Способ получения кристаллического торасемида

Способ получения кристаллического торасемида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению кристаллического торасемида (1-изопропил-3-[(4-M-толуидино-3-пиридил)сульфонил] мочевина), который используют как мочегонное средство. Цель - разработка способа получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1, кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе P<SB POS="POST">2I</SB>/C с т.пл. 169°С. Торасемид в виде модификации П, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе P<SB POS="POST">2I</SB>/N с т.пл. 162°С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комнатной до 90°С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта. Предпочтительно модификацию П с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (511 4 С 07 D 213/74

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ. ГННТ СССР (21) 4027953/ 23-04 (22) 15.08.86 (31) P 3529529.5 (32) 17.08.85 (33) DE (46) 15 ° 05.89. Бюл, У 18 (71) Берингер Маннхайм ГМБХ (ЭЕ) (72) Фритц Топфмайер и Густав Леттенбауер (ОЕ) (53) 547,822,8(088,8) (56) Structure dune Seconde Variete

de la Torasemide. — Acta crystallographica, 1978, 2659-2662, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНКЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ТОРАСЕМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического торасемида (1-иэопропил-3- ((4-ш-толуидино-3-пиридил)сульфонил)мочевина), который используют как мочегонное средство, Гель — разработка способа

Изобретение относится к способам получения кристаллического торасемида.

Торасемид (1-иэопропил-3- ((4 толуидино-3-пиридил) сульфонил1-мочевина) является известным соединением, обладающим, в частности сильным

> мочегонным действием; вода и ионы натрия выделяются относительно сильнее, чем ионы-калия, Цель изобретения — получение химически чистой и устойчивой модифика- ции торасемида.

18-89 получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации T ° кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе Р 1 /с с т,пл.

169 С, Торасемид в виде модификации II, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р /n с т,пл.1620С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при о температуре от комнатной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта; Предпочтительно модификацию II с примесью модификации 1 торасемида. применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующего при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего . 1 s,ï. ф-лы. 1 ил, Пример 1, 10 кг торасемида, очищенного переосаждением из раствора бикарбоната натрия и СО, суспендируют в 10-кратном количестве воды и добавляют 100 г торасемида модификации 1. Суспенэию нагревают до

90 С, перемешивают в течение 6 ч при Ф этой температуре, охлаждают до комнат- { ф ной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллиэат, промывают 40 л ,воды и сушат в вакуумном шкафу, Получают 9,91 кг торасемида модификации I,. 1480766

С учетом применяемого для эатравк и тора с емида модификации T чистый выход составляет 9,81 кг (98,1 ).

Рентгеновская структурная диаграмма соответствует чистой модификации1 исследование чистоты при помощи

HPLC соответствует исходному веществу, Зародыш кристаллов модификации 1 10 можно получить при необходимости по известному способу, Пример 2, 900 г торасемида модификации II суспендируют в 10 л воды и в присутствии 10 r торасеми- 15 да модификации I перемешивают при комнатной температуре, Через 8 дней взятая проба не имеет следов торасемида модификации II; Продукт отфильт- ровывают и сушат н вакуумно-сушиль- 20 о ном шкафу при 50 С, в результате чего получают 875 г торасемида модификации I. С учетом применяемого для затравки торасемида 1 чистый выход составляет 865 r (96,1X).

Для сравнения аналогичный состав, но беэ добавки торасемида модификации Х перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре, Перегруппировка в модификацию I не имеет ЗО места, Пример 3, 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды и смешивают с 30 л IN натрового щелока, После обработки 500 r активированного угля и отфильтровывания образует-. ся прозрачный желтоватый раствор, иэ которого посредством добавления .N серной кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН

7,5 снова получают торасемид (расход около 20 л), В эту суспензию добавляют 100 r торасемида модификации I и раствор в течение б ч нагревают до

90 С . В течение этого времени происходит перегруппировка модификации.

Охлаждают при комнатной температуре и центрифугируют кристаллизат, Кристаллизат промывают 50 л воды и затем о сушат в вакуумном шкафу при 50 С.

Получают 9,, 82 кг чистого торасемида модификации I. С учетом применяемой затравки выход составляет 97,2, Этот пример показывает, что перегруппировка согласно изобретению может осуществляться также в присутствии посторонних солей, имеющихся при нормальном осаждении торасемида, Превращение модификации II в модификацию I теоретически протекает количественно, Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испа.рения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств воэникают потери, которые соответствуют растворимости торасемида в воде,При промьппленном получении продукта. либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери эа счет повторного применения маточного раствора, Пример 4, Торасемид модификации I когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируется в модификацию I вследствие чего. могут значительно изменяться размер кристаллов и скорость растворения активного вещества при введении таблетки в в воду, Скорость растворения представляет собой один из важных параметров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разных таблеток с целью воспроизводства дозировки, Высокая в свежеприготовленных таблетках растворимость торасеми" да модификации II уже спустя б недель хранения падает почти на 30,в то время как кривая растворимости для торасемида — модификации 1 полностью не изменяется.

Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации II после некоторого хранения позволяют осуществлять только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находится в желудке и переднем интервале кишечника, так что биологически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьсй, в результате возникает значительная опасность при дозировке, Торасемидные таблетки с содержанием

20 мг торасемида на таблетку готовят иэ смеси О, 25 кг торасемида, б, 05 кг лак то зы, 1, 6 к г к ук уруэного к рахмала, 60 r диоксида кремния, 40 г стеарата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного гранулята в таблетки весом по 630 мг.

Один из наполнителей готовят с торасемидом модификации I ситового анализа

1480766 фармакологического применения, Рецептуры таблеток с торасемидом модификации I остаются полностью неизмен ными и таким образом позволяют осуществлять воспроизводимое применение биологически активного вещества, 10

100 50р м

95 «96 рм

70 <48 (им

5 <10 рм и второй наполнитель готовят с торасемидом модификации II ситового анализа .

100Х (150 рм

95 96 рм

65Х 48 рм

49 10 рм

6 таблеток исследуют в 1 л воды, рН 0„5, согласно Paddle -тексту/ /uSP XXI ° 15

На чертеже,.приведен график скорос- ти растворения обоих наголнителей.. сразу после получения и спустя 6 недель хранения при 30 С и относительной влажности воздуха 84Х, 20

Кривые скорости растворения торасемида-модификации I сразу после получения и после хранения идентичны и воспроизводят образованную кружками линию.

Кривая растворимости торасемида модификации II после получения соответствует прямой линии, после хранения - штриховой линии. Эксперимент показывает, что переходящая в-раствор несколько быстрее прежде всего на ос- 30 новании своей лучшей растворимости модификация II при хранении переходит в состояние, при котором она суще. ственно медленнее растворяется, так что такие рецептуры непригодны для gr„

Формула изобретения

1 . .Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейся мо ноклинно в пространственной группе о

Р /с в температурой плавления 169 С1 отличающийс я тем, что торасемид в виде модификации ТТ кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р д /и с температурой плавления 162 С с примесью модификации T суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации T при температуре от комо натной до 90 С и времени от 6 ч до

8 дней с последующим охлаждением сме си и отделением целевого продукта °

2, Способ по п,1, о т л и ч а ю— шийся тем, что модификацию II с примесью модификации T торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего.

1480766

Слепень растворимости юо

f0 20 30 ФО И б0 фемид, мин

Техред Л. Сердокова Корректор Н.Король

Редактор А,Огар

Заказ 2564/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям .при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101