Способ получения замещенных 1-(1-фенилциклобутил)- алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Способ получения замещенных 1-(1-фенилциклобутил)- алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К АМИДАМ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-/1-ФЕНИЛЦИКЛОБУТИЛ/-АЛКИЛАМИНОВ ОБЩЕЙ ФОР-МЫ @ ГДЕ, ЕСЛИ N=0, ТО R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>C006 -АЛКИЛ, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">7</SB> - ЦИКЛОАЛКИЛ, ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛ, 3-БУТЕНИЛ, ФЕНИЛ, ФТОРФЕНИЛ ИЛИ МЕТОКСИФЕНИЛ И ЕСЛИ N=1, ТО R<SB POS="POST">1</SB>=H, R<SB POS="POST">2</SB>-H, метил или формил, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> /независимо/ - H или галоген, трифторметил, метил, изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное C1 или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R - H или метил, обладающих антидепрессантным действием. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответственно замещенного 1-/1-фенилциклобутил/алканона с формамидом и муравьиной кислотой при 160-185°С. При необходимости, полученный замещенный N-/1-(1-фенилциклобутил/-алкил] формамид обрабатывают водным раствором HCL для получения соединений формулы 1, где R<SB POS="POST">2</SB>-H, или обрабатывают алюмогидридом лития или бис/2-метоксиэтокси/алюмогидридом NA для получения соединений фор-лы 1, где R<SB POS="POST">2</SB> -метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если R<SB POS="POST">2</SB>-H или метил. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATKHTY 1 © 3

В3 НС (СН)Г, 1ЧНЯ2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3426748/23-04 (22) 05.04.82 (31) 8110709; 81107!О (32) 06.04.81 (33) GB (46) 23.05.89. Бвп. Р 19 (71) Дзе Бутс Компани Лимитед (GB) (72) Джеймс Эдвард Джеффри, Антонин

Козлик и Эрик Чарльз Вилмшерст (GB) (53) 547.233.07 (088.8)

1 (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, M. Мир, 1973, с ° 480, 486, 497.

Yionoamine 0xidase (МАО) Inhibitors. — Ей -Gilman А. С. et al. Drugs

Used in the Treatment of Disorders

of Mood. UI Ed, 1980, р. 427 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1(1- ФЕНИЛЦИКЛОБУТИЛ)-АЛКИЛАМИНОВ ИЛИ

ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к получению замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов общей фор-лы (I), SU„, 1482522 А 3 (59 4 С 07 С 87/34, !03/38//А 61 К 31/135

rpe, если и = О, то R, — С,-С -алкил, С -С -циклоалкил, циклогексилметил, З-бутенил, фенил, фторфенил или метоксифенил и если n 1, то R — Н, К, - Н, мет и 4>opium В-, и Р4 (независимо) — Н ипи галогей, трифторметил, метил, изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с со седними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное С1 или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, ипи их фармакологически приемлемых солей в случае, если R — Н или метил, обладающих антидепрессантным действием. Получение целевых сое- g динений ведут взаимодействием соответственно замещенного 1-(1-фенилциклобутил)алканона с формамидом и муравьиной кислотой при 160-185 С.

При необходимости, полученный заме.щенный И-f1-(1-фенилциклобутил)-алкил)формамид обрабатывают водным раствором НС1 для получения соединений формулы (I) где F — Н, или обраба- рффи тывают алюмогидридом лития или бис(2-метоксиэтокси)апюмогидридом Na Ю для получения соединений фор-iпы (I), где К вЂ” метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде со" ли, в случае, если R g — h или метил.

6 табл.

1482522

Изобретение относится к способу получения новых эамещенных 1-(1-фенипциклобутил)-алкиламьнов общей форR CК

1 3

R3 си)„-хна где, если и = О, то Р., — С -С -алкил, Сз С7 циклоапкилр циклогексилметил, 3-бутенил, фенил, фторфенил или метоксифенил, и если n * 1, то R — водород,R водород, метил или формил, Р. и 8 (независимо) — водород или галоген, трифторметил, метил, изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное хлором или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, ипи их солей в случае, если Е „ - водород или метил, обладающих антидепрессантным действием.

Цель: изобретения — выявление но" вых соединений в ряду замешенных фенилциклоалкиламинов, обладающих выраженными антидепрессантными свойствами и не оказывающих побочного действия.

Пример 1. 1-(1-(3,4-Дихлор" фенил)-циклобутил 1этил-амина гидрохлорид.

Раствор 3,4-дихлорбензилцианида (25 r) и 1,3-дибромпропана (15 мл) в безводном диметилсульфоксиде (150 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к перемешиваемой смеси гидрида натрия (7,5 r), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30-35 С.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют по каплям пропан-2-ол (8 мл), а затем воду (110 мл). Смесь отфильтровывают,через диатомовую землю (целит), и твердый остаток промывают эфиром.

Эфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 21,7 r 1-(3,4-дихлорфенил)-1циклобутанкарбонитрила, т. кип. 108120 С при 0,15 мм рт.ст., который выделяют перегонкой.

l (3,4-Дихлорфенил)-l-циклобутанкарбонитрил (21,7 г) растворяют в безводном эфире (50 мл) и раствор добавляют в атмосфере азота к продукту реакции газообразного бромистого метила с магниевыми стружками (3,9 r)

s б6еeз в оoд нHо0м M,эфире (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. Добавляют колотый лед, а затем концентрированную соляную кислоту (100 мя) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Эфирный слой отделяют, промывают водой и вод20 ным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют

16,5 г l-ацетил-l-(3,4-дихлорфенил)циклобутана, т.кип. 108-110 С при

0„2 мм рт.ст.

25 1-Ацетил- 1 -(3,4-дихлорфенил)-циклобутан (9,1 г), формамид (6,5 мп) и 987-ную муравьиную кислоту (3 мп) нагревают при 180 C в течение 16 ч для получения N-формил-l-(1-(3,4-диЗО хлорфенил)-циклобутил)этиламина. Добавляют концентрированную соляную кислоту.(20 мл ) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. . Затем раствор охлаждают, промывают эфиром и добавляют раствор гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют эфиром, и эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют l-tl-(3,4-дихлорфе4п нил)-циклобутил)этиламин, т.кип. 112118 С при 0,2 мм рт.ст. Амин растворяют в пропан-2-оле и концентрированной соляной кислоте и раствор упари" вают досуха. Получают 2,7 г. 1 †(1(3,4-дихлорфенил)-циклобутил)этиламина гидрохлорида, т.пл., 185-195 С.

Пример 2. l-fl-(3,4-Дихлорфенил) -циклобутил) этиламина гидрохпор.ид е

В условиях примера 1 получают Nформил-1 — jl — (3, 4-дихлорфенил) -циклобутил)этиламин, т.кип. 124-125 С.

Промежуточный продукт выделяют фильтрованием после охлаждения реакционной смеси. Затем формамид гидролизуют концентрированной соляной кислотой в метаноле. Получают гидрохлорид 1-1 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил ) этиламина.

1482522

Пример 7. N-Формил-1-j l5 (4-хлорфенил)- циклобутил) бутиламин, 1- (4-Хлорфенил)-1-циклобутанкарбонитрил (15 r) полученный аналогично

1- (3, 4-дихлорфенил)-циклобутанкарбонитрилу в примере 1, в безводном эфире (50 мл) добавляют к продукту реакции магниевых стружек (3,18 r) и бромистого пропила (15,99 г) в безводном эфире (50 мл). Эфир заменяют тет- 15 рагидрофураном и смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают и добавляют лед, а затем концентрированную соляную кислоту (52 мп ). Полу- 20 ченную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 10 ч и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают, остаток перегоняют и получают 1-бутирил-1-(4-хлорфенил)-цик- 25 лобутан, т. кип. 106-108 /0,3 мм рт. ст.

Смесь кетона, полученного, как описано выше, (21 г) и 98 муравьиной

1 кислоты (6 мп) добавляют в течение

I ч 30 мин к формамиду (15 мл) при ЭО

160 С. После окончания добавления температуру повьппают до 180-185 С и поддерживают в этих пределах в течение 5 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Получают вязкую смолу, которая при нагревании с петролейным эфиром !т.кип. 60-80 С) дает бесцветное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 60-80 С). Получают 40

0 47 г N-формил-1- Il-(4-хлорфенил)циклобутил)бутиламин, т.пл. 97,598,5 С.

П р и м е.р 8. N-Формил-l-(1(3, 4-дихлорфенил) -циклобутил )бутил- 45 амин.

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-l-циклобутанкарбонитрила, полученного по примеру 1 (35,2 r), в эфире (100 мл) добавляют к раствору бромистого пропилмагния, полученного реакцией бромистого пропила (32 r) со стружками магния (6,36 r) в эфире (100 мл).

Эфир заменяют безводным толуолом и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют воду (200 мп), а затем концентрированную соляную кислоту (120 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в, СНЩЧНСНО 5 Б

Пример 13. N-Метил-1-(1(3, 4-дихлорфенил)-циклобутип 1бутиламина гидрохлорид.

Продукт примера 7 (4,0 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мп) быстро добавляют к перемешанной смеси алюмогидрида лития (1,4 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мп) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч а затем охлаждают. Добавляют воду (!5 мл), а затем 10Х-ный раствор гидроокиси натрия (3 мп). Смесь фильтруют через диатомовую землю. Продукт экстрагируют эфиром, затем экстрагируют 5 н. соляной кислотой, водный слой подщелачивают и экстрагируют эфиром. После упаривания эфирного экстракта получают масло, которое растворяют в пропан-2-оле (5 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. Упаривание полученного раствора дает белое твердое ве" щество, которое отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Продукт представляет собой гидрохлорид

N-метил-1-1.!†(3,4-дихлорфенил)-циклобутил1бутиламина и имеет т.пл. 234235 С.

Пример.ы 3-6. Аналогично примеру 2 получают другие соединения, которые приведены в табл. 1. течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют эфиром и после промывки, высушивания и упаривания экстракта остаток перегоняют и получают 37,1 r

l-бутирил-l-(3,4-дихлорфенил)-цикло-. бутана, т.кип. 120-128 С при

0,25 мм рт.ст.

Полученный кетон (37,0 r) и 98Хную муравьиную кислоту (9 мл) добавляют к формамиду (23,5 мл) при 170 С,. и температуру поддерживают при 175180 С в течение,5 ч. Добавляют дополнительную порцию муравьиной кислоты (4,5,мл) и смесь поддерживают при

175-180 С еще в течение 15 ч. Смесь экстрагируют эфиром, экстракт после упаривания дает вязкое масло, которое кристаллизуется в петролейном эфире (т.кип. 60-.80 С). Получают 29,5 r

К-формил-1-) 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил)бутиламина, имеющего т.пл.

103-l05 C.

Пример ы 9-12. Аналогично получают другие соединения (табл. 2) общей формулы

1482522

1О

25

Пример ы 14, 15. Аналогично примеру 13 получают другие соединения (табл. 3) общей формулы

СНВЛНСН3 НИ

С1 /»

П р и .м е р 16. N-Метил-1-(1(3,4-дихлорфенил)-циклобутил1бутиламина гидрохлорид .

Продукт примера 7 (10 г) в эфирном растворе, (50 мл) добавляют к 707н-ному раствору бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле (40 мл) при

25-30 С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. По каплям при охлаждении добавлящт воду (25 мл) и смесь фильтруют через диатомовую землю. Добавляют водную гидроокись натрия и получают эфирный экстракт.

Эфирный экстракт промывают водой и продукт экстрагируют 5 н. соляной кислотой. На поверхности раздела появляется белое твердое вещества (т. пл. 232-235 С), которое отфильтровывают. Основание добавляют к водной фазе и осуществляют последующую эфирную экстракцию. Упаривание эфирного экстракта дает масло, которое растворяют в :пропан-2-оле (5 мл) и к ! смеси добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. После упаривания досуха остается белое твердое вещество (т.пл. 233-236 С). Его перекристаллизовывают из пропан-2-ала.

Получают 25 г гидрохлорида N-метилl -(1-(3, 4-дихлорфенил)-циклобутил } бутиламина, т. пл. 236-237 С.

Аналогично примеру 16 получают другие соединения (табл. 4), в случае, если исходный формамид был нерастворим в эфире, к перемешиваемай суспензии формамида добавляют раст" фор восстановителя формулы

WR+HW НС1

Б лБ

Пример 31. Гидрохлорид 1(1- (3,4-дихлорфенил)-циклабутил ).

Продукт примера 8 (4 r) диметиловый эфир диэтиленгликаля (25 мп), воду (10 мл) и концентрированную соляную кислоту (10 мл) смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор промывают эфиром и перед проведением эфирной экстракции добавляют водный NaOH. Эфирный экстракт промывают рассолом и водой и при выпаривании получают масло.

Масло (3,19 г ) растворяют в смеси прапан-2-ола (4 мл) и эфира (20 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (l 5 мл). Растворитель упаривают под вакуумом. Повторное растворение в метаноле и упаривание под вакуумом дает смолу, которая затвердевает при нагревании под вакуумам. Продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 1ОО120 С). После кристаллизации он имеет точку плавления 201-203 С. Получают 2,75 г гидрохлорида 1-t! †(3,4дихлорфенил)-циклобутил)бутиламинаа

Пример ы 32-58. Аналогично описанному вьппе, получают другие соединения (по мере увеличения размера группы К, гидрохлориды целевых соединений становятся менее растворимыми в водной фазе и более растворимыми в органической фазе) формулы

СИР,жн2 НС

Rq O 6 приведенные в табл. 5, Аналогично описанному выше получают

2,5 г 1-(l — (4-хлора-2-фторфенил)-цик-. лабутил)бутиламин (56), т, кип. 99ОС/

/0,05 мм рт.ст., гидрахлорид 1-(l(2-фторфенил)-циклобутил1бутиламина (57)„ т.пл. 175-177 С и гидрохлорид

1-(1-(4-хлор-2-метил-циклобутил)бутиламина (58), т.пл. 188-190 С.

Пример 59, 2-11-(4-Хлорфенил) -цикла бутил) - I -матил этна амина гидрохларид.

l-I.l-(4-Хлорфенил)-циклобутил)пропан-2-ан (25 г) и 987.-ную муравьиную кислоту (10 мл) добавляют к формамиду (22 мл) при 160 С, Температуру повьппают до 175 С и смесь выдерживают при этой температуре в течение 16 ч.

Смесь охлаждают, экстрагируют и ..дихларметанам. Экстракт промывают водой и упаривают. Получают смолу, которую перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип, 40-600C). Получают N-формил-2-(1-(4-хлорфенил)-циклобутил1-1-метилэтиламин, т.пл, 7173 С.

N-кормил-2-fl-(4-хлорфенил)-циклабутил )-1-метилэтиламин (11,06. г), полученный, как описано выше, нагревают

1482522 с обратным холодильником в течение

6 ч со смесью концентрированной соляной кислоты (34 мл), воды (34 мл) и диметилового эфира диэтиленгликоля (40 мл). Смесь охлаждают, промывают

5 эфиром и подщелачивают раствором гидроокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и 10 перегоняют. Получают 2-(1-(4-хлорфенил)-циклобутил)-l-метилзтиламин, т.кип. 119-121 С при 0,8 мм рт.ст.).

Амин (2,65 г) растворяют .в пропан-2оле (15 мп) и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. До-, бавляют эфир (110 мл) и отфильтровывают крйсталлы гидрохлорида 2-(1(4-хлорфенил)-циклобутил g-1-метило этиламина, т.кип. 184-185 С.

Пример . 60. Н-Метил-2-(1(4-хлорфенил)-циклобутип)-1-метилэтиламина гидрохлорид.

70Х-.íûé раствор бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле (35 мл) добавляют по каплям к раствору Н-формил-2-(1-(4-хлорфенил)-циклобутил) -l-метилэтипамина, полученного по примеру 31 (5 г), в безводНоМ эфире (110 мп) при охлаждении, 30 чтобы поддерживать температуру ниже

10 С. Температуру поднимают примерно до 25 С, а затем смесь нагревают с обратным холодильником В течение 2 ч.

Реакционную смесь выливают в смесь колотого льда и концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь промывают эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают и выпаривают. Получают жидкость, которую растворяют в петролейном эфире (т. кип. 40-60 С/. Через раствор барботируют газообразный хлористый водород, чтобы осадить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают гидрохлорид И-метил-2-(1-(4-.хлорфенил )-цикпобутил )и l 2-194 С

1 метилэтиламина, т. л. 9

t 50

Антидепрессантную активность предлагаемых соединений определяют по способности соединений обращать гипотермический эффект резерпина (известным способом). Самцов мьппей штамма

Чарльз Ривер весом 18-30 г разделяют на группы (по пять мышей) и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измеряют орально температуру тела каждой ьыши и затем -вводят внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг ) в растворе в деионизованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг). Количество введенной жидкости составляет 10 мл/кг живого веса. Через 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют темпера- туру у мышей и исследуемое соединение, суспендированное в 0,25Х-ном растворе гидрооксиэтилцеллюлозы в деионизованной воде при обьеме дозы 10 .мл/кг живого веса. Через 3 ч у мьппей снова измеряют температуру.

Затем рассчитывают процент восстановления вызванного резерпином снижения температуры тела по формуле: температура через 27 ч — температура через 24 ч х 100, температура через

5 ч — температура через 24 ч.

Для каждой группы из пяти мьппей рассчитывают значение средней дозы, которая вызывает 50Х-ное восстановление (ED o ) .

Результаты экспериментов приведены в табл. 6.

Предлагаемые соединения являются малотоксичными. В укаэанных дозах они проявляют выраженное антидепрессантное действие, не вызывая ингибирования моноаминооксидазы, в отличие от наиболее близкого известного структурного аналога — 1-фенил-2аминоциклопропана.

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1-(lфенилциклобутил)-алкиламинов общей формулы

R1 113

R нс (си) -NBA

Rg (Т) где, если и О, то R, — С -С -алкил, Сз С у циклОалкил р цик логексилметил, 3-бутенил, фенил, фторфенил или метоксифенил и если и 1, то R — ВОдОрОд, R — водород, метил или формил, R u R . — (независимо) водород или галоген, трифторметил, метил, изопропил, меток1482522

10 (СИ), С-85

20 сЯЩчЯ, БС>

Rq ь

Пример

Темп ература (свобод. основ.), С/мм рт.ст.

Температура хлорнстоводородной соли гидрохлорнда, С

Количество, г

Условия гндролиза исход- свободно НСl,coного го амина ли кетона

4

107/1,2

Cl Н

Cl Н

J Н

Метил н-Бутил

Метил

31,3 20,1

15,0

14 ° 1 1!

138-139

205-207

0,86

4в1 (нз 5 Г амина)

1,2 б Метил .Cl СР 216-217 0

Ф Ю

П р н м е ч а н н е. А - водная НСl в метаноле; В - 1-валернл-1-(4-хлорфенип)-цнклобутан получают в тетрагндрофуране, гидролнз проводят, используя концентрированную НС1 в метаноле; С - концентрированная НС1, днметиповый эфир диэтнленглнколя; 9 - концентрированная НС1 в мета-ноле.

2,85

Та бл ица 2

К Т пл., С

Пример

Количество, r

К1 исходного формакетона мида

110-112

115-1 16

94-96

98-102

53,9

4,2

23,75

5,7

55,6

22,9

5,0

Cl

Cl

Cl

Н р

Н

9 Иэобутил

10 Пропил

11 Фенил

12 Пропил сигрчппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходи5 мости эамещенное хлором или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, 10 ,или их фармакологически приемлемых ,солей в случае, если К, -. водород или метил, отличающийся тем., что замещенный 1-(1-Ьенилциклобутил)-алканон общей формулы

15 1

1 И где, если ш= О, то К = R и если m 1, то R> - метил и р водород, а Rз и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с формамидом и муравьиной кислотой при 160185ОС, после чего при необходимости полученный замещенный N-(1-(1-фенилциклобутил)алкил.1формамид обрабатыва- ют водным раствором соляной кислоты для получения соединений общей формулы (I), где R — водород, ипи обра-. батывают алюмогидридом лития или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия для получения соединений общей формулы (I) где Р - метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если Р— атом водорода или метил.

Таблица

l 482522

Таблица 3

T. IlJI. 0C

Количество, г

Пример формамида амина

0,88

2,9

4,4

6,23

14 Фенил 2 75-278

15 Пропил 223-228

Таблица 4 о

Т. пл., С

Колич е ство, r

R, Пример формами- амина да НС1

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

Cl Н

-(СН=СН)

Cl Cl

Ме Ме

ОМе Н

Фенил Н

Изопропил

Вторичный бутил

Изобутил

Циклопеитил н-Гексил

4-Метоксифенил

3-Метоксифенил

2-Метоксифенил

Циклогексил

Изобутил

Циклоrексил

Изобутил

Пропил

Метил

173-175

116-11 8

М.

Т.кип. свободного основания превышает 150 С при 1,0 мм рт.ст.

0 +В виде свободного основания.

Т а блица 5

К Т.пл., С Количество, г

Пример Р формамида амина

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Н

Cl

С,Н, Ме — (QeCIg)

Cl

Cl

Cl

ОМе

Н

Cl

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

Изопропил

Вторичный бутил

Изобутил

Циклопентил

Фенил

4-Метоксифенип

Циклогексил

Изобутил

Циклопропил

Пропил

Пропил

Пропил

Циклогептил, Циклогексил

Метил

Пропил

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

257-259

209-212

225-233

252-256

117-118

264-266

254-255

149-153

170-172

256-259

223-224

200-202

178-179

163-165

185-210

271-276

214-219

206-210

210-212

204-206

235-236

214-217

157-159

156- I 62

215-217

178-179

1,5

2,78

3,0

1,0

5,0

7,2

15,8

5,0

6,0

2,5

8,0 ,l 2

5,0

10,0

2,4

2,0

8ю7

7,2

13,6

10,5

4,2

13,1

2,7

3,4

3,2

2,1

2,35

2,2

9,0

0,2

0 05

1,32

0,6

297

1,37

6,4

0,75

0,7

0,73

0,6

0,39"

4,5 .

4,65

0,74

0,05

7,5

0,6

3,0

15,5

0,4

3,3

0,4

1,77

2,06

0,11

0,12

0,4

l,55

2,0 (из

2,5 г своб. амина)

1482522

Продолжение табл.5

° пл ° н С

Количество, г ея формамида амина

Cl F !86-188

Cl Н !74-175

Cl Н 148-150

Cl Н 184-185

-СН СН-СС1"- СН- а

48

49

51

Пропил

Пропил

Циклогексилметил

3-Бутенил

Пропил

3,5

9,0

2,0 б,б

Н CF

С1 Н вЂ” С =С-СН=СН—

СН CH

СН вЂ” СН

I 26-128

279

248-262

53 Пропил

5 4 4-Фт орфенил.

55 Кетил

6,84

3,8 а — температура кипения свободного основания 168 С/

/0,05 мм рт.ст.

Диметиповый эфир диэтиленгликоля заменяют на диметиловый эфир этиленгликоля

Примеч ание.

Таблица 6

Дро мг/кг

Средине- ЕД

1 ние по мг кг

1!

1 .примеру

Соединения ЕД, Соединения ЕД,. Соединения по примеру мг кг по примеру мг/кг по примеру

Составитель Л.Иоффе

Редактор О. Головач Техред Д.Сердюкова, Корректор Се Черни

Заказ 2703/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Иосквар Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент . r.Yæãîðoä, ул. Гагарина,101

11 11

2

4

6

8

l1

12

13

14

3-10

3"10

10-30

3-10

3-10

10-30

10-30

10-30

3-10

10-30

3-10

3-10

3-10

3-10

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

3 3!

3-10 32

10-30 33

3-10 34

3-!О 35

30 36

30 37

10-30 38

3 . 39

3-10 40

3-10 41

10-30 42

3"l0 43

10-30 44

ЗО 45

3 46

10-30 47

3- 10 48

3 49 ! 0-30 50

10-30 51

10-30 52

3 53

1Î-3Î 54

3- 10 55

3 56

3-10 57

3 58

30 59

3-10 60

3,1

7,0

1,0

0,6 (из г своб, амина)

2,0 (своб.

aMHн)

I 02 1,7

1 55

10-30

30 ! 0-30

10-30

3- 10

3-10

ЗО

10-30

3-10

10-30, ! 0-30

3-10