Способ получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида

Способ получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, В ЧАСТНОСТИ, СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ 4=ОКСИ=2=ОКСОПИРРОЛИДИН =1=ИЛ=АЦЕТАМИДА, ДЕЙСТВУЮЩЕГО НА ФУНКЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ЦЕЛЬ-УПРОЩЕНИЕ ПРОЦЕССА. ПОСЛЕДНИЙ ВЕДУТ ОБРАБОТКОЙ C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>=АЛКИЛОВОГО ЭФИРА 4= [C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>]=АЛКОКСИ=3=ПИРРОЛИН=1=ИЛ=УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ: C[O]-CH=C[OR<SB POS="POST">1</SB>]-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[O]-OR<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил, R<SB POS="POST">2</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>=алкил,трихлорметилсиланом в присутствии иодида щелочного металла в среде ацетонитрила. Полученный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>=алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин=1=ил=уксусной кислоты гидрируют боргидридом натрия с получением C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>=алкилового эфира 4=окси=2=оксопирролидин=1=ил=уксусной кислоты, который амидируют аммиаком и затем выделяют целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилового эфира 4=[C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>]= алкокси=3=пирролин=1=ил=уксусной кислоты.

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (594 (7 D 207 26

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY. г. Ь

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028166/23-04 (22) 23.09.86 (31) 4126/85 (32) 24. 09. 85 (33) СН (46) 23.05 ° 89. Бюп. Ф 19 (71) Лонца А.Г. (СН) (72) Томас Меул (DE) и Джон Мэкгэрри- ти (GB) (53) 547.747.07(088.8) (56) Pifferi С., Pinza И., Il. Farmaco. Ed. Sc., 1977, 32, 602.

; (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ-2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ-АЦЕТАМИДА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга. Цель " упрощение процесса. Последний ведут обработкой С -С4-алкилового эфира 4-.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга.

Целью изобретения является упрощение процесса за счет проведения последнего в безводной среде и испольэования в качестве исходного продукта

С -С -алкилового эфира 4- С1-СД-алкокси-3-пирролин-1-ил-уксусной кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

„80„„1482525 A 3 (С,-С g-алкокси-3-пирролин-I-ил-уксусной кислоты общей формулы

С ГО 1-СН=С ОК ) -СП -N-СН -С (OJ-OR где К - С -С -алкил К вЂ” С -С -ал1 1 2 У кил, трихлорметилсиланом в присутствии йодида щелочного металла в среде ацетонитрила. Полученный С<-С -алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин-1-ил

-уксусной кислоты гидрируют боргид-, ридом натрия с получением С -С -алкилового эфира 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты, который амидируют аммиаком и затем выделяют целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта С, -С -алкилового эфира 4— (С„-С )"алкокси-3-пирролин-1-ил-уксусной кислоты;.

Пример 1. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-2-он-1-ил-.уксусной кислоты.

2,0 r (10 ммоль) этилового эфира

4-метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты и 2;1 (14 ммоль) иодида натрия растворяют в 20,0 мл ацетонитрила ° Затем добавляют 1,6 г (14 ммоль) метилтрихлорсилана. Затем мутный окрашенный в желтый цвет реакционный раствор в течение 4 ч нагревают при температуре дефлегмации.

Потом раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворитель

1482525 в вакууме, полученном с помощью яодоструйного насоса. Полученный н результате остаток взвешивают в 50,0 мл метиленхлорида, после чего добавляют раствор 1,0 г бисульфата натрия в

5,0 мл ледяной воды. Затем водную фазу три раза экстрагируют метиленхлоридом (по 50,0 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, выпаривают и высушивают в высоком вакууме.

В результате получают i 9 r медленно выкристаллиэовывающейся окрашенной в оранжевый цвет массы.. 15

Полученный в результате перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира (1:1) продукт расплавляется при 92-93 С. Данные ЛМР-анализа (СПСТ. ): 20 о = 4,25 (с, 2Н), 4,23 (кв,, — /,1 гц, 2H)) 4,03 (т, 1 = 1,0 гц„

2Н);. 3, 11 (широкий с, 2H) 1,30 (т, I = 7 1 гц, 3Н). б) получение этилового эфира 4-ок- 25 си-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты, К 8,8 r (47,5 ммоль) этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты в 200 мл диметоксиэта- 3п на при 0 С добавляют 0,54 г (14,5 ммоль) боргидрида натрия. Смесь в течение часа перемешивают при комнатной температуре. После охлаждео ния массы до 0 С добавляют конц.

;> соляную кйслоту в избытке и отфильтровывают неорганический остаток.

Фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, высушивают сульфатом натрия и снова выпаривают в вакууме. .В результате получают 8,8 r про дукта в виде масла ° Последующая перео гонка продукта при 180 0 под давлением 1,0 мбар дает 5,3 г (60 ) бесцветного масла.

Данные ИК-спектрального анализа (пленка): 3400 см {ОН) 1740 см (С=О), 1680 см (С=О), 1200 см в) Получение 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида.

13,7 r (73 ммоль) этилового эфира

4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты растворяют в 500 мл метао иола и при 0 С насыщают аммиаком.

После этого реакционную массу выдерливают с ин час при комнатной температуре. После,отгонки растворителя в вакууме получают твердый остаток, который RblKpHc талли зовывают л метаноле.

В результате получают 7,17 г (62 ) продукта в виде белого порошка, Т,,ъ, 165-168 С

Данные ИК-спек-рального анализа (йоль): 3400 см, 3300 см

3250 см (ОН и NH), 1660 см (С=О) .

H p и м е р 2. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролидин-1ил-уксусной кислоты.

10,0 г этилового эфира 4-метокси— 3-пирролин-2-он-1-нл- уксусной кислоты (содержание по данным ГХ: 80,) растворяют в 50,0 мл уксусной кислоты и насыщают в течение 9 ч с перемешнванием газообразной соляной кислоо, той при 35-40 С. Затем в ротационном испарителе в вакууме выпаривают уксусную кислоту при температуре бани

60 С. Полученный в результате остаток растворяют в 50,0 мл толуола и еще раз выпаривают. Полученному в ре. зультате в виде остатка сырому про- . дукту (12,4) дают выкристаллизоваться. в холодильнике. б) Получение этилового эфира 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты, 12 2 r полученного выше сырого продукта растворяют в 50,0 мл ацетонитрила и при комнатной температуре добавляют к взвеси 1„6 г боргидрида натрия в 50,0 мл ацетонитрила. В результате температура реакции повышается до 35-40 С. При этой температуре реакционный раствор еще раз перемешивают один час. Затем подкисляют конц. соляной кислотой до значения рН 5. Потом растворитель концентрируют в ротационном испарителе, после чего к полученному остатку добавляют 25 0 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхпоридом. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и упаривания растворителя остается 9,5 r сырого продукта (содержание 51,5 . по данным БИХ).

Это соответствует выходу 66,1, считая на исходный этиловый эфир 4-метокси-3-пирролин-2-он -1-уксусной кис-. лоты.

В результате хроматографической фильтрации на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты в качестве растворителя получают продукт с содержанием целевого соединения выше 96Х (по данным BFX)..

CH СООЯ где R — С -C -алкил, R — С „-С -алкил, который обрабатывают трихлорметилсиланом в присутствии иодида щелочного металла в среде ацетонитрила и образовавшийся при этом Сq-С -алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин-1-ил-уксус ной кислоты переводят в целевой продукт.

Формула изобретения

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олейник Корректор Л. Пилипенко

„Редактор Г. Гербер

Заказ 2705/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина, 101

Получение 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида осуществляют по методике 1 в).

Пример 3. а) Получение

5 метилового эфира 2,4-диоксопирролидин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.

2,0 г (10 ммоль) метилового эфира 4-этокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают анало.. 10 гично примеру 1 а). После соответствующей переработки получают 1,8 г темножелтого медленно кристаллизуюо щегося продукта. Т„„89-91 С.

Пример 4. а) Получение бутилового эфира 2,4-диоксопирролидин-2-он-1-ил-уксусной кислоты.

2,42 r (10 ммоль) н-бутилового эфира 4-этокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 а), но с тем исключением, что применяют 2,32 г иодида калия. После соответствующей переработки получают 1,4 г продукта оранже-коричневого цвета в некристал- 25 о лическом состоянии с T„„ 95-97 C.

Способ получения 4-окси-2-оксопир- З0 ролидин-1-ил-ацетамида исходя из

25 6 производного 3-пирролин — 2 — он-1-ил-алкилацетата с попучением апкилового эфира 2,4-диоксопирролидин-i-èë-ухсусной кислоты, дальнейшим его гид.рированием боргидридом натрия, затем амидированием полученного прн этом алкилового эфира 4-оксо-2-оксопирролидин-1-ил-уксусной кислоты аммиаком и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного 3-пирролин-2-он— 1-ил-алкилацетата используют С -С .—

-алкиловый эфир 4-(С -С )-апкокси-3-пирролин-i-ил-уксусной кислоты общей формулы