Способ получения производных гидантоина
Патент 1468424
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных гидантоина
Иллюстрации
Реферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности , к получению производных гидантоина формулы 1 OC-N-(CH2)n- XbHN. 1 Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих антиаритмическую активность структурного аналога. Пример 1. 2,2-Диметил-6- -фтор-1 - Сз-(-4-оксипиперидино)прогде X и Ха - одинаковые или различные , каждый атом водорода,атом галогена ., низший алкил или нитро-группа, R( иК -одинаковые или различные, каждый атом водорода или низший алкил, п - 2-7, Z - либо группа формулы - ,-C(R3)(R4)-CH2-CH2, где RJ и R4 - одинаковые или различные , каждый низшкий алкил, либо Zгруппа формулы - N-CHj-CHi-C(R5) х X (Rg)-CHJ,-CH4,гдe R и Rg - одинаковые или различные, и каждый атом водорода, атом фенила или группа формулы ОК, где R-J - атом водорода или низший алкил, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений. Получение их ведут из соединения формулы 1, где Z - только атом галогена, а X,, Х, R,, R и п - указано выше и соединения формулы HZ,гдe Z - показано выше. 7 табл. пил (спиро) хроман-4,4 -имидазоли- , 5 -дион. 1 . 1. 2,2-Диметил-6-фтор-1 -(3-бромпропил) спиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 , 5 -дион. 1,0 г (25 мМ) гидрида натрия
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
А3 (19) (11) Н ПАТЕНТУ
Х1
t 1
Х, О
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbITHRM
ПРИ ГКНТ СССР (21) 3856860/23-04 (22) 29.01.85 (31) 13442/84 (32) 30.01 ° 84 (33) JP (46) 23,03.89. Бюл. 1(- 11 (71) Эйсай Ко,, Лтд (JP) (72) Норио Минами, Масаюки Матукура., Коитиро.Уеда, Сатору Танака и Тосидзи Игараси ((Р) (53) 547. 781. 785. 07 (088. 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. N.:
Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ГИДЛНТОИНЛ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению производных гидантоина формулы
oc — х-(сн, „-у, 1
Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмической активностью.
Цель изобретения — синтез новых соединений, по своей активности превосходящих антиаритмическую активность структурного аналога.
Пример 1. 2,2-Диметил-6-фтор-1 — (3-(-4-оксипиперидино)проI (д1) 4 С 07 D 491/107 // А 6! К 31/415 где Х„и Х вЂ” одинаковые или различные,каждый атом водорода, атом галогена,, низший алкил или нитро-группа, R(и Rz — одинаковые или различные,каждый атом водорода или низший алкил, и — 2-7, Š— либо группа формулы
N-СН СН С(Кз) (R+) (:H-СН, где
R и R — одинаковые или различные, каждый ниэшкий алкил, либо Zгруппа формулы — N-CH -СН -C(R>) х х (R<)-СН -СН,где R и R< — одинаковые или различные, и каждый атом водорода, атом фенила или группа формулы
OR>, где R-(— атом водорода или низший алкил, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения — выявление новых более активных соединений, Получение их ведут из соединения формулы 1, где Z — только атом галогена, а Х,, Х, RI, R< и n — указано выше и соединения формулы HZ где Z — показано выше.
7 табл.
2 пил (спиро) хроман-4,4 -имидазолидин) -2, 5 -дион.
1. 2, 2-Диметил-6-фтор-1 — (3-бромпропил) спиро (хроман-4,4 -имидаэолидин)-2, 5 -дион.
1,0 г (25 мМ) гидрида натрия (60Х суспензия н минеральном масле) добавляют в раствор 6,6 г (25 мМ)
2,2-диметил-б-фтор-спиро(хроман-4,4
1468424
l! 4,71;
6,0 г (15,6 мМ) бромистого соединения, полученного в примере
3, 15 г (31,2 MH) 4-оксипиперидина, 4,31 r (31,2 мМ) карбоната кальция и раствор небольшого количества йодида калия в 70 мл диметилформамида о 40 вводят во взаимодействие при 80 С в течение 5 ч. Реакционную жидкость выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом маг45 ния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанол/этилацетата. Получают 5,85 r (92,6 ) целевого продукта. Этот продукт затем преобразовывают в его хлористоводородную соль обычным способом, Т.пл. 211-213 С (свободная форма 195-197 С (хлористоводородная соль)).
Найдено,Х: С 6 1,92;
N, 10,25.
С „H FNзOg
Н 7301;
-имидазолодин)-?(, 5 †дио л к раствору 10,1 r (50 мМ) 1,3-дибромпропана в 70 мл диметплформамида при о
15-30 С. Смесь перемешивают лрл ком5 натной температуре в течение 5 ч, Реакционную жидкость выливают в лед/воду. После экстрагировапля этилацетатом полученный в результате слой этилацетата промывают водой и высушивают затем над сульфатом магния.
Растворитель отгоняют лри низком давлении. 12,7 остатка очищают лри помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлормета -этанол) и получают 6,95 r (выход
72,2Х) целевого продукта. Т.пл. 190
192 С.
Найдено, : С 49,63; Н 4,59;
N 7,15. 20
С (6Н Вт.! 0з.
Вычислено, Х: С 49,87; . N 7,27.
ЯМР-спектр (CDC1,) 1 : 1,31 (ÇH, с); 1,50 (ÇH, с); 2,02 (1Н, д, J = 25
=16 Гц); 2,24 (2Н, к,,Х = 8 Гц);
260 (1Н, д, J = 16 Гц); 340 (2Н, т. J = S rex); 3,74 (2Н, т. Л = 8 Гц);
6, 36 (1H, с); 6, 45-7, 10 (ÇH, м) .
2. 2,2-Диметил-б-фтор-1 -!3-(4-! окисипиперидино) пропил (слиро)
-хроман-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -дион.
Вычислено, Ж: С 62,20; Н 6,96;
N, 10,36.
ЯМР-спектр (CDC1> ) b 1,32 (ЗН, с);
1,52 (ЗН, c); 1,60-300 (14Н, м);
3,62 (2Н, т, J = 8 Гц); 3,45-3,80 (1Н, м); 6 50-7, 10 (ЗН, м) .
Пример 2. 8-Хлор-1 -(3-ди( метиламинопропил) спиро(хроман-4,4 (-имидазолидин)-2, 5 -дион.
240 мг (6 мМ) гидрида натрия (60 ная суспензия в минеральном масле) добавляют к раствору 1,52 r (6 мМ)
8-хлор-слиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -диона в 30 мл диметилформамида лри 5 С. Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем к этому, раствору по каплям добавляют в тече- ние 10 мин лри комнатной температуре раствор 802 мг (6,6 иМ) 3-диметиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию проводят при 80 о
90 С в течение 5 ч. Реакционную жидкость выливают в лед/воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Раствор отгоняют при пониженном давлении. 2,65 r остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлорметан-этанол) и получают
1,60 r (выход 79,0 ) целевого продукта. Этот продукт затем превращают в его хлористоводородную соль обычным способом. Т.пл. 158-159 С (свободная форма); 202-204 С (хлористоводородная соль).
Найдено, Х: С 56,84; Н 5,93;
N 12,39.
C „(, H o Cl N >03C
Вычислено, Х: С 56,89; Н 5,97;
N 12,44.
ЯМР-спектр (CDC1g) Р : 1 60 1 96 (2Н, м), 2, 14 (6Н, с) 2,00-2,44 (4Н, м), 3,58 (2Н, т, J = 8 Гц), 4,18—
4,44 (1H, м), 4,64-4,98 (1Н, м), 6,16 (1Н, с), 6,60-7,02 (2Н, м), 7,16-7,36 (1H, м).
Пример и 3-77. 1, Промежуточные соединения, показанные в табл. 1 и 2 получены так, как в примере 1.1, 2. Целевые соединения, показанные в табл.3 и 4, получены так, как в примере 1.2 или в примере 2, Результаты следующих фармакологических испытаний показывают эффективность предлагаемых соединений,.
468424
5 1
Пример 78 (экспериментальный).
1, Вызванная хлороформом аритмия (мыши) .
При помощи описанного метода у мышей была вызвана желудочковая аритмия.
Мьппей помещают в устройство, заполненное газообразным хлороформом.
После смерти желудочковый пульс считают по записи электрокардиограммы, Антиаритмическую активность проверяемого соединения определяют на основе эффекта облегчения тахикардии.
Летальную дозу, токсическую дозу и минимальную эффективную дозу каждого соединения определяют введением экспериментальных доз при обычном соотношении 2. Соединения испытывают введением двумя способами, т.е. перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соединений. Время выдержки получают из наблюдаемых медицинских эффектов, когда меняется временной интервал между введением соединения и обработкой мышей хлороформом. В табл.5 приведены результаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводят мышам перорально за 1 ч до обработки их хлороформом. В качестве сравнительных стандартных медицинских препаратов используют хинидин, дизопирамид и фенитоин.
Из табл.1 видно, что антиаритмическая активность предлагаемых соединений значительно превышает активность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности предлагаемых соединений (отношение летальной дозы и эффективной дозы) выше коэффициента безопасности сравнительных соединений.
Воздействие этих предложенных соединений длится 3-6 ч после перорального введения.
2. Вызванная аконитином аритмия (мыши), MrmaM вводят токсическую дозу аконитина и исследуют вызванную этой дозой желудочковую экстасистелу, Если при помощи внутрибрюшного введения мышам вводят 0,1 мкг/кг аконитина, то в общем случае желудочковая тахикардия возникает через 20 мин. Проверяемое соединение в таких же дозах, как в примере
78.1, вводят мышам перорально и после определенного промежутка времени вводят инъекцией аконитин, Исследуют появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считают из электрокардиограммы для определения ан1р тиаритмической активности. В табл.6 приведены результаты испытаний, при которых проверяемое соединение или сравнительное стандартное лекарство (хинидин или дизопирамид) вводят пе15 рорально за 1 ч до внутрибрюшной инъекции О, 1 мг/кг аконитина.
Эффективная доза, приведенная в табл.2, это та доза, которая необходима для лечения вызванной аконити2р ном желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормального синусового ритма к желудочковому пульсу 1:1. Большинство проверяемых соединений проявляют свое
25 действие в количествах, значительно меньших чем количество хинидина или дизопирамида.
Когда эти соединения используют
З0 в количествах, больших чем эффективное количество, показанное в табл.2, то вызванная аконитином желудочковая аритмия нормализовалась до восстановления нормального синусового
З5 ритма. Этот эффект длится почти
6 ч после перорального введения.
3. Острая токсичность (крысы).
Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение)
40 проводят при использовании типичных предлагаемых соединений, т.е.
6-хлор-2 2-диметил-1 — ГЗ-(4-окси1 3 ( пиперидино) пропил (спиро) хроман-4,4
-имидазолидин!-2, 3 -дион (соеди45 нение 1) и 2,2-диметил-б-фтор-1 — — (3-(4-оксипиперидино) пропил(спи1 I ро) хроман-4,4 -имидазолидин !-2
5 -дион (соединение 2).
Результаты испытаний сведены в
5р табл.7.
Результаты описанных испытаний доказывают, что предлагаемые соединения имеют замечательную длину анти55 аритмическую активность, низкую токсичность и большой коэффициент безопасности и они могут использоваться как предпочтительные антиаритмические агенты„.
1468424
Af. тиаритмический механизм предлагаемых соединений исследуют на базе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного миокарда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. В результате установлено, что предлагаемые соединения снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя 10 они пе оказывают никакого влияния на потенциал покоя. 3 частности, когда электрическая стимуляция сильная, тормозящее действие на потенциал действия также сильное, Это свойство 15 обычно для антиаритмических агентов красса 2 (хинпдпн, дизопирамид), Этот факт указывает, что механизм и болезни, для которых предлагаемые соединения являются эффективными 20 (т.е, наджелудочковая и желудочковая аритмия) одинаковы для этих соединений и антиаритмических агентов класса 2, Одним из фармакологических свойств 25 предлагаемых соединений является то, что они по существу не тормозят сокращение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве антиаритмических агентов. Более конкретно, хинидин и дизоиирамид уменьшают способность сокращения миокарда в несколько раз большем того, что не-. обходимо для реализации антиаритмических воздействий. Однако предлагаемые соединения не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже в количестве, которое в 10 раз превышает эффективную дозу для анти40 аритмии.
Предлагаемые соединения эффектив ны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочковая аритмия и предсердная (наджелудочковая) аритмия, При использовании предлагаемых соединений в качестве антиаритмических агентов опи вводятся перорально или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дози- 50 ровка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. Однако дозировка должна быть 1-1000 мг/сут, предпочтительно 100-300 мг/сут для взрос- 55 лых.
Формула и з о б р е т е н и я
Способ получения производных гидантоина общей формулы ()с — м-(сн,) 2 ь
Х ны со! Rl
Х2 0 В2
1 где Х и Х вЂ” одинаковые или различные, каждыи водород, галоген, низший алкил или нитрогруппа;
R u R — одинаковые или различные, каждый водород или низший алкил; и — целое число от 2 до 7;
Z — либо группа формулы
oQ(Bg где R и R — одинаковые или различные, каждый низший алкил, либо Z-группа формулы
R5
-NQ(, R6 где К и К вЂ” одинаковые или различ6 ные, каждыи водород, фенил или группа фор JIbl ОКу, ÃÄe R 7 во дород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
ОС вЂ” М вЂ” (СН21 11 — ! I
Xl HN CO ! B1
Х, O R> где Х <, Х, К„, R< и и имеют указанные значения;
У вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы Н2.,где Z имеет указанные значения.
1468424
Та блица 1
ОС вЂ” 1 — (СН2)д — ВГ
HN СО
RI
Х2
Т. нл., С
Элементарный анализ (верхний столбец: вычислено, нижний столбец: найдено) х, С, 7.
Н, Z М, Z
144-146
191-194
5.1, 14
51,38
47,84
48, 10
52,56
52,27
45,01
45,26
50,31
50,47
48,54
48,73
53,40
53,42
49,12
49,37
50,31
50,19
51,42
5i 37
52,47
52,57
50,31
50,27
CH 4
СН
6-С1
CHs
3 211-213
3 181 — 183
CCII{ç
6-С1
6-С1
СН
6-С1 ссНН3
CCH ç
6-С1
СН
6-С1
6-Cl
СН
ССНН, CCHH3
6-С1 Н
Таблица 2
О
Т.пл., С
Элементарный анализ (верхний столбец: вычислено, нижний столбец: найдено) С, Ж Н, Z N, Z
146-148
52,50
52,65
55, 14
55,32
53,80
53 93
4,70 8,16
4,77 8,08
4,94 8,57
4,98 8,43
5,08 7,84
5,12 7,73
6 — Cl Н
СН Н
СН
СН СН
143-145
204-206
6-Г
6-С1 Н
7-ОСН 8-CH CH
С Н 3 172-174
2 201-203
6 97 5-99,5
4 183-186
5 181-184
6 120,5-122
7 125-126
3 171-173
oc — м-(сн, „-с
HN co
i R1 2 0 R2
5,05
5,16
4,52
4,53
5,64
5,60
3,78
3,80
5,16
5,15
4,35
4,37
5,66
5,67
4,85
4,89
5,16
5,17
5,45
5,37
5,73
5,81
5,16
5,08
7,02
7,01
6,97
7,02
6,81
6,54
7,50
7,62
6,52
6,45
7,55
7,51
6,55
6,52
6,74
6,57
6,52
6,48
6,31
6,39
6,12
6,07
6,52
6,51
1468424
1 г» а о вох м an сч an м -Ф w an ..Ф an w C» О - м — - сл .- Оi сч an C» сч о ao ch
С..| С ) Ф Л СЧ М -- М - -0 Л О - СЧ СО Л Л СЛ О Л а О С1 СЧ СЛ - л ° л л л л л в л л ° ° л а л в а» а л а л л л а I л е
- »- O O - »- О О О O О О Ch Ch Ch Ch Ch Ch .М С 1 О О О О
I»t
2 сЛ Г» Л Ф сЛ О со М О Ф Ч) О Ф Л сЛ М СЧ Л М И сЛ ° Ю СО М сЛ ° СО
aoлО ch Оanсч сч. счсчcnсч oc» -coc л л îсч 04ñ÷ л а л л в е а h в а в в в в а л е л в в в в в е л в л е
СЛСЛН сЛсЛСЛ О О ОО О О О ОСЛсЛО ОСЛЛО ОC Л О ОЛЛ х е ао
Cd Х
l. O
1 счсол c мcoс4wcnс ловФсч элмоом coвw
cn an 4л м М an л со л co C» 00 О ch сл сч О о»- сч .— (ч ch л ch л л л-I а в ° л 4 л л ° л I h а л в е л а е tl ° л е ° в в ° л
cv сч - —. с1 м м сп м м с» 00 со со cl o сч сч о о o o o o сч сч сЛ Л Л Л Л Л М Л Л сЛ Л Л Л Л - - Л Л Л Л а Л О О Л Л О О! ч
I v
o u х
v v х х и х
1 4 и
С4 х и р
И ц о
Х сч о л сч
I 1
О О л о сч сч
an О
О сл сч
° °
v м !с
О сО Л с4 ХD о о о о о о о м м м
М О\ О 4 Л
С 4 С 4 СЧ
I 1 l сч о ц:) м л
СЧ СЧ С 4 О Ch О сч
I ! О
4 сч и х х .х
o u u
«I «l М + СЛ th Ch СЛ М СВ М о о v u и й 6 и о 6 и
6 о и и6 Ь, 6 6 6 6 6
lh х х х с и и сч сп сч сч . м м, м м м м м м м сч а
Ch + «\ th и vc4 6 6
««» Ог м Х (О «\ х" х в и и в Б «8 и х Ih
Х с4 . Х
o u х u с4 о к
Х Х Х .Х Х Х Х Х Х со Х Х
3-4 9-4 -4 «4 «4 «"4 4 4 3 4
О U Ict И O О И РО U Сс» Сц О с*4 !с4
1 1 1 I 1 i 1 1 1 1 I 1 1 О О О О CO»О О О О О со О О О
М»4 Ф 0 Л 00 Ф О»" СЧ с»1»4 сЛ Ф
4 "
° t Ц ) ,0 -"1 4
Ф
I Х.о
»4 о о
С4 х
Ю и
«4 и и х
В
«4 Я и си с4 о
С4 с4 х х
)» 0
u u
2 2
3-4 1-4 о и с4
o u
° Cl с о м
24»
4 4
О Сс4 бЪ 4
\ C4 х х
С0 т
o u
Х
«4 о
С4 х о и
14 3-4
o u х щ fh о о
»е
Р4 !с4
«a «
С4 х
I0 »0
u.v ч-4
И 4 х и а о о о Д Ih Ih
\ д х
3 и и и
1468424
«» ul М Л СЧ О М СЧ «/l «/Ъ ° Л CO «Ф Л «» И {Ч М ul »/ ul ««Ъ
И М Л М ССЪ «О О ОЪ И СЧ СЧ И О В О 00 Л Ч0 -0 С/ в е л е а л a a а а е а а е в а в е а в л л е
ОРООСУ«Ф««QChCh45Ch«h«CÎОС1«ФО«СЧ{Ч
Л ОМЛО И
° — »«М СЧ С Ъ С Ъ СЧ 00 CO е л е а е а a a a
« — СЧ СЧ «- «» ° М С Ъ
\ «« ° « ° «
И СЧ сЧ О и cO N cV «» О Ih W О и ul W О 00 л сЧ а w л М О л W cO
{O Ф Л СО М СЧ»«И СО « М СЧ «W Ch 00 Л ul О С» gh СО Ч0 Ю 0Ъ Ch Ф И «Ч « ОЪ Ch в в в в а Л Л а а а а Л а е е л л л л а е л л a a a в е a a л е
«О 40 / Л Л { в Л С» «О Л Л Л «О {О Ф «О «О ъО Л 0 ul {/\ И И И ul И И Ф «С«Ч0 «О
I Г, —
tf
1:
М {Ч Ch Л W M «!«С» ° «» « «» Ch 00 ul
О00{»И Ch 00 ОW О 00{ 0l
a a a a л е Л е в в л а л a a
00ЛО{ОЪ ОИОО Э ИИ 00
3/Ъ И И {/Ъ И И «О И «/Ъ И И И И И И х 1-, {0 О, »
00М{"{»«И»« «
О {0{ " 0{/ ЧЪ {/Ъ л л л л л л е в
ЛЧ:! Ф»/0000МС«Ъ
И ul «Q «О {/Ъ И «{0 О
М Ch
« Ъ СО 00 е в °
О «О
И И {/!
ИМ«ul
С Ъ М О\ л е в в
« ° »«
{//И ul И
И
М М{ л в
Ч/ {О
М С«Ъ{
4! Я
С!Ъ л
{
Ы
О
«л в !
« к
«
«« х 4
О
Ф
О{ {0{ О
{ Ъ 00 О
° ° ! I I
CO {» C0
М 00 Ch
I V
1О в с Ъ ul
О С"Ъ
С 4 С 4
1 1
СЧ
О С"Ъ
СЧ СЧ
00 б
Ю С 4
С 4
1 I
Ч0 СЧ
О { 4
СЧ
М О
М О
«
О {0Ъ
М Ch
С» 00
М1 М « Ъ
СЧ СЧ {Ч
I I 1
{ 4 ul
М М М
{Ч СЧ СЧ
{«l
М 00
СЧ
1 1
0Ъ
М Л
° СЧ
Ch .
°u l
{/Ъ
СЧ
00 х
О O O л
И
«4
Сз
«4. 1
О Х л «л н! г»
««
1 С{
° H О х
«4
{ х
О с«
° -{ О
«х
«л
О с«
О г«
СЧ С«4 СЧ С«Ъ С«Ъ М М С«Ъ М М С Ъ М М {"Ъ СЧ М
О 6 6 6 6 б 6 6 6 5 х х
Х Х О Х х х 6 х
«" « / Б I! с4
««4
O O O О
1 I 1 I I 1 ° 1 1 1 1 1 1 1
«О О «О О О Р Ч0 «С) «О «О !О О 00 CO «О Х
Л 00 Ф О «» СЧ М»«{/Ъ «O «» 00 Ch
«- СЧ {Ч СЧ С«4 СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ
Х
С4 х
Π— СЧ
М М С Ъ а ОХ
{{{ Х {0
1 -
С/ Pl
«! ,0 tf {»
Х {0 О
Р«{0
Х{О
1-«Q
Х
{0
Х
{0
Ig
Ц
lp
Х
{U
Ц
««!
О . О,«! a
СС И
{«» С««
О о е««л х
О О
«л
О О й
О Ю
«« х х о
О О
«-4
v v х
° л .!«, О
«Г! «е а«Я
Сс«!««
«О ««
t«««« х х
О ««
С«0«
O . .О
:Г
1««
3 х
«{ «4
v v х
О а {а
««« к а
С««Г««Р«
ul «а о
«««««! х х х
o «a o с«
О О O
««
О х .а«(р
O «
«.4 т-{ О
О О
:2 х
«0 ф
v o
О «4
Х О х
«а
О а
tfI Q
«!
««
О 1««
3 М х ф л
О О
) 4б8424
W СО
00 л
Л 44 лл
4 ас!
Л 44 оо!
« 1Г1
Сф 44 л л
4О 4О
Q О
z Я
Г) Oi ч
4 44
A л оо
Ж 4О и
e) л л л
1-4 ох л
О1
F1
Ch т (л)
У б
44 х
М и о л х х
1-4
О 4 !«
Г Ъ <4
Л п» 4.10 4,О о
4Л
Д
Р
»ф 4
С3
8 v (.3 ф4 ф.о
Х
f44 ф
Ct и со о л и о л <ч л л ° л л
ФЧ СЧ О4 О1
Ф» ° LD
4О 4.О (Ч С"1 л л лл л б ) - ФЖ
СЧ «\ LD О л л л л а е л !Оаа и
О"
444 о
° а «-4 р» v и
«4» Ц4
CO t4
4 4
u u
6 й
1 х в
Д 1
1468424 еоо
«0 Ж Ж
OOcaI««ъO — ОЛO
СЧ СЪ СЛ О 0Ъ СЪ Л «О л л л а л л л л со ао л I ao ao со со со О «» «» O M «« 1 О« «1 CO С Ъ ° Ch N I0 «СЪ
0О Ф 0Ъ ССЪ С«Ъ «СЪ «Ч 0 ф «- О «СЪ СО С Ъ СЧ In N
В л л а л л л л л л л а л a a a л л ллоофффоосософ во1ОoаoI
Э Ф !«С
В В О Л ф 0 ОЪ
О СЧ О СО С Ъ Е СЧ СЧ -0. л л л ° В л л а л
0 ОООО 000 0 счaoaoсч съо1сч« ф оо««ъл о - л
«Ч — О С Ъ О 0 0Ъ С O — < a «"Ъ а ОЪ O Î О
В В л л л л л В л л а» а л В В В В
«О Ф Л Л «О «0 «Г) «СЪ Л Л «0 10 Л Л .«0 Л «0 10
OI O«
N С«Ъ л а
«О 0 ле i -лvac w
О ОЛЕЙ СЪ СЪ л a a a л л л
0О 0O ° «» СЧ СЧ СЧ
ЪС«ЪО О 0 0 О
СЧ СС«<> ««Ъ О СО «СЪ СО О«Ф ОЪ O ««Ъ O СЧ С« Л 00 аълфло «««ъ- 0ъсч«чоъол л a a ° ° ° a л а л В л л л a a л
ОО«0«0 0 -О000OООООО -Л о О О О О 0 О «СЪ «СЪ ««Ъ ««Ъ О О О О О О ««Ъ И
««
О 0 х
Х
Х м
«В х и и и
Ol
O O !
0 О
О сЧ
CO оъ л
I I о ссъ
00 со со л сп
° СЧ
СЧ СЧ
««Ъ 1
СЧ СЧ
СЧ л-!
С Ъ л. «««
ОЪ
С»
I с«Ъ оъ
СЧ
СЧ
О
СЧ й
Л) х х х с х х х ь х х х х х х х х
1 1 1 I I 1 х х х х х х
С«Ъ С Ъ С« ) 6Ъ С«Ъ С«Ъ С«Ъ С Ъ СВ) С») С»\ С Ъ С«Ъ СВ) а
О О О х. и О и й О О х О 5. О
Э«
Ia III м «Л «В С«
Х Х Х Х 6 5 Х Х Б и Х 6 Б О
О.
Х Х Х Х Х ж 0О Х .Х Х Х Х! .! ! Т l
«О МР «О ЧР «О «О «О О «О О «О
С «
О., О ! I. сО Е О сЧ сп Э с«Ъ О л 0О О О
Е Е Е СГ Е МЪ! х
О
С«
О ВЪ е«
О О
Е «В
° 1 М и
Я р
Х Х Х
«0 «0 и и
О О О
ltl «С
О О
\В tt х
3 «
u u
CC ««!
М lfl х х
I и «с
О U и
Х
О
Х . О
«У
О С« м
З . U
«а х х
1и
u u
° и «С
О О м х
«В» Ь»
«С ЮIa И
tL х
la О«
I» В
О О
В «
U х
«В
«с О
О м м с*» м х х
В«
I»
О О
Э
9 С«Ъ
O СЧ
М ъ
О !С
0 «0 «»
Ф Н,СЧ м»
О х
«3
О сл х
Ги
Ю и х и
14 б8424
Й
I а аг4«
С4»- ЯО «Л Л И б «:Э «Л И Г» O iO lO M 4» « «О Г»! ««4 И 4» СО М 4» Сп Л - «О М С 4 «) М»О
«! chco ««o«л004)iо«л«n«n«4oQM nRiоN N Ои«ao«4лin л ° а а л л а а л л il в л al л а л а а л а а л л л л л л ° л ° a я л
«лoi«лсг а о olc«eo«oooа.а oiс«а е oo«лглглФ«OФoîo о ллoo
М Ф и «»4 Ф Л»- Ф ««4 «1 -4 «»I «0 ««I Г" »- И «f О О «Л «I iO Л « 4»- «I CO «О С И Ф О О
«О Г« .О Э М И Г- И М О»-.. »- ÑO «О»- »- CO ÑO И М»- О «..Г ««4 «Ч И л- О Ф О О О Л CO л л а л л л л л л в а л л ° а а а а в л в л а л В а л а л л л а а л
4) О «) 4Э «) О Л Л Г» Л О О И Л Л Л «Э «) «Э О О О 4Э «Э О 4Э О О И И 4) 4Э О О
М М -Э Л ГО <. О И
О «Л «Л О О «Г «Ч л л л à а л л а саг»Г»м«4)
ИИИИИИ 4) О
Ф г» -4
М «4 M а л л а
«л» °
И И О «О
-Ф - М .Э
Ch «» O Ch л a a л
Г» !» «»7 С 4 ииии
ОГ
ОИ а а
ѫà « 4 4) О
»ОГ « 4Г «ги
«ллиммс| а л л а л л г» c4 «»! Л4Л
«лию "о
4)«4ФЛМ а! г лоо л. я л а л л г «ла1и in л in л л in in
СЭ о л в t м
»О О л л
«4Э л л
«Л
«)
«х и х и
«Г и
« о
«л
Г !
Г л
4)
О О
4Э
1 1
СО «Л и О
«О «4) Г Г
««4
«!
СЧ
««! !
«
«Ь
«О а1
« 4
«о
С 4
СО и
««4
I и и
«о и
Ill И
1 1
«ф м и и
Ch и
1 !
«л
СО
«л в
«О и
«О
О
««4
I л
С)
«»4
О О
CO л
«О
in
«!
° »
1 г-« х
Х О Х юя о о
Г! Г! И о Q ) и х х х х х х х х х
О О О О О О О О О м . м м м м м м м м м
« i м
° Л ««i «» «Л ii х и 6 6 6 6 6 44 и44 и 6 6 и й
Ь Ь 6 и 6
«a\ 4a« iil «в в« «л ю
6 и 6 6 6 х 8. 6, СО и
Х«л
1 х х х Ф х х х х х х х х х х
И 4 Ч о u u
1 1 л о е
«.4 ей 6
«4 л4 44
И !4» 144 !44 Ь4 Р4 И Г) «44 «44
1 1 1 1 !
1О 14) «О со, «О «О «O «O со О
«ч «n e и О л со е О «ч «) г и о и И И Л И И «Л И И О о 4Э О О О «О О еоо
Ill L Х л !!! «!1
И «) Ф х «х «!) j К х
««Г ° «
« d
° ° ф
>Я tf Q ! снам О ац е г) ОС) !
С
««I х а
Ь
У<
«!)
Ц о
О Ф (Р
1 о
««
«4
«4 о
4 о
«Р
«Л и х и
»г о л
«а
«Л и
cQ
«4 х
«4
«) О) и
«л п
«х и а о
Св х
Ih
«4 и
»ГD й»
I и
»t
«4 х
О
«) З
»Л
«) г с4
««I
0 и
»г
Х
14 о еа х г«
«4
«) гЫ «4»
«44 Я х1 х ,44 «4
ui u
««i
«л л
«44
Я х\
in м и
О
Ф
Х
«44 х
44 и
° г я«
° Л 1-4 и
««»«
С4 «4 х
««
u u г
4Л »Л л О
Г4
4Л« л и я! «О
iA «4 х х
О О
««i ° 3
u u
1468424
В a an an ch - aO- О w an ch О,О с" сч Ь в с ) «п о о an сч an an a в ь о а л а л а в а а a a а л а а а л
ch ch ch ao ch в в ch в в ch в ф ф ch ch
В ол
О ОООЬ л л л л вь о с осъ и лсчллв о со а» ChChВaC) С ВЛа а-СЧ -СЧи11О ИСЧ л л а а а а л в в а в а а в а в
О ОО ОЛЛ О ОЛЛЛЛЛЛЛЛ и Оф ь ф л л л с !»- О О
ЕЛ ОЬ - ЛВВВan фС)ф ла ои сч ои с счс счфф
° л а а л л л а л а а л а а л л
ChВГWбO . - СЧСЧСЧСЧ О О О О О О О О О со О О КОКЪ ОЖ
Ch cn сч Е
M ChCh
О О an an и х и в О л
Ch л в» CQ e» ! I иъ л
00 с сч с"ъ
t l сч сч Ръ сч ф е an е сч
Ф
Ь О
an an (ч
Г 1. 11 х х х х х
< 1 С 3 aCa»! an an Л С>
6 6 6 ф 6 а 6 6 6 х6666bvî666 х х х х х х х х х х м с
u o v u v ! ! I I t l I
О О О О со О О О
О сч an w an о л л л л с с» л с л
+ ь о
Ю . °
Р в и> и х х
v v (л an ь ь мл сл к х и Iaa ао сс и ес в 3
an a е сс
u o ь
Ф ь
Ql е о
Е О е х
° с
v o, о ааа
v сс х аа с.Р ь Ф
Г л (Ы
СЭ" в сГ) ! О
Рй м с ао Ф ю х х
an Ф е Е
v v
1468424
Испытуемое соединение формулы 1 и Значение ради- Эффеккалов, Z тивная доза, мг/кг
ЛетальХ R4 ная доза, мг/кг
СН СН 2 -Я
С2И
СЕ 1
6-Г
12,5 200 " СЗН7
Сн3 СН 2
3 7
6-F
25
200
6-F
СН
400
СН
12,5
50 1.-СН3
400
С Н
СН
6-С1
HO-Qg но-(н но-Сн
СН СН 3
25
400
6-Г
CH H9 СН, 25
400 б-С1
12,5 400
3 Я pg
3. дц
СН СН б-F
50
200
400
С Н
С Н
6-Г
CHH CCHH
400
200 800
50 600
100 ) 800
8-С1 СН CH
Хинидинсульфонат
Диэопирамидфосфат
Фенитоиннатрий
„СЕ з НЗ
П13 сн, Таблица 5
1 468424
Та блица 6
0c — N — (GHEE)g,— — мД-Он (А1
HN СО
Ci ос — м-(сн,) -я он (в) )(HN СО сн, 4 О СН3
Эффективная доза, мг/кг
Соединение
Общая формула (А) Общая формула (в) Хинидинсульфат
Дизопирамидфосфат
40
Таблица 7
Соединение
ЛЛ Эффективная доза, мг/кг
930
Q 858
Ь 860
780
Составитель Г.Жукова
Редактор С.Патрушева Техред Л.Сердюкова Корректор ИЛуска
Заказ 2459 Тираж 351 Подписное
ВНИИЛИ.Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производствеnno-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101
n=2
n=3 п= 4
n= 5
n= 6
n= 7
Х< =6F, Х
Х 6 С1 Ха
Х, = 6-Вг,Х
Х(= 6-СНз, Х
Х, = 6-С1,Х
10
40
40.Н 5
Н 5
Н 10
)80
8-С1 10