого продукта с т.пл. 55-58 С.

Выход 98,5%.

ЯМР-спектр (CDClg) 8: 5,11 {с, IН); 4,69 (кв, Т = 7,0 Гц, 2Н); 4,66

{с, 2Н); 3, 99 (3, 2Н); 3,83 (с, ЗН);

1,28 (т, Т = 7,0 Гц, ЗН).

Масс-спектр (70 эв) m/z = 199 (М, 25); 126 (100) .

Пример 2, А, Получение 4-метокси-3-пирролин-2-она, Раствор 63,3 г (0,409 моль) мети-20 .лового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты охлаждают да 10 С. Затем в течение 10 мин к нему добавляют 2,0 r (0,02 коль) концентрированной серной кислоты. Потом массу перемешивают

25 5 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют летучие продукты под вакуумам 25 мбар. Остаток нагревают

2,5 ч при 125 С и 100 мбар. За это время отганяется 10,5 r метанола.

30 Остаток в течение I 75 ч при 64-68 С по каплям добавляют к раствору

145,.6 r (17%-ного) концентрированно- го раствора NH> в 83,7 r ледяной воды.

По завершении добавления реакционный раствор перемешивают 45 мин о при 65 С, Затем. его охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют непрерывно (12 ч) 300 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор высушивают сульфатом натрия и отфильтровывают. После выпаривания раствора под вакуумом перекристаллизовывают кристаллический остаток на 150 мл толуола в горячем состоянии.

Получают 40,8 г белого кристаллического продукта с т.пл. 130-132 С (содержание (ГХ) 99,0%). Это соответствует выходу 87,4%.

Б. Получение этилового эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.

4, 27 r 4 -метокси-3-пирролин-2-она и 8,30 r этилового эфира бром-уксусной кислоты растворяют в 50 мл димео тилформамида. При О С в течение

20 мин с хорошим перемешиванием и в атмосфере аргона к раствору тремя!

468412

--т.

Взаимодействие Гидрид Выход в с эфиром бром- щелочного последней

-уксусной кис- металла стадии, лоты при тем- /

О пературе, C

Взаимодействие с аммиаком

Пример

Концен- Темпетрация, ратура, % С

7.

88,1

91,9

92,4

20

NaH

КН

NaH порциями добавляют 1,41 г гидрида на трия.

После реакционного периода в

90 мин при 0 С к массе добавляют раз5 бавленную соляную кислоту до установления нейтральной реакции. Затем упаривают растворитель под вакуумом.

Остаток растворяют в 50 мл ледяной воды и экстрагируют 2 раза метилен- 1О хлоридом (по 50 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в ротационном испарителе под вакуумом. Остаток медленно выкристаллизовывается при комнатной 15 температуре. Получают 8,0 r продукта с т.пл. 54-56 С с содержанием соглас<-0 но ГХ 90,.8%. Это соответствует 7, 26 r

100%-ного продукта и выходу 97,4%.

Пример 3. Получение метило- 20 во го эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исходя из

4-метокси-3-пирролин-2-она и метило— вого эфира бром-уксусной кислоты в 25 диметилфорл<амиде, получают с гидридом о натрия при 0 С метиловый эфир 4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты с выходом 92% и т.пл. 104106 С. 30

Пример 4. Получение бензило-. вого эфира 4-метокси-3-пирролин-2-оН

-1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исходя из бензилового эфира бром-уксусной кис35 лоты в ацетонитриле, получают с гидо, ридом натрия при 0 С бензиловьгй эфир

4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты с выходом 95% и т.пл.129130 С. 40

Пример 5. Аналогично примеру 2А, используя вместо триэткпового эфира ортомуравьиной кислоты триметиловый эфир ортомуравьиной кислоты, получают 4-этокси-3-пиррол,:. — 2-о< с выходом 77%, т.пл. !51 †!52

Н-ЯМР-спектр (СЭС1, 300 ltd)

3: 6,64 (бр.с, IH) „- 5,04 (с, !П);

4,03 (кв, 2H); 3,92 (c, 2H); 1,41 (т, ЗН) .

Пример S. Анало и: по примеру 2Б, однако, с н-бутиловым эф::.ром бром-уксусной кис:.- оты получают и-Гутиловый эфир 4 метокси-3-пирралнн--2-он-1-ил-уксусной кислоты.

Выход 91,7%. ,. o

Т,пл. 25 С, т.кип: 135-!38 С.

Б таблице приведены .<ругие параметры, по.;.ученнь<е при проьеден.:=..-. опытов аналогично <-.pöìåð.=ì 2ь ., 6, Формула из обре,eния

Способ получения алки.-<овьх эфир:. в

4-алкокс:.-3 — пирроли.=-"-.Он- —;.л-уксусной кислоты oG. öå÷ формулыгде R — С< -С -алкил;

Š— С,-С -алкил или бензил.

"< о тличаюц,-,Ë ся тем, <то метиловый эфир 4-хлорацет- уксусной кислоты нодвергаюг взаимодейст ию в кислой среде с (С„-С )-триалкиловюм эфиром Ортомурлвькь.ой кисло 1) полу ченный при этом метнловь<й эфир

4-хлср-3-(С -С,,)-алкокси-2Е-б: теновой кислоты Обрабать<вают при 6080 С 1 0-20% ным =-a m> ; p ñ створом аммиака, с получением 4- (С „-C,,-, -алкoKch 3 пирролин с она а затем (С

С4).алкиловым или бензило--.ым эфиром

2-бром †уксусн кислоты i ðè О-50 С в присутствии гидрида щело чного металла.