Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил) пенициллановой кислоты,или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров

Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил) пенициллановой кислоты,или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты в частности соединений общей ф-лы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027374/23-04 (22) 17.04.86 (31) 724857 (32) 18.04.85 (33) US (46) 23.03.89. Бюл. Р 11 (71) Пфайзер Инк. (ПБ) (72) Лоуренс Эндрю Риш III (US), наследник Анне Рид (uS) (53) 547.789.61.07(088;8) (56) Патент США Р 428718 1, кл. 424-114, опублик. 198 1.

Патент СССР Р 1026654, кл. С 07 D 499/00;,1979.

Патент: СССР 1"- 1122227, кл. С 07 D 499/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-(1-АЦИЛ-1-ОКСИМЕТИЛ)ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ С П)ЕЛОЧНЬЙИ

ИЕТАЛЛАИИ, ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ПИВАЛОИЛОКСИИЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты, в частности соединений общей ф-лы

Я)-С(0) CHX — t-S(O)g (СНз)2, 0 N "-С(0 108, где п =- О, или 1, или 2; Х = ОН, ацетилоксигруппа, R, = С -С -алкил (он может быть замещен фенокси-, бензилоксикарбониламино- или t аминогруппой), замещенный метилом циклогексил, фенил (он может быть замещен 3- или

4-гидроксилом, или 2- или 4-метоксилом, илн 4-фтором, метилом, оксиметилом, циано-, диметиламино-, бензилоксикарбониламино-, амино-пропенил„,SU„„34 425 А 3 g 4 С 07 D 499/00-//А 61 К 31/43 оксигруппои, метоксикарбонилом нли

1-окси-1-метилэтилом), бенэйл, 1или 2-нафтил (он может быть замещен

2-этоксигруппой), 1-адамантил, фу рил-2, тиенил-2-, тиенил-3, тиенил-2-метил, бензвтиенил-2, хинолил-3, 1"метилциклогексил, 1-метилпирролил-2; индолил-2, имидазолил-2;

1-бензилпирролил-2- или 2-фенилтиаэолил-4, К Н, щелочной металл, пивалоилоксиметил, которые обладают антибактериальным и/или ингибирующим

Р-лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез щелоч- З ным гидролизом соединения ф-лы

))ГС)0Нж-)- Мо)„. <сн,1, meо-сн — m-сн где и и Х вЂ” см. выше, R = R< кроме амино- С;-С -алкила или 4-аминофев нила. Полученную щелочную соль при необходимости переводят в кислоту и/или соответствуншще производные с

К1 -бензилоксикарбониламино — С, -С - р алкил или 4-бензилоксикарбониламинофенил, переводят в продукт с Р -амина-С -С -алкилом или аминофенилом (каталитическим гидрогенолизом и/или щелочную соль указанной кислоты переводят в сложный пивалоилоксиметиловый эфир этерификацией. Новые вещества активнее известных антимикробнык ана- (р логов, оказывают ингибирующее действие "на -лактамазу"и повышают эффективность известных антибиотиков пенициллинового ряда. 1 табл..

1468425

Изобретение относится к способу ю получения новых химических соединений, а именно производных 6-(1-ацил-1-оксиметил)пенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров, которые °,обладают антибактериальным и/или ингибирующим „6-лактамазу действием и могут найти приме- 10 некие в медицине.

Цепь изобретения — создание новых

Я-лактамных соединений, обладающих повышенным антибактериальным и/или ингибирующим /3-лактамазу действием 15 и повышающих эффективность действия известных антибиотиков пенициллинового ряда.

Пример 1. Калий 6,Я-fs-1-окси-2-оксо-2-(фенил) этил) пеницилланат. 20

0,56 r (1,5 ммоль) аллил 6,У-ls-1-окси-2-(фенил)этил пениципланата растворяют в 25 мл этилацетата, обрабатывают последовательно 0,086 г (0-,075 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 0,086 r (0,33 ммоль) трифенилфосфина и 2,98 мл (0,5N раствор, 1,5 моль) калий 2-этилгексаноата в этилацетате, перемешивают в течение 2 ч, а затем фильтруют с целью 3О выделить искомый сырой продукт, Последний растворяют в 30 мл воды, промывают двумя порциями по 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием с получением 324 мг очищенного искомого продукта.

1Н-ЯМР (D 0): 1,34 (с,, ÇH); 1,50 (с., ЗН), 3,98 (дд., 1Н, 4,2 и

9,9 Гц); 4, 15 (с., 1H); 5,40--(д., 1П, 4,2 Гц); 5,44 (д., 1Н, 9,9 Гц); 7,43-4р

7,89 (м., 5 Гц) .

ИК-спектр (бромид калия), см

3449 (Ь); 2965 (W); 1785 (S); 1760 (S); 1595 (m); 1620 (S); 1380- (m);

1240 (m).

Пример 2. Натрий 6,P — ГЕ-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил1пеницилланат.

К 150 мг (0,0004 моль) аллил

6,$-CR"1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланата в б мп этилацетата последовательно добавляют 20 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 20 мг трифенилфосфина и 0,8 мл (0,0004 моль) 0,5М раствора 2-этилгексаноата калия в этилацетате. После55 перемешивания в течение 1 ч смесь . разбавляют диэтиловым эфиром, в результате чего выпадают в осадок смолоподобные твердые материалы. Всю массу подвергают экстракционной обработке "равным объемом воды, водный слой отделяют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и промывают равным объемом ° этилацетата, а этилацетатный слой выпаривают. Полученную свободную кислоту растворяют в воде с нейтрализацией бикарбонатом натрия и раствор промывают этилацетатом, после чего подвергают сушке вымораживанием. В результате получают 30 мг искомого продукта в виде стеклоподобного твердого вещества.

1Н-ЯМР (Dg0) 1 39 (с., ÇH); 1,54 (с., ÇH), 4,05 (с., 1Н); 4,06 (дд., 2Н) 4,2 и 10 Гц) 5э38 (д, 1Нв

4,2 Гц)," 5 50 (д., 1H, 10 Гц); 7,407,88 (м., 5H) .

Пример 3. Калий 6,Р- (Б-1-ацетокси-2-оксо-2- (фенил) э тил 1пеницилланат.

100 мг (0,00024.моль) аллил

6,Р- 3-1-ацетокси-2-оксо-2-(фенил)— этил пеницилланата растворяют в 5 мл этилацетата. Затем в раствор добавляют 15 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия и 15 мг трифенилфосфина, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Далее добавляют

250 мл 0,5N раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате, смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего подвергают экстракционной

I обработке поЛовиной объема воды. С некоторыми затруднениями из-за проблем, связанных с образованием эмульсии, водный слой отделяют и высушивают вымораживанием, в результате чего в виде смолоподобного твердого материала получают 70 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (8<0): 1,40 (с., ÇH); 1,58 (с., ЗН); 2,02 (с., ЗН), 4,!8 (дд., 1Н, 4,2 и 9,5 Гц); 4,20-(с., 1Н), 5,48 (д., 1Н, 4,2 Гц)," 6,42 (д,, 1Н

9,5 Гц); 7,40-7,96 (м., 5H) .

Пример 4. Калий 6,/з-(S-1-окси-2-оксопропил) пеницилланат.75 мг (0,24 ммоль) аллил 6,P-(S-1-окси-2-оксопропил)пеницилланата растворяют в 2,5 мл этилацетата и раствор последовательно обрабатывают

14 мг (0,053 ммоль) тетракис (трифенилфосфин) палладия и 0,5 мл 0,5N раствора калий 2-этилгексаноата (0 25 ммоль). По истечении 5 мин перемешивания начинает выпадать осадок.

После перемешивания в течение 2,5 ч

1468425 путем фильтрования отделяют 130 мг сырого гигроскопического искомого продукта. Последний растворяют в 5 мп воды, подвергают экстракционной обработке мл этилацетата и водную

5 фазу сушат. Получают 48 мг твердого искомого вещества.

ТСЖ: Rf-0,01 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1) . 1О

1 Н-ЯМР (Р О): 1, 41 (с., 3Н); 1, 55 (с., ÇHO), 2,23 (с., ÇH), 3,84 (дд., 1Н, 3,9, 9,6 Гц), 4, 16 {с., 1H), 4,62 (д., 1Н, 9,6 Гц); 5,43 (д., 1Н, ИК-спектр (бромид калия), см

3500 (Ь); 2985 (m); 1775 (S); 1760 (S); 1605 (S); 1395 (m);ô 1200 (S);

1060 (m) .

Пример 5. Калий б,p-(R-1-ок- 2ц си-2-оксопропил)пеницилланатз

Аналогично примеру 4 проводят конверсию О, 14 г (0,0045 моль) аллил

6,P-(R-1-окси-2-оксопропил)пеницилла» ната в искомый продукт. Поскольку сы- 25 рой осадок обладает липкостью и плохо отфильтровывается, реакционную смесь разбавляют 5 мл этилацетата и .10 мл воды. Водную фазу сушат вымораживанием, в результате чего получают 140 мг искомого продукта в виде гигроскопической пенообразной массы.

1Н-ЯМР (DgO): 1,41 (с., ÇH); 1,58 (с., ÇH), 2,26 (с., ÇH); 3,92 (дд., 1Н, 3 б, 9 6 Гц); 4 12 (с., 1Н); 35

5,34 (д., 1Н, 3,6 Гц).

ИК-спектр (бромид калия), см

3450 (Ь); 2995 {V); 1760 {S); 1610 (S); 1400 (S); 1320 (тп) .

I 40

Пример б. Калий б, -й-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 1, за исключением того, что в данном случае капий этилгексаноат добавляют на 15 мин позже, чем остальные реагенты, проводят конверсию 80 мг аллил 6,Р-ER-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил)пеницилланата в 65 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием.

1Н-SIMP (D10): 1,52 (с °, ЗН), 1 ° 69 (с,, ЗН); 4,12 (дд., 1H), 4, 18 ° (с., 1Н) 5в38 {д ° в 1H); 5э52 {д ° 1H)y

6,72 (м., 1Н), 7,62 (д., 1Н), 7 89 (м., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

3480 (b); 1760 (S); 1670 (S); 1610 (S); 1470 (m); 1390 (m)» 1320 (m) °

Пример 7. Калий 6,P- PS-1-ок- си-2-оксо-2- (2-фурил)этил1пеницилланат.

Аналогично примеру б проводят конверсию 125 мг аллил 6,Р- В-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил7пеницилланата в 97 мг высушенного вымораживанием искомого продукта.

1Н-ЯМР (D Î): 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ÇH); 4, 11 (дд., 1Н); 4,24 (с., 1Н); 5,28 (д., 1H); 5,47 (д., 1Н), 6,73 (м., 1H)," 7,68 (м., 1Н), 7,89 (м., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

3475 (Ь); 1785 (S); 1685 (S); 1610 (S);ð 1470 (m); 1390 (тп); 1320 (m).

Пример 8. Калий 6,Р-($-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 6 проводят конверсию 221 мг аллил 6, - $-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланата в 174 мг искомого продукта.

1Н-ЯИР (Р 0): 1,44 (с., ЗН); 1,60 (с °, ЗН); 3,88 (с., ÇH); 4, 14 (дд., 1H), 4,23 (с., 1Н), 5,50 (м., 2Н), 7,05 (д., 2Н), 8,00 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

3450 (Ь); 2995 (Ы); 1785 (S); 1770 (m); 1685 (m); 1610 (S); 1395 (m);

1320 (ш); 1275 (m); 1180 (m).

П р и и е р 9. Калий 6,Р-ГБ-!-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил|пеницилланат.

Аналогично примеру 6 проводят конверсию 124 мг аллил 6,JS-CS-1-окси-2-..оксо-2-(4-метоксифенил)этил пеницилланата в 93 мг искомого продукта.

1Н-SIMP (Dg0) 1,51 (с., ÇH); 1, 67 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 4, 15 (м., 1Н); 4, 16 (с., 1Н), 5,47 (d 1Н);

5,58 (д., 1И); 7, 15 (d, 2Н); 8,01 (д., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см :

3420 (b) g 2995 (И) ь 1770 (S) q 1680 (ш); 1660 (S) g 1400 (m); 1365 (тп);

1180 (m).

Пример 10. Калий б,P"ES-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)этил пеницилланат.

Проводят реакцию 130 мг аллил

6,Р-В-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)этил пеницилланата аналогично примеру 1. В конце реакционного периода реакционную смесь разбавляют.tO мл этилацетата и 20 мп воды. Водный слой отделяют, промывают двумя порциями

1468425 по 20 мл дополнительно этилацетата и сушат вымораживанием более 20 мг искомого продукта, ИК-спектр (бромид калия), см

3480 (Ъ); 2985 (W); 1790 (Б); 1770 (S)р 1670 (m); 1610 (S); 1390 (m).

1Н-ЯМР (DgO): 1,63 (с., ÇH), 4, 11 (дд., 1Н), 4, 28 (с., 1Н); 5, 39 (д., 1Н), 5,50 (д., 1Н), 7,30 (дд., 1Н), 7, 98 (м., 1H) 8, 11 (дд., 1Н) .

Пример 11. Калий 6,P-Q-1-окси-2-оксс-2-(2-тиенил)этил)пеницилланат.

Аналогично примеру 10 проводят конверсию 300 мг аллил 6,P-ER-1-окси-2-оксо-2-(2-миенил)этил)пеницилланата в более 20 мг искомого продук- та, высушенного вымораживанием.

ИК-спектр (бромид калия), см ,3420 (Ь); 2985 (W); 1785 (Б); 1765 ($); 1605 (S) 1415 (m).

1Н-ЯМР (В О): 1,56 (с., ÇH); 1,72 (с., ÇH), 4,22 (дд< 1Н), 4,23 (с., 1Н), 5 46 (д., 1Н), 5 58 (с., 1Н), 7,32 (м., 1Н), 8,06 (м., 2Н).

П р и и е р 12. Калий б,Р-В-1 ок си-2-оксо-2-(фенил) этил)пеницилланат-1,/ -оксид .

Аналогично примеру 10 переводят

80 мг (0,2 ммоль) аллил 6,P-LS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланата-i p-оксида в более 20 мг "искомого продукта, высушенного вымораживанием.

-1

ИК-спектр (бромид калия), см

3450 (Ъ); 2995 (W); 1780 { S); I 765 (S) 1680 (S) 1620 (S) 1446 (W)

1390 (m); 1330 (m); 1060 (m) .

1Н-ЯМР (DgO): 1, 28 (с., ЗН); 1,60 (с., ÇH) 4, 14 (дд., 1Н); 4, 34 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н); 5,89 (д., 1Н);

7,52-8,01, (м., 5Н).

Пример 13. Калий б,p-fS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланат-1, -оксид.

Аналогично примеру 10 проводят конверсию О, 1 г аллил 6,/ -PS"1-окси-2- оксо-2-(фенил)этил)пеницилланат-1,4-оксида в искомый продукт, высушенный вымораживанием.

ИК-спектр (бромид калия), см

3420 (b); 2990 (W); 1775 (S); 1685 (m); 1620 (S); 1400 (m); 1040 (m).

1Н-ЯМР (В,О}: 1,24 (с., ЗН), 1,65 (с,, ÇH); 4,28 (с., 1Н); 4,42 (дд., 1Н); 4 90 (д., 1Н); 4 81 (д., 1Н);

7,55-8,04 (м., 5Н).

Пример 14. Калий б, fPS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил)пеницилла-» нат-191-диоксидФ

Аналогично примеру 11 проводят конверсию 0,028 г аллил 6,/ -)S-1-гидрокси-2-оксо-2-(фенил) этил пеницилланат-1,1-диоксида в более чем 20 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием.

1Н-ЯМР (D O): 1,45 (с., ЗН), 1,55 (с,, ЗН), 4,25 (дд,, 1Н); 4,35 (с °, 1Н); 5,31 (д., 1Н); 5,95 (д., 2Н);

7,58-8,10 (м., 5H) °

Пример 15. Калий б,P-f.Б-1-окси-2-(1-нафтил)этил)пеницилланат.

Аналогично примеру 1 0,40 r (0,94 ммоль) аллил 6,Р- Ь-1-окси-2-оксо-2-(1-нафтил)этил)пеницилланата

2р подвергают конверсии в этилацетатный раствор искомого продукта. Реакционную смесь разбавляют 30 мл воды и водный слой отделяют, промывают пятью порциями по 20 мп дополнительного

25 этилацетата и сушат вымораживанием, получая 300 мг искомого продукта в виде порошка. iH-ЯМР: 1,35 (с., ÇH), 1,58 (с., 3H), 4,09 (дд,, 1H); 4,21 (с,, 1H);

30 5,28 (д., 1Н), 5,60 (с., 1Н)„ 7,58- .

8,20 (м., 7Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

3815 (S), (Ь), 2985 (W); 1740 (Б);

1720 (S) 1600 (m); 1400 (S};

35 1315 (W)

Пример 16. Калий 6,P-(S-i-ок. си-2-оксо-3-фенилпропил) пеницилланат.

116 мг (0,28 ммоль) аллил 6,Р40 -($-1-окси-2-оксо-3-фенилпропил)пеницилланата растворяют в б мл этилацетата. В этот раствор последовательно добавляют 10 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 10 мг трифенилфос45 фина и 0,5/ мг 0,5М раствора калий этилгексаноата в этилацетате (0,28 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин "смесь фильтруют и фильтровальный пирог промывают пор50 циями по l0 мл этилацетата. Фильтровалвный пирог растворяют в 15 мл воды, промывают тремя порциями по 15 мл дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием, в результате чего

55 получают 61 мг искомого продукта в виде белого рыхлого порошка.

1Н-ЯМР: 1,45 (с., ÇH), 1,57 (с., 3H), 3,92 (дд °, 1Н); 4,07 (с., 2Н);

4,20 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н); 5,45

1468425 (д, 1H) 7э 23 (д ° » 2H)» 7в 36 (м., 3H) .

Пример 17. Калий б,,ф-LS-1-окси-2-оксо-3-(2-тиенил) пропил1пеницилланат

К 0,255 r (0,64 ммоль) аллил б р-ГЯ-1-окси-2-оксо-3-(2-тиенил)пропил1пеницилланата, растворенного в

8 мл этилацетата, последовательно до- ip бавляют 15 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 15 мг трифенилфосфина и 1,28 мл 0,5М раствора калий

2-этилгексаноата в этилацетате (0,64 -моль). По истечении 30 мин 15 реакционную смесь фильтруют, выделяют палладиевый катализатор, а в осадок высаживают коллоидоподобный продукт, проходящий через фильтровальную бумагу. Фильтрат подвергают зкстракци- 20 онной обработке 30 мл воды. Водную фазу отделяют, подвергают обратной промывке 4-кратно по 20 мл дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием с получением 243 мг искомо- 25 го продукта. Последний растирают в этилацетате, получая 159 мг очищенного искомого продукта.

1Н-ЯМР (Dg0/CD CN): 1,81 (с., ÇH)

1,94 (с., ÇH), 4,20 (дд., 1Н), 4,52 30 (с., 1Н); 4,62 (с., 2Н), 5,09 (д., 1Н)g 5,80 (д., 1Н); 7,31 (м., 1Н), 7у40 (ме р 1Н) у 7р 73 (No у 1Н) °

Пример 18. Калий 6,+-ГЯ-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил) этил пе35 ницилланат-1, (,-оксид.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил

6 P-t.S-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1, d. -оксида в 40

48 мг искомого продукта.

1Н-SIMP (Т1 0): 1,27 (с., ЗН)," 1,63 (с., ÇH); 3,94 (с.,- ÇH); 4, 16 (дд., 1Н), 4,36 (с., 1Н), 5,37 (д., 1Н), 5;87 (д., 1Н), 7, 12 (д., 2Н), 8,05 45 (д., 2Н).

Пример 19. Калий 6,Р-j8-1-ок- си-2"оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксид.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию SO мг (0,12 ммоль) аллил б„ -fS-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксида в

53 мл искомого продукта.

1Н-ЯМР (DgO): 1,35 (с., ÇH) 1,65 (с., ЗН); 3,94 (с., ÇH), 4,29 (с., 1Н); 4,4 1 (дд ., 1Н); 4,91 (д., 1Н);

5, 78 (д., 1Н); 5, 78 (д., 1Н), 7, 13 (д., 2Н), 8,05 (д., 2Н).

П р и м-е р 20. Калий 6,P-)R-1-окси-2-оксо-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксид.

Аналогично примеру 15 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил

6,$-$R-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1„/ -оксида в

40 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (DgO) 1,33 (с., ÇH), 1,72 . (с., ЗН); 3,93 (с., ЗН), 4,34 (с., 1Н), 4,4 (дд., 1Н), 5,20 (д., 1Н);

5,85 (д., 1Н); 7, 10 (д., 2Н); 8,01 (д., 2Н) .

Пример 21. Калий 6,P- fS-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил)пеницилланат.

Аналогично примеру 16-проводят конверсию 0,20 r (0,48 ммоль) аллил

6,J -(8-1"окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил пеницилланата в

0,14 r искомого продукта.

iН-ЯМР (Iiz0): 1,45 (с., ЗН), 1,63 (с., ÇH) 3,07 (с., 6Н); 4,08 (дд., 1Í); 4,28 (с., 1Н); 5,46 (д., 1Н), 5„51 (д., 1Н), 6,82 (д., 2Н); 7,94 (д., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), см"

3433 (b); 2975 Щ ; 1780 (S) ° 1655 (S); 1601 (S); 1375 (m); 1197 (тп).

Пример 22. Калий 6,Р-ГЕ-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил пеницилланат.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 0,20 г (0,48 ммоль) аллил

6,P-R-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил1пеницилланата в

0,13 r искомого продукта.

1Н-ЯМР (Эу0): 1 54 (с., ЗН), 1,69 (с., ЗН) 3,05 (с., 6Н), 4, 15 (дд., 1H)> 4э19 (e ° в 1Н)> 5в50 (д ° ° 1H)>

5вбО (д ° э 1Н)ъ бю77 (д.э 2Н)р 7 ° 89 (д., 2Н) .

ИК-спектр (бромид калия), см

3460 (Ь); 2988 (N); 1756 (m); 1603 (S) 1193 (M) °

Пример 23. Натрий 6,P-JS-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил) этнл) пеницилланат.

2,16 г (5.,49 ммоль) аллил 6,Я— 5S-1-окси-2-оксо-2-(4-.-фторфенил)— этил1пеницилланата растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор продувают азотом. Далее в раствор последовательно добавляют 220 мг трифенилфосфина, 3,95 мл 1,391М раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (5,49 ммоль) и 220 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия. По истечении 1 ч искомый

9 146 продукт выделяют фильтрованием, обрабатывак5т смесью этилацетата с дихлорметаном в соотношении 4:1 и, промывая диэтиловым эфиром, получают

2,08 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (DgO): 1,45 (с., ÇH); 1,61 (с, ÇH), 4,08 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н), 5,5 16 (д., 1Н); 5,523 (д., 1Н)

7,28 (м., 2Н); 8,08 (м., 2Н).

-1

ИК-спектр (бромид калия), см

1770; 1754; 1688, 1602.

Пример 24. Натрий 6, -Ь

-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил)этил)— пеницилланат.

Аналогично примеру 23 проводят конверсию 1,06 г (2,69 ммоль) аллил

6,Л-t,R-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил)этил|пеницилланата в дихлорметановый раствор искомого продукта (добавляют

/ равный объем этилацетата и выпаривают дихлорметан, однако продукт остается в растворе). Смесь выпаривают, удалив растворитель. Остаточный маслоподобный продукт растирают в гексане, а затем — в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, в результате чего получают 0,79 r сырого искомого продукта в виде отфильтровывающегося твердого материала. Последний растворяют в этилацетате.и воде (по

5 мл каждого). Величину рН доводят с 8, 1 до 2,8 и слои разделяют. Водный слой подвергают экстракционной обработке 5 мл дополнительного этилацетата, органические слои объединяют и выпаривают, получив 0,513 г (1,45 ммоль) 6 „Р-ЕЕ-1-окси-2-оксо-2-(4-трифторфенил)этилJпенициллановой кислоты, Последнюю растворяют в

5 мл этилацетата. Добавляют 1,04 мл

1,392н. раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (1,45 ммоль) и высаживают в осадок добавлением трех объемов гексана, получая 0,43 r искомого продукта.

1H-SIMP (Dy0): 1,52 (с., ÇH); 1,67 (с., ÇH), 4, 19 (с., 1H), 4,20 (к., 1Н); 5,49 (д ., 1Н), 5,6 1 (д., 1H), 7,29 (м., 2Н); 8,08 (м., 2Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

1757, 1685; 1602, 1372.

Пример 25. Калий б,/- Б-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)— этил1 пеницилланат, I

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 65 мг (0,15 ммоль) аллил

6, p- LS-1-окси-2-оксо-2- (4-проненил8425 1О оксифенил)этил)пеницилланата в 52 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (D O): 1,45 (с., ÇH); 1ь62 (с., ЗН); 1,68 (дд., ÇH); 4,05 (дд., 1Н); 4,25 (с., 1Н); 5, 14 (м., 1Н);

5,52 (2д ., 2Н), 6,52 (м., 1Н), 7, 12 (д., 2Н); 8,02 (д., 2Н).

ИК-спектр (брозд калия), см

10 3450 (b); 2985 (W); 1785 (S); 1 770 (S); 1690 (S); 1610 (S); f395 (m);

128Î (m).

Пример 26. Калий 6,P-+-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)этил1пеницилланат, Аналогично примеру 16, за исключением того, что в реакционную смесь для инициирования осаждения продукта добавляют равный объем диэтилового эфира, проводят конверсию 62,5 мг (0,145 ммоль) аллил 6,P-PR-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)этил пеницилланата в 41 мг искомого продукта.

25 1Н-ЯМР (DgO): 1,52 (с., ÇH); 1,65 (м., бН); 4, 18 (м., 2Н); 5, 15 (м., 1H) 5э49 (д ° ь 1Н); 5 58 (д ° 1H)f

6,54 (м., 1Н); 7,13 (д., 2Н); 8,00 (д., 2Н) .

30 ИК-спектр (бромид калия), см

3450 (Ь); 1760 (S); 1680 (S); 16 10 (S); 1400 (m).

Пример 27. Калий 6,Р-ГБ-1-окси-2-(4-оксифенил)-2-оксоэтил пеницилланат.

Аналогично примеру 16 проводят конверсию 25 мг (0,064 ммоль) аллил б,P-ES-1-окси-2-(4-оксифенил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 8,5 мг искомого

40 продукта

1Н-ЯМР (П О): 1,42 (с., ЗН)„ 1,62 (с., ЗН); 0,05 (дд„, 1Н), 4,23 (с., 1H), 5,46 (p ь 1Н); 5,50 (д., 1H);

6,82 (д., 2H), 7,96 (д., 2Н).

Пример 28. Калий 6,,Р- Ь-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-оксиэтил1пеницилланат.

1,50 г (0,0039 ммоль) аллил

6,P-ES-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-оксиэтил)пеницилланата растворяют в 25 мл этилацетата. В раствор добавляют последовательно 100 мл (0,087 ммоль) палладий тетракис (трифенилфосфина) и 100 мг (0,39 ммоль) трифенилфосфина и смесь перемешивают в течение

3 мин. Посредством шприца в течение

2 мин добавляют 7,86 мл 0,5М раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате (0,0039 ммоль), После перемешивания

-1 см

ЗН) ", 4,12 (с., 5,51

1Н), Аналогично примеру 29 2,68 г

30 (0,0059 моль) аллил 6,p-fS-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланата подвергают конверсии в

1,8 г искомого продукта.

1Н-ЯМР (Пу О), : 1 35 (с. ЗН)

1,55 (с., ЗН), 3,81 (дд., 1H

= 4,3, 10,2 Гц); 4,14 (с., 1Н); 4,92 (д., 1Н, J = 4,3 Гц); 5,2 (д., fH

10,2 Гц), 5,48 (ABq, 2Н, 15,4 Гц), 6,34 (м., 1Н), 7,02 (м., 40 1H); 7 ° 34 (м., 6Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

1758; 1642," 1607.

Пример 32. Натрий 6,Р- fR—

-2-(1-бензилпирролил)-1-окси-2-оксо45 этил)пеницилланат.

Аналогично примеру 29 проводят конверсию 1,17 r (2,57 ммоль) аллил

6,P-LR-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил|пеницилланата в 0,50 г искомого продукта.

1Н ЯМР (D O)й 1 49 (с., 3H); 1 65 (с., ЗН), 3,98 (дд., 1H J = 4,2, 9 1 Гц), 4, 14 (с., 1Н), 5,25 (д., 1Н,,Х = 4,2 Гц); 5,33 (д., 1Н, J

9в,! Гц) 5ь 56 (ABqâ 2Н J = 1516 f ц);

6,36 (м., 1Н), 7,07 (м., 2Н), 7,34 (м., 5Н) .

ИК-спектр (бромид калия), см

1761, 1640, 1611.

14684 в течение 2,5 ч твердый материал выделяют фильтрованием и вновь суспендируют в этилацетате, получив 0,92 r искомого продукта с т.пл. 233-234 С

5 (с разложением) .

Масс-спектрограмма: исходный 263, основной 100.

1Н-ЯМР (D20) (300 мгГц): 1,45 (д., ЗН); 1, 65 (д., ЗН), 4, 1 (м., 1Н); f p

43 (с., 1Н); 54 (д., 1Н); 55 (д., 1Н); 7,6 (м., 1Н), 8,6 (с., 1Н).

Пример 29. Натрий б,р-В-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил)пеницилланат. !5

Проводят реакцию 1,15 г (3,04 ммоль) аллил 6,P-fS-2-(1-метил-2-нирролил)-2-оксо-1-оксиэтил1пеницилланата в

12 мл этилацетата и 5 мп дихлорметана со 120 мг палладий тетракис (трифенилфосфина), 120 мг трифенилфосфина и 2,2 мл 1,39М раствора натрий этилгексаноата в смеси этилацетата с дихлорметаном аналогично примеру

28. По истечении 2,5 ч реакции ди- 25 хлорметан отгоняют и заменяют этилацетатом; Искомый продукт выделяют фильтрованием, обработкой этилацетаТоМ и IIpoMblBKoH диэ тиловым эфи;яом у получая 0,99 r его.

ИК-спектр (бромид калия), см

1752; 1643; 1605.

1 Й-ЯМГ (D,O), l: 1,43 (c., 3Н);

1,61 (с., ЗН), 3,87 (с., ЗН); 4,07 (дд., 1H 3 = 4 Гц, 9,4 Гц), 4,23 (с., 1Н); 5,28 (д., 1Н, J = 9,4 Гц),"

5,40 (д., 1Н, J = 4 Гц) 6,28 (м., 1Н); 7, 18 (м., 1Н), 7,4 (м., 1Н).

Пример 30. Натрий 6,J -(R-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланат.

Проводят конверсию 1,21 г (0,0032 моль) аллид 6,Р-Ь-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланата аналогично примеру 29 в 0,84 r сырого искомого продукта.

Последний растворяют в 10 мл воды и

10 мл этилацетата и фильтруют раствор. Водный слой выделяют, подвергают экстракционной обработке другой порцией из 10 мл этилацетата, величину рН доводят от 8,3 до 7 5 добавлением разбавленной соляной кислоты, подвергают экстракционной обработке

10 мл дополнительного этилацетата, доводят величину рН до 3,0 добавлением разбавленной соляной кислоты и искомый продукт в форме свободной кислоты экстрагируют двумя порциями

25 ! 2 по 10 мл дополнительного этилацетата, Кислые этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 0,65 г (1,8 ммоль) 6,У-CR-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил)пенициллановой кислоты. Последний растворяют в 6 мл этилацетата, добавляют в раствор 1,3 мл 1,39н. раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (f,8 ммоль), после чего 10 мп диэтилового эфира и выпавший в осадок искомый продукт выделяют фильтрованием, получая 0,346 r его.

ИК-спектр (бромид калия), 1766; 1636; 1616.

1Н-SIMP (DgO), : f,53 (с., 1,67 (с., ЗН); 3,91 (с., ЗН); (дд., 1Н; J = 4.!0 Гц); 4,18

1Н); 5,35 (д., 1H, J = 10 Гц) (д., fH 3 = 4 Гц), 6,26 (м., ?у 21 (Mo у 1Н)," ?, 25 (ме у 1Н) °

Пример 31, Натрий 6,Р- В-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланат.

13 1468425 14

Пример 33. Калий 6,./ - fS-2- ната аналогично примеру 35 в искомьгй

-(2-метоксифенил)-1-окси-2-оксоэтил - продукт„ После разбавления смеси пеницилланат. этилацетатом дихлорметан отгоняют, Аналогично примеру 28 проводят добавляют равный объем воды и великонверсию 3,38 г (0,0083 моль) аллил чину РН доводят до 8,5 добавлением

6,Я-JS-2-(2-метоксифенил)-1-окси- разбавленного раствора гидрата окиси

-2-оксоэтил1пеницилланата в 2,50 г натрия Водную фазу отделяют, величиискомого продукта с т.пл. 199-201 С о ну РН доводят до 7,5 добавлением раз(с разложением). 1О бавленной соляной кислоты, подверга1Н-ЯМР (D Q): 1, 45 (с., ÇH); 1,65 ют экстракционной обработке двумя (c., 3H); 3,95 (с., ÇH), 3,95-4,05 равными объемами смеси диэтилового (м., 1Н); 4,25 (с., 1Н) ; 5,45 (д., эфира с гексаном в соотношении 1: 1, 1Н); 5,55 (д., 1Н)," 7,1-7,25 (м., 2Н)", poBo+HT величину pH po 2,5 и подвер

2H) 15 гают экстракционной обработке двумя и 6 р t R 2» Равными объемами этилацетата. Эти

-(2-метоксиьенил)-1-окси-2-оксоэтил1- последние этилацетатные экстракты

1 пеницилланат. объединяют, разделяют на слои добавАналогично примеру 28 проводят лением половины объема воды и великонверсию аллил 6,J-ER-2-(2-метокси- 20 чину РН доводят до 7,5 добавлением фенил) -1-оксн-2-оксоэтил jпеницилларазбавленного раствора гидрата окиси ната в 0,50 r искомого продукта с натрия. Водный слой отделяют, высут.пл. 184-186 С. шивают вымораживанием, в результате ! чего получают 0,392 r искомого про1Н-ЯИР (О О): 1,5 (с., ÇH); 1,65 5 дукта (с., ÇH); 3,96 (с., ÇH), 4,05-4,1 ИК-спектр (бромид калия), см (дд 1H) 4 15 (c 1H) ° 5 4 (д 1768, 1694 ь 1606.

1Н); 5, 7 (д., 1H) 7 1-7, 25 (м., 2H) " H-ЯИР (0 0): 1, 19 (с,, 9Н); 1,52

7 6 » (и 2Н) ™ (с. ЗН); 1,65 (с., ЗН); 4,16 (дд., 30 1Н, J = 9,88, 4,03 Гц), 4, 17 (с., р и м е р 35. Натрий 6,p-(S 1Н); 5,08 (д ° э 1Нэ . = 9 э 88 Гц);

"1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил) пени- 5,48 (д.н, 1Н, 3 = 4,03 Гц) . цилланат, Пример 37. Натрий 6,Р-ГЯ-1г (Q QQ73 моль) аллил б,р -окси-2-(21-метил-2-индолил)-2-оксо-(S-1-окси-3,3-диметил-2-оксобУтил)- В этил)пеницилланат, пеницилланата растворяют в смеси Проводят конверсию 5,46 г

25 мл этилацетата с 10 мл дихлорме- (0,0013 моль) аллил 6,$-CS-1-окситана. В раствор последовательно до- -2-(И-метил-2-индолил)-2-оксоэтил)— бавляют 5,80 мл 1,25И раствора нат- пеницнлланата в 4,27 r искомого прорий этилгексаноата в этилацетате 40 дукта аналогично примеру 35, (0,0072 моль), 260 мг трифенилфосфи- ИК-спектр (бромид калия), см на и 260 мг палладий тетракис (трифе- 1760, 1657, 1602. нилфосфина), после чего смесь пере- I H-ЯИР (D 0), (250 мгГц): 1, 34 мешивают в течение 3 ч, разбавляют (с., ЗН), 1,51 (с., ЗН), 3,67 (с,, 20 мл этилацетата и искомый продукт 45 ЗН); 4,06 (дд., 1H, J = 4,4, 9,87 Гц); (1,48 г) выделяют фильтрованием. (с °, 1Н), 5 34 (д., 1Н, J

ИК-спектр (бромид калия), см 9,87 Гц), 5,40 (д., 1Н, 3 = 4,4 Гц);

1770; 1705; 1597. 7,27 (и., 5H).

1Н-ЯИР (D Q); 1,24 (с., Н); 1,47 . П Р и м е р 38. Натрий б,p-fR-1(с., ÇH); 1,62 (с., ÇH), 3,93 (дд., щ окси-2-(N-метил-2-индолил)-2-оксо tH), 3 = 4,35, 9,88 Гц); 4,22 (с., этилЯпеницилланат, 1H); 5,06 (д., Н, 3 = 9,88 Гц); 5,42 Проводят конверсию 1,25 г (д., 1Н, J = 4,35 Гц). (0,0029 моль) аллил 6,P-PR-1-оксиНр и м е р 36. Натрий 6,$-(R- -2-(N-метил-2-индолил)-2-оксоэтил -1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил)пени- 55ïåíèöèëëàíàòà в искомый продукт, коцилланат. тарый первоначально получают в ниде

Проводят конверсию 0,67 г смолоподобного твердого материала, (0,0019 ммоль) аллил 6, -(R-1-окси- Растворители отгоняют и остаток пов-3,3-диметил-2-оксобутил)пеницилла- торно растирают в этилацетате до об68425

15 14 разования твердого вещества, которое можно отфильтровывать, получая

0,818 r искомого продукта.

ИК-спектр, см : 1760; 1659; 1606.

1Н-ЯМР (D@0), (250 мгГц), 1,49 (с °, ЗН)ур 1,57 (се р ЗН); 3,71 (с ° р

3H), 4 10 (с. р 1Н), 4 12 (м., 1Н ., невидимые дд.), 5,38 (д., iH, J =

= 9,60 Гц), 5,50 (д., 1Н, J = 4,03 Гц).

Пример 39. Натрий 6,P-LS-1-окси-2-(1-метил-2-имидазолил)-2-оксоэтил)пеницилланат.

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 39 мг (0,1 ммоль) аллил

6,P — ЕS-1-окси-2-(1-метил-2-имидазолил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 16 мг искомого продукта.

1Н-ЯМР (D<0): 1,44 (с., ЗН), 1,61 (серЗН)рЗр97(сарЗН)р4р14(ддэр

1Н, J = 9,6, 4,5 Гц), 4,24 (с., 1Н), 5,45 (д,, 1Н, J = 4,5 Гц); 5,58 (д., 1H, J = 9,6 Гц); 7,22 {с. р 1Н), 7р42 (с., 1Н), Пример 40. Калий б,j« -LS-2-(2-бензотиенил) -1-окси-2-оксоэтил)пеницилланат.

0,80 r (0,0021 моль) аллил б;Р-(Я-2-(2-бензотиенил)-1-окси-2-оксоэтил)пеницилланата растворяют в 12 мл этилацетата. Б раствор последовательно каждые 3-5 мин добавляют 48 мл палладий. тетракис (трифенилфосфина), 55 мг трифенилфосфина и 4, 17 мл 0,5М раствора калий этилгексаноата в зтилацетате (0,0021 моль). После перемешивания в течение 4 ч твердый материал выделяют фильтрованием. Затем этот материал вновь суспендируют в б мл этилацетата, в результате чего получают 0,74 r искомого очищенного продукта с т.пл. 2t1-213 С (с разложением).

1Н-ЯМР (9 0) с несколькими каплями CD CN для приготовления раствора (300 мгГц): 1,55 (с., ÇH),. 1,75 (с., 3H), 4 15 (к, 1Н), 4 4 (с., 1Н); 5 6 (д., 1Н); 5,65 (д., 1Н); 7,6-7,8 (м., 2Н), 8,1-8,2 (дд., 2Н), 8,6 (с., IH).

Пример 41. Калий бр/ -(Б-1-окси-2-оксо-2-(2-фенил-4-тиазолил)-, этила-пеницилланат.

0,78 г аллил бр/Р-fS-1-окси-2-оксо-2-фенил-4-тиазолкл)этил1пеницилланата аналогично примеру 40 подвергают конверсии в 0,68 г искомого продукта с т.пл. 199-20 1 С (с разложением) .

16

1Н-ЯМР (D>0), (300 мгГц): 1,45

{с., ÇH), t;6 (с., ÇH); 4,1 (м., 1Н);

4 3 (с., 1Н); 4 5 4 (д., 1Н); 5 5 (д., 1H), 7, 0-7, 5 (м., ЗН), 7,65-7, 75 (м., 2Н), 8, 4 (с., 1Н) .

Пример 42. Калий 6,Р-Г8-1-окси-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил пеницилланат.

ip Аналогично примеру 40 проводят конверсию t,06 r (0,0027 моль) аллил

6«P-LS- 1-окси-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил1пеницилланата в искомый продукт. На конечной стадии материал, 1 отфильтрованный из этилацетата, растворяют в 50 мп воды и сушат его вымораживаниемр в результате чего получают 0,79 r продукта с т.пл. 22923 1 С (с разложением) .

2р 1Н-ЯМР (D O), (300 мгГц): 1,4 (с., ЗН), 1,55 (с., ЗН); 2,35 (с., ЗН);

4,0 (к., 1Н), 4,2 (с., 1Н); 5,45 (2д.р 2Н); 7,35 (д., 2H); 7,85 (д., 2Н) .

25 Пример 43. Калий б,g- fS-1-окси-"-(4-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил3пеницилланат.

Проводят конверсию 0,39 r (0,0009 моль) аул««л б,g-fS-1-оксиЗО -2-(4-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 0,31 r искомого продукта, который сушат вымораживанием аналогично примеру 42.

1Н-ЯМР (П О), (300 мгТц): 1,45

ЗБ,(с.р ÇH), i 65 (с., ÇH), 3 95 (с., 3H), 4, 1 (к., 1Н); 4, 25 (с., 1Н);

5,5 (дд., 2Н), 8,05-8, 15 (дд,, 4Н).

П р и и е р 44. Калий б,g-fS-2 -(4-цианофенил) -1 -окси-2 -оксоэтил)—

40 пеницилланат.

Проводят конверсию 0,75 r (0,0019 моль) аллил 6,P-fS-?-(4-цианофенил) — 1-окси-2-оксоэтил)пеницилланата аналогично примеру 42 в иско4ч мый продукт, высушенный вымораживанием, получая 0,71 r его с т.пл.

«96-198 С.

Пример 45. Калий 6, «-($-1-акси-2-оксо-3-метил-3-феноксибутил)пещ ницилланат.

Проводят конверсию 1,13 г (2р52 ммоль) аллил 6,P-(S-1-окси-2-оксо-3-метил-3-феноксибутил)пеницилланата аналогично примеру 40 в

55 0,77 г искомого продукта, который затем подвергают конверсии в 0,55 r продукта, высушенного вымораживанием, путем растворения в воде и сушки вымораживанием (т.пл. 132-135 С).

1468425

1Н-ЯМР (DzO), Г (ч/млн): 1,35 (с., ЗН); 1,45 (с., ÇH); 1,5 (с., 3H), 3,9 (к,, 1Н), 4, 1 (с., 1Н), 4,5 (с., 2Н), 5,0 (д., 1Н); 5,35 (д ., 1Н); 7,3-7,4 (м., 5H) .

Пример 46. Калий 6f.tS-1-ок- си-2-оксо-3 3-(спироциклогексил)бутил)пеницилланат.

Аналогично примеру 42 проводят конверсию 1,59 r (4.,02 ммоль) аллил

6, -ГБ-1-окси-2-оксо-З,З-(спироциклогексил)бутил)пеницилланата в 1,41 г искомого продукта, высушенного вымораживанием, с т.пл. 249-251 С.

1Н ЯМР (0 0), (250 мгГц): 1,35 (с., ÇH); 1,4-1,75 (м., t0H) 1,6 (c., 3H), 1,75 (с., ÇH), 2,05-2,3 (широкий м., 1Н), 4,0-4, 1 (к., 1Н), 4,3 (с., 1Н); 5,5-5, 15 (д., 1Н)," 5,6 (д., 1H)

Пример 47. Калий 6,,/ -ГБ-1-окси-2-оксо-2-(1-адамантил)этил)пеницилланат.

Аналогично примеру 42 проводят конверсию 2,28 г (5,26 ммоль) аллил б,j"- ES" t-окси-2-оксо-2-(1-адамантил)-. этил)пеницилланата в 2,0 r искомого продукта с т.пл. 265-267 С (с разложением).

1Н-ЯИР (D O/CD CN), (300 мгГц):

i 6 (с., ÇH); 1,75 (с., ÇH); 1,85.2,2 (мультиплеты, 15H), 4,05 (к., 1Н); 4,3 (с., 1Н); 5,15 (д., 1Н);

5 5 (д., 1Н).

Пример 48. Калий 6/ - |S-1-окси-2-оксо-2-(4-оксиметилфенил)этил1пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,20 г (0,483 ммоль) аллил

6,$-1Б-1-окси-2-оксо-2-(4-оксиметилфенил)этил)пеницилланата в 0,276 г твердого искомого продукта.

1H-SIMP (300 мгГц): 1,45 (с., ÇH);

1,6 (с °, ÇH), 4,05 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н)", 4,7 (с,, 2Н), 5,5 (д., 1Н), 5,55 (д., 1H); 7,5 (д,, 2Н), 8,0 (д,, 2Н).

Пример 49. Калий 6,Р- Б-1-окси-2-оксо-2- (4, 1-ок си-1-ме тил э тил)— (фенил)этил1пеницилланат.

Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,40 г (0,92 ммоль) аллил б,p- LS-1-окси-2-оксо-2-(4, 1-окси-1-метилэтил)(фенил)этил)пеницилланата в 0,29 г искомого продукта с т.пл. 198-199 С.

1Н-SIMP (D <0), (300 мгГц): 1,4 (с., ЗН), 1,55 (с., 6Н); 1,6 (с., 3H); 4,05 (к., 1H); 4,25 (c., 1Н);

5,5 (д., tH) 5,55 (д., 1Н); 7,6 (д., 2Н); 7,95 (д., 2Н).

Пример 50. Калий 6,Р-)S-1-окси-2-ок со-2- (4-хлорметилфенил) э тил 1пеницилланат, Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,125 r (0,295 ммоль) аллил

1О 6,P-t,S-1-окси-2-оксо-2(4-хлорметилфенил)этил)пеницилланата в О, 11 r искомого продукта.

1Н-ЯМР (D@0) (300 мгГц): 1,45 (с., ÇH); 1,6 (с., ÇH); 4,05 (к °, 15 1Н), 4,25 (с., 1Н); 4,7 (с °, 2H);

5,5 (перекрывающие друг друга дублеты, 2Н); 7,6 (д., 2Н)," 7,95 (д., 2Н).

Пример 51. Натрий 6,Р- Б20 -1-окси-2-(N-метил-3-индолил)-2-оксоэтил) пеницилланат.

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,37 г (7,86 ммоль) аллил

6,$-(Б-1-окси-2-(N-метил-З-индолил)-2-оксоэтил )пеницилланата в 1,9 г искомого продукта.

1Н-ЯМР: 1,38 (с., ЗН), 1,57 (с., 3H); 3,64 (с., ÇH); 4,05 .(дд., 1Н, .J = 4,0, 10 Гц); 4,22 (с,, 1Н); 5,21

30 (д., 1H, J = 10 Гц), 5, 39 (д ., 1Н, 3 = 4,0 Гц), 7,23 (с,, ÇH); 8 05 (м., 1Н), 8,17 (с., 1Н).

ИК-спектр (бромид калия), см

1752, 1632, 16 11, Пример 52. Натрий б,/ -П -1-окси-2-(N-метил-3-индолил)-2-оксоэтил)пеницилланат.

Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,65 г (8,52 ммоль) аллил

4О б р-(К-1-окси-2-(N-метил-3-индолил)—

-2-оксоэтил)пеницилланата в 2,96 г искомого продукта. Этот продукт далее подвергают дополнительной очистке растворением в смеси по 25 мл каждого воды и этилацетата, доведением величины рН до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия при одновременно интенсивном перемешивании, разделением слоев, промывкой водного слоя порцией 25 мл дополнительного этилацетата и одной

25-миллилитровой порцией смеси гексана с диэтиловым эфиром в соотношении

1: t доведением величины рН водного

55 слоя до 2,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, экстрагированием продукта дополнительным этилацетатом, обратной экстракцией продукта водой при величине рН, равной 8,0, и суш 19

1468425

20 кой вымораживанием, получая 1,93 г = 4 Гц); 7 61 (д °, 1H, = 4 Гц) ) искомого продукта. 7,67 (д., 1Н, J = 4 Гц).

1Н-ЯМР: 1,52 (си Р ÇH), 1,68 (ск, Пример 56. Калий 6)/>- /S-1-ок3H); 3,68 (ск) ÇH); 4,15 (мк) 1Н, си-2-оксо-2-(3-оксифенил)этил) пениневидимые, непроявленные ддк))," 4, 18 цилланат. (ск) 1Н); 5, 22 (д к) 1Н, 10 Гц); 5,48 Аналогично примеру 40 проводят (дк Р 1Н, 4,0 Гц), 7,40 (м., ÇH), конверсию 44 мг (0,112 моль) аллил

8 07 (м. 25) б,/ - ($-1-окси-2-оксо-2-(3-оксифенил)ИК- (-спектр (бромид калия), см: ið этил) пеницилланата в 31 мг искомого

-1.

1757; 1637; 1608. продукта.

Пример 53. Калий б),/)- ($-3- 1Н-SIMP (DgO): 1,47 (ск) ЗН); 1,64

-(бензилоксикарбониламино)-1-окси- (ск) ЗН); 4,08 (ддк) 1H, J = 4 и

-3-метил-2-оксобутил)пеницилланат. 8 Гц), 4,27 (ск) 1Н), 5,51 (дк) 1Н, Аналогично примеру 40, но с ис- 15 J = 4 Гц); 5,54 (дк) 1Н, J = 8 Гц)," пользованием смеси этилацетата с ди- 7,18 (м., 1Н), 7,49 (мк) ЗН). этиловым эфиром в соотношении 1: 1 в али Р "-- ).$- -оккачестве растворителя, проводят кон- си-2-оксо-2(3-хинолил) этил)пеницилверсию 0,10 r (0,2 ммоль) аллил ланат. б,p-($-3-(бензилоксикарбониламино)- 20 Аналогично примеру 40 проводят

-1-окси-3-метил-2-оксобутил1пеницил- конверсию 41 мг (О, 095 ммоль) аллил ланата в 0,058 г искомого продукта. 6,P-/$-1 "окси-2-оксо-2-(3-хинолил)1Н-ЯМР (D O): 1,42 (ск ) ÇH), l,43 зтил)пеницилланата в 31 мг искомого (ск) ÇH); 1,48 (ск) ЗН); 1,53 (ск) продукта.

ЗН)Р 3)90 (широкий с.) 1Н)Р 4)15 25 1Н-ЯМР (ПрО): 1)50 (с.) ЗН)Р" 1)6? (Ск) 1Н); 4,91 (дк) 1Н), J = 6 Гц)," (Ск) ЗН), 4,15 (ддк) iH, J = 4 И

5,08 (мк) 2Н), 5,36 (широкий ск) 1Н), 8 Гц); 4,30 (ск) iH); 5,60 (д., 1Н, 7,40 (ск) 5H). Т = 4 Гц); 5,62 (дк) 1Н, J = 8 Гц), Пример 54. Калий 6,P- ES-1-ок- 7,67 (мк) 1H), 7,94 (мк) ÇH), 8)87 си-2-оксо-2-(4-бензилоксикаРбонил- 30 (ск) 1H); 9, 11 (ск) 1Н) . аминофенил)этил)пеницилланат. Продукты примеров 27 и 57 иденАналогично примеру 53 проводят тичны, конверсию 0,5 r (0,95 ммоль) аллил Пример 58. Калий 6„/)-CS-1-ок6,P- js-1-окси-2-оксо-2-(4-бензилокси- си-2-оксо-2-(4-оксифенил) этил)пеникарбониламинофенил)этил)пенициллана- цилланат. та в О 24 г искомого продукта.

Аналогично примеру 45 проводят

1Н-ЯМР (D

= 6 Гц); 8,08 (дк Р 2Н, J = 6 Гц). 1Н-ЯИР (D<0): 1,46 (ск Р 1Н); 1,64

ТСХ: Rf О, 45 (смесь хлороформа с (с., ÇH); 4, 07 (дд. 1Н J = 4 и к Р Р метанолом и уксусной кислотой в соот- 4 Гц) 4 26 (с 1Н) 5 47 (1Н

Р Р с..., (д °, Н, ношении 17 2 1) . 7 = 4 Гц), 5,52 (дк ) 1Н, J = 8 Гц), Пример 55. Калий 6)Я)6-Д$- 5 6,88 (ди) 2Н, J = 8 Гц); 7,95 (дк)

-1-окси-2-оксо-2-(2-этокси-1-нафтил)- 2Н, J = 8 Гц). этил)пеницилланат. Пример 59. Калий 6 P-CS-1-окАналогично примеру 53 проводят си-2-оксо-2-(2-нкфтип) к тип) пи нипипконверсию 0,59 r (i 2 ммоль) аллил ланат.

6,/ )б-LS-1-окси-2-оксо-2-(2-этокси- Аналогично примеру 45 проводят

-1-нафтил)этил)пеницилланата в 0,48 г конверсию 1,08 r (2,5 ммоль) аллил искомого продукта. 6,P- L S-1-окси-2-оксо-2- (2-нафтил)—

1Н-ЯМР (D O): 1,19 (ск) ÇH) 1,27 этил1пеницилланата в 0,78 г высушен(тк) ÇH, J = 4 Гц)", 1,44 (ск) 3H), ного вымораживанием искомого про4,01 (мт) ÇH), 4 12 (ск) 1Н), 4,94 дукта. (д, 1НР J = 3 I Ö), 5)42 (дк Р 1Н) 1Н ЯМР (D<0): 1 )43 (c Р ЗН) ° 1 ° 62

J = 8 Гц); 7, 03 (д ., 1H, J = 4 Гц); (с ., ÇH); 4, 13 (ддт) 1Н, J = 4 и

7,24 (тк) 1Н, J = 4 Гц); 7,40 (тк) 4 Гц), 4,26 (си) lH) 5,0((д к) 1Н, 1Н, 3 = 4 Гц), 7,52 (дк) 1Н, Х = J = 4 Гц), 5,70 (дт) 1Н, J = 10 Гц) 1468425

7,67 (м., 2Н); 7,98 (м., 4Н); 8,62 (с., 1Н) .

Пример 60. 6,P-(S-З-амино-1-окси-3-метил-2-аксобутил)пенициллановая кислота.

0,20 г влажного от содержания 50Х воды 57-ного палладия на диатомовой земле суспендируют в 30 мл смеси метанола с водой в соотношении 1: 1, величину рН доводят до 4,5 разбавленной соляной кислотой и смесь предварительн гидрогенизируют в течение

15 мин при атмосферном давлении, 0,10 г (0,2 ммоль) продукта по примеру 53 растворяют в 5 мл метанола, величину рН доводят до 4 5 добавлением разбавленной соляной кислоты, образовавшийся раствор добавляют в шламм гидрогенизированнаго катализатора и смесь гидрогенизируют под нормальным давлением в течение 40 мин.

Катализатор отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают с отгонкай ТГФ и водный остаток сушат вымораживанием, в результате чего получают

0,085 г сырого пр