Способ получения производных 1-бензолсульфонил-2-оксо-5- алкокси-пирролидина
Патент 1480765
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных 1-бензолсульфонил-2-оксо-5- алкокси-пирролидина
Иллюстрации
Реферат
ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ 1-БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-2-ОКСО-5-АЛКОКСИ-ПИРРОЛИДИНА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ : R<SB POS="POST">2</SB>-SO<SB POS="POST">2</SB>-N-CH(OR<SB POS="POST">1</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CO, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-НИЗШИЙ АЛКИЛ, C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- ЦИКЛОАЛКИЛ, НИЗШИЙ АЛКЕНИЛ, БЕНЗИЛ R<SB POS="POST">2</SB>-ФЕНИЛ (ОН МОЖЕТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕН МОНО= ИЛИ ДИ=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛОМ, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - АЛКОКСИ, ГАЛОИДОМ, NO<SB POS="POST">2</SB>, CF<SB POS="POST">3</SB>, МЕТИЛСУЛЬФОНИЛОМ, АЦЕТИЛОМ, МЕТОКСИКАРБОНИЛОМ), ДИФЕНИЛ, БЕНЗИЛОКСИФЕНИЛ, НАФТИЛ, ПИРИДИЛ, ТИЕНИЛ, ФУРИЛ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ : NH-CH(OR<SB POS="POST">1</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=O И R<SB POS="POST">2</SB>-SO<SB POS="POST">2</SB>-HAL, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB> И R<SB POS="POST">2</SB> ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ HAL - АТОМ ХЛОРА ИЛИ БРОМА. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ДОЗЕ 25-200 МГ/КГ, ПРЕВЫШАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ ПИРОКЕТАМА И АНТРАКЕТАМА ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000 МГ/КГ. 2 ТАБЛ.
СОЮЭ СОЮЕТСНИХ социАлистичесних
РЕСПУБЛИН (19) (11) (11 4 "- 07 Э 207/26
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ госудм стаенный номитет
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРи гннт ассР (21 ) 402871 6/23-04 (22) 29.12.86 (31) 23406 А/85; 21105 А/86
» Iî ° II t I iò ° ° °
32) 30. 12.85; 11.07,86
33) т» (46) 15,05.89. Бюл. Р 18 (71) Руссель-Рклаф (ЕР) (72) Эмилио Тоя, Карло Горнии, Карло Циротти, Фернандо Барцаджи и Джулио Галиани (ХТ} (53) 547.745.07 (088.8) (56) Drugs of the Futurs, 1985, т. 10, В 12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1-БКНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-2-ОКСО-5-АЛКОКСИПИРРОЛИДИНА (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям; в частности к получению производных 1-бензолсульфоннл-2-оксо-5-алк оксипирролипина общей формулы:
R - $0 »И-СН(ОВ,)-СН СН -СО, где
Изобретение относится к способам получения новых .производных 1-беизолсульфонил-2-оксо-5-алкоксипирролидина общей формулы в,о 1: 0
302
I 2 где  — низиий алкил у Су-С - циклический алкнл, низщий апкенил, бензил;
 — низщии алкил С С цикло алкил низщий алкенил, бензил; R -AeHHn (он может быть замещен моно- или ди-С -С+-алкилом, С -С -алкокси, галоидом, N0, СРз; метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом, дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, обладающих противоамнезической активностью, что может быть использовано в медицине.
Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез целевых соединений ведут еак ней сое инений общих формул NH-CH(0R ) СН СН С-О и
R -$0 -Hal, где R, и R имеют указанные значения, На1 — аом хлора или брома. Новые соединения имеют противоамнезическую активность в дозе 25-200 мг/кг, превышающую активность пирокетама и антракетама при токсичности ЛД ) 1000 мг/кг.
2 табл.
R < — фенил, незамещенный или замещенный моно-или диС С4 алкилом С С4 алк» окси, галоидом, нитро, трифторметилом, метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом или дифенил, бензилоксифенил, иафтил, nHÐH в THeHHn в фурил ю обладающих противоамнезической активностью
Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа по1480765
10
55 лучения новых соединений, обладающих ценными Аармакологическими свой" ствами при низкой токсичности, Пример 1, 1-бензолс льфонил-.
2-оксо-5-этоксипирролидин.
К растворенным в 140 см безвод- з ного тетрагидрофурана 4,5 г 5-этоксипирролидин-2-она капля по капле в инертной атмосфере прибавляют
21,8 см бутиллития в гексане (1,6 1 " ). ь, охлаждая до около -1О (:. По истечении 45 мин приб авляют 6, 1 5 г хлори- . да бензолсульфонила в тетрагидрофуо, ране, выдерживают при -10 (: при пер емешив анни в течение 2 ч, а з атем доводят до комнатной температуры.
Концентрируют под уменьшенным дав" лением, забирают этанолом 100. После охлаждения при перемешивании продукт осаждается. Отфильтровывают, хорошо промывают водой, сушат и получают 2,8 г целевого продукта после кристаллизации в изонропаноле, т.пл. 112-113 С.
Вычислено,%: С 53,52; Н 5,61;
М 5,20.
Найдено,%: С 53,30; Н 5,64;
N 5,10.
Пример 2. I-(4-метоксибензолсульфонил)-2-оксо-5-этоксипирролидин.
Процесс ведут аналогично примеру
1, но используют 5,2 r хлорида параметоксибензолсульАонила. Полученный целевой продукт хроматограАируют на двуокиси кремния (элюант:бензол— этиловый эАир уксусной кислоты 5:2).
Получают 1,5 г целевого продукта, т.пл. 112 — 113 С после кристаллизации в изопропаноле.
Вычислено,%: С 52,16; Н 5,72;
М 4,68.
Найдено,%: С 52,21 Н 5,71;
N 4,62.
Пример ы 3-46. Процесс ведут аналогично примеру 1 или 2. Получают продукты, приведенные в табл.1, где указаны также физические постоянные и анализы продуктов и главные условия проведения реакции.
Пример 47. 1-бензолсульфонил2-оксо-5-бензилоксипирролидин.
К раствору 4,64 г бис-(триметилсилил)-амида натрия в 350 см безводэ ного этилового эфира прибавляют при комнатной температуре в инертной ! атмосфере 4,40 г 5-.бензилоксипирролидин-2-она; Перемешивают 30 мин, охлаждают до 0 С и прибавляют 4,06 r хлористого бензолсульфонила в 30 см
3 безводного эАира, поддерживая тем. пературу 0 С. Доводят до комнатной о температуры, фильтруют и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты — нгексан (1:2). После перекристаллизации в смеси бензол — н-гексан (1:3) получают 2,25 г целевого продукта, т.пл. 80-81 С.
Вычислено, С 61,61; Н 5,17, N 4,23.
С,,Н „NO 8
Найдено,%: С 61,39; Н 5,23;
N 4,31.
Пример 48. 1-бензолсульфонил-2-оксо-5-(пропен-2-илокси ) -пирролидин.
Процесс ведут аналогично примеру
47,но используют 0,80 r 5-(2-пропенилокси)-пирролидин-2-она. Охлаждают до -10 С и прибавляют раствор о
1,00 г хлорида бензолсульфонила в 3
10 см безводного эАира, подцерживая температуру -10 С, До Аильтрации прибавляют 100 см этилового э эфира уксусной кислоть Элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты — гексан (1:1) и кристаллизуют в изопрониловом эфире. Получают
0,20 г продукта, т.пл. 54-56 С.
Вычислено,%: С 55,50, Н 5,37;
И 4,98.
С 13 Н (5 N04 H
Найдено,%: С 55,62; Н 5,28, N 5,01.
Приготовление исходного соединения по примеру 48 — 5-(2-пропенилокси)-пирролидин-2-она.
При 65 С в течение 1 ч 30 мин нагревают 2,5 г 5-гидроксипирролидин-2-она и 1,25 г смолы Амберлит
ТВ 120 (Н) в 55 см аллилового спирта. Охлаждают до комнатной температуры, выпаривают спирт под уменьшенным давлением и хроматографируют ос" таток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты.
Получают 0,90 г целевого продукта.
Вычислено,%: С 59,56, Н 7,85;
N 9,92.
C,Í„,NO, Найдено,%: С 57, 81; Н 7, 73, Н 9,10.
1480765
О
302
В2
30
П1О 0
Фармакологическое исследование.
Острая токсичность и поведение.
Испольэовали мышей;самцов (CD, Charles River) весом в 22-23 г, которым не давали пищу в течение 16 ч.
Продукты им вводили через рот в дозах 1000, 500, 250 мг/кг.
Влияние продуктов на поведение животных оценивали в течение первых
8 ч и на 24-й час.
Смертность отмечали в течение
7 дней после обработки, Таким образом Ж о для продуктов по примерам
1-3,5,/ — 10,14-16 и 34-36 вьппе чем
1000 мг/кг.
Обучение и запоминание.
Использовали мьппей-самцов (CD Charles River) весом 25-30 r. Живот-, 1ных вводили в освещенную часть камеры с двумя отделениями, которые сообщались отверстием.
В этот момент, когда мьппь переходила из освещенного отделения в темное, отверстие закрывали и мьппь сразу наказывали электрическим разрядом в лапки. Животное учили таким способом запоминать наказание.
Для наведения ретроградной амнезии сразу после обучения животных подвергали электрошоку. После электрошока продукты вводили через рот в дозах 6,25, 12,5, 25, 50, 100, 200 и 400 мг/кг.
Противоамнезическое действие про1 дуктов определяли спустя 3 ч после обработки, применяя метод, использованный при обучении.
Время, затраченное животным на возвращение в темное отделение предельное время 180 с, служило параметром определения.
В одинаковых опытных условиях контрольные животные входили через
40-50 с.
Активными продуктами яВляются те, которые вызывают значительное увеличение времени латентности (кривая дозы имеет вид колокола).
Полученные результаты приведе1 ны в табл.2 (в % увеличения времени латентности по отношению к соответствукщим контрольным значениям) Соединения по примерам 1-3, 5, 7-10, 12, 14, 16, 18, 31, 34-37 показали противоамнезическую активность при дозах 25-200 мг/кг.
Соединения по примерам l, 14, 35, 36-37 вызвали значительное улучшение результатов в широком диапазоне доэ.
10 Формула изобретения
Способ получения IlpoHssopHbIx 1б е из ол сул ьфо н ил-2-о к со-5- алко ксипирролидина общей формулы
a pe R (— низший BJIKHJI С -Св-Циклический алкил, низший алкенил, бензил;
R — фенил, незамещенный или
25 замещенный моно- или диС -С -алкилом С -С -алк 4 4 окси, галоидом, нитро, трифторметилом, метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом или дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, отличающий с я тем, что, 5-алкоксипирролидин-2-ОН общей фор35 мулы
40 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
$02 — йа1
45 2 где Ha3 — атом хлора или брома;
Rz имеет указ анные э начения.
Приоритет по признакам:
30.1 2. 85 при R „ - низший алкил; 50
Б — фенил, моно- или диэ амеще нный
С -С+-алкоксилом.
11.07.86 при R — фенил, моноили дизамещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой или бенэил55 оксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, 1480765
-44Ъ ЛД
»О irl CO
Ф Ф а а
° ОФ4 О Э
»р 4»
4»Ъ»
Ф ° оо
44Ъ Л
° 4»Ъ
Ф °
»4 »4
Ы4
ОЪ Ch а а
4О 40 а 44Ъ
«о с
° Ф Ф
»44 Р.
4» О а °
4»Ъ 4»I мъаь
Ф .Ф а а
4 Ъ 4»Ъ
00 00Л Е 44 а 441
О»О «о ее CCI ОЪ а а ° 1 a ° а а .Ф О м4 at 44
4» л ао l» а Р
4»Ъ 4»4
° О ОЪ 44\
° 44 4»Ъ ° ° 4 4
° а л л оо
° 0»1 4Ъ аъ
ОЪ IO
4Ч О
1 а
»44»44 а ч4
n CC
40 О
* а
4Ъ О
° О О
4»
»4Ъ»а
Ф а
4Ч 4Ч
О аЪ
4»
4 4 IN
40 а4
-э а а а
Ю лв
00»О
» а
00 40
»»
44Ъ о
ОЪ
44Ъ
44Ъ.л
44Ъ
4», .I
4»Ъ
С0
40 а
4 4
4Ч
Cl
ы
Ol о
4»
Р"8
Я g:
00 ф 8
4 4.Ъ
И 4 а °
« »а» о а ° о ы.
4Ч»а и 4. а» о ы
4Ч ЪФ
Ю а
00 04
4Ч а
М 4»
O ° о ы
° Ч»Ф
u g o
g) . C0»
4»Ъ О Ы
I 4Ч I о о
ug Ug
4Ъ аЪ
Я а»О
ug og о -.. o
ФЪ О 4Ч 44Ъ
4 4 Ъ 1 Ial о ) о
4Ч О
I 0
Ф Ф
Я! (p
b Ь
Qo qo ф ф
3 5 о Ф ) ф ф Д
6. и
I., 4Ч CO 4»Ъ Ф 4Ч 4»Ъ
4Ч О 4Ч l4C О а Ф Ф ° ° а
44Ъ ЮЪ ФЪ 4 Ъ 4Ъ 4Ъ
3 и
Д а 4 00 А
%C .
4,(8 6 нб
ФД
Ы
5 8" дб
3 о
" 4Ч
° О f (8
4Ф 6!
О!
480765
Ф Ф ФЪ,К
« g
В В ю а
Ю Р и Ъ Ф а В
° Ф, g t4
В В
° Ф ФЪ
В а
ФЪ ФЪ
Ю Ф e ev сВ«МЪФ
° Ф Ф ем ЕВЪ ОО а а а В ° б а В
° Ф Ф In e МЪФЪ ЮЕ
ЮЮ
«о
В 1
ВГ\ ВФЪ в
О И
° б .
Ю Ф
III Ю.ле
В ° Ф ф
ФЪ « ои.
В ° О Ю
В В
Ф Ф
° В,а, .
ЧВ 1Ф
В а
Itl N ва.
° В
ФЪ Е Ф ct
ОЮ
° Ч а В еи
МЪ ICl л л л ее
-о
"В В В В оо - oo О О сО Ю
ОЮ сч а 1 еп ю м
° ЧO
° Ф 4Ч
В В
Ю \ ФЪ
° Ф Ф
В В
ФЧ аЧ
l& л
Ф л о аа
Ю а
IO ее Ф
Ю
ЪЧ
lO аЧ
«
МЪ л
СЧ
C
ФЧ
Щ
+ е
113
N
+ ив
Ь к
1ЧЪ, I 1
V1
° ° ЪЪ",, Ю °
Ь у а
1 аа
ОО ОО н
° Ю ° ФМ ою .а °
1 В 1 а В
ФЕ а
° Ф
1 л а а Ф
1 л Ф
Ф. I (В" .1 н8 и
C3$ . tJg ФЭg
l 480765
° м 6l. еф фф с»! ф оо аМ м»
IIl V в»
° Ф Ф ссс м о
В с«
«Ф Ф вс ФЗ
Ю Ф
° В
ФС сС! е4 ссс ф с»
° Ф «It м о Ф IA
» е
«О Ю м Ос
«Ф м
O В .IO»O с«с ю.
r» e
1 ° ее
° ЙЙ
° ««
Ф Ф
° «В
«Ф «Ф
«»
ЖЗ ЖЖ! с«!
IrL и
1» м 44ъ Ф
Яо
IA ® ф Ю
° ф
В: 6« сч ма!
«I ф
Ф «Ф. ссс ссс ф.. «Ь в
Фс а с 4« м
-. л
» м, л
° 4
° сЬ
Ю
+ fI,« с. !
u !« . u ю дю. !
° ° 4 3л!! ., Ъ и с«» ..м с
И в о ю с«с
О g с«с мъ! св л сс
6 ч:
Ю ф о
3Ч
uII u." uw cq .Ъ | о !1 с«с,ug ug
III! сС A
1: ле ла ам . ИЗ
° Ф Ф Ф ч Ф с. Ф «Ф (, l3
«в сс
38 ф"
l4! 480765 е» Л
Ое Л б а
Ф
4 °
o o
° б
° @ м м1л 1 "ф а а а
В °
° Ф м ° Ф Ф
Л lO а
В В а мт е лм
00 Ф
Ф Ф
Л О ем
В В
° Ф
М аа
М О б В
lO Ю
lO r CIN М Ф МЪФ ВЕМ «Ю е» М ° М е М О ° со. лв
В а ° В В В В а ее а ее
МЮ ЮО ОО
° м
Ol л
° Ф Ф
° @ л ее
sn ы
В ю м ео Ф IO > ОВ»- В.ф аМ ОО СВ КВ юа О\ all Л м emî lAQ »еч, М м М
В В В а В ° б ° а ° В а В б а A .Ое мм eÅ ОО М ЕЕ ЕЕ ЛЛ ае W Е ео sn
° В
«е
Ю а л
3Г
° » о ае
« л а ,а м е@ Ф
Ф
g О
1е Ф
j j o
«м
В в" ч.
fo (,) с н с р
O м.
3й
+ о ь е ° ее1 М м )1 е сч к
Ф )
С l б °
O, l.
° ° ю к м о ь
4 ° ф ll м 11
og usI мо, МО
i 1 еч
: м
4< С> 4 ъ . ъ мо мо мо мо -о
1 юч 1 м. 1М 1М 1М
u II
1 Я
1 м
9I3 . qO ф ф
Pt 3 -6 еее м Ю
Ц «
Д 6 м м
3 о м
Ф мб (."-
k I ФВ
"й С" 1О
61 6й
И ф ф ф
16
1480765 ое в в
° б б
Ф Ф м ф1 мь мл . мм
° б
° б ф Ф Ф
° » l0 лл б б
° Ф лй
Ф Ф сч е б б ° лi . l0O
Ch IO б б
Ю lO
° Ф ь
° Ф м б « ч! ч! б б б б ае.юе, в ов .* ем.
В б . б б
W lgl IO O
Ев з ее. ecv ао
«. м м1 сч о б .б
Ю Ю мъ е сч е сч фв ь
IA IA ь «б
° Ф Ф б б
Я! IO м м и а
° 0I са ч М и л
» °
k! а
«
« л м
Ю
l л
° Ь
Ь л л л ь .е б б б . б м ею л . л © ю !ч
О л» м
О
)ц !
«б Ol
О !
; о !ю. !! об! 43
-о
+ ж
II о фб I
4.Э !« о и й
) ! е O ° 7! мо ! м о! 4CI
C ch
И о
z .I, аЧ !- !! а мо
I сч
v g л
1 м
o g
7п мо ! Ъ«Ъ
909 !б Я ю и
6! в м и 3).
1
99
Ф ф5
6é
« о Ф е к f» еа о
7 о
Юь и 6
5 . о
l8
Т а блица 2
1480765
Продукт по примеру
Процент увеличения времени латентности по отношению к контролю при дозе, мг/кг, через рот
200, !ОО 50 25 12 5
20
Антр акетам 32
88
+, Значения, значительно, отличакщиеся по отношениюю к ко нтр олю.
Составитель И.Бочарова
Редактор А.Огар Техред Л.Сердюкова Корректор А.Кос
Заказ 2564!58
Тираж 352
Подписное
ВНИИПИ ГОсударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент" » г.ужгород, ул. Гагарина,101
2
5
8
12
14
16
31
34
37
36
18
Пирокетам
+109
+23
+7
+75
+l 08
+75»
7,91
+65
+59
+98
+65»
+47
+75
+105
+65
+198
+87
+88
+132
+64"
+58
+44
+52
+53
+16
+18
+21
+Я 9
+39
+23
+7 о
+69
+72
+(j 5
+72
+49
+118
+25
+2
О
+31
+41
+30
+21
+8
+47
О
+20
+65
+23
+95
+82
+98
+36
+95 +79
+22
+5 О
+11 +28
+27 +6
0 +24
+25 +23
О +14
О " 0
+42 0
+14 0
О 0
+31 О
0 0
+54 +4
+34
+50 +7
+21