Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6- b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии

Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6- b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии

Реферат

 

Изобретение относится к азотистым гетероциклам, в частности к гидрохлориду 3-[2-дипропиламноэтилтио]-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине. Цель - создание нового вещества с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилхлорида в водной среде в присутствии NaOH. Затем выпавший осадок обрабатывают спиртовым хлористым водородом. Выход 93%, брутто ф-ла C₁₁H₂₄ClN₅S. Новое вещество в два раза повышает устойчивость к гипертермии, по сравнению с аналогом, при LD₅₀ 960 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к новому производному триазиноиндола, к гидрохлориду 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I повышающему устойчивость к гипертермии. Цель изобретения новое производное триазиноиндола, обладающее иным типом биологической активности по сравнению с ближайшим структурным аналогом - дигидрохлоридом 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола. П р и м е р. Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (1). К раствору 16,2 г (0,08 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 170 мл 1 н. NaOH (0,17 моль) при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют раствор 17,7 г (0,088 моль) гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилхлорида в 45 мл воды. При этом быстро выпадает в осадок продукт реакции. Перемешивают 2 ч, фильтруют, осадок промывают водой (2 х 50 мл), спиртом и сушат при 80^oC. Получают 24,5 г (93%) основания 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола. После двукратной перекристаллизации из изобутилового спирта (25,5 мл/г) выход 14,98 г, т.пл. 226,5^oC. Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле УФ-254; R_f 0,82; элюент изопропиловый спирт-8%-ный водный аммиак (10:1). Найдено, C 61,88; H 6,46; N 21,62; S 9,71. C₁₇H₂₃N₅S. Вычислено, C 61,98; H 7,04; N 21,25; S 9,73. УФ-спектр в спирте, _макс нм (lg lg): 223,5 (4,28); 267 (4,54); 347 (4,08). Масс-спектр, m/z, относительная интенсивность, 331, M⁺ 2 (0,67), 330 M⁺ 1 (1,3); 329 M⁺ (6,7); 229 (43); 142 (43); 141 (40); 128 (43); 127 (100); 119 (33); 115 (27); 114 (93); 113 (33); 112 (27); 85 (32); 76 (40), 75 (33); 43 (33). Качественная реакция с иод-азидным раствором подтверждает алкилирование по атому серы. К 11,86 г (0,036 моль) полученного основания прибавляют 100 мл спирта, при кипении добавляют 3,37 мл концентрированной НСl и продолжают нагревание 10 мин. При этом вещество переходит в раствор. Гидрохлорид осаждают безводным эфиром (1100 мл), выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход 13,12 г (99,9% ). После перекристаллизации из смеси изопропилового и безводного этилового спиртов (1:1,6, 15,6 мл/г) получают 7 г вещества, т.пл. 220^oC. Продукт реакции растворим в воде, устойчив при хранении, не гигроскопичен, однороден по данным ТСХ на силуфоле УФ-254; R_f 0,35 (элюент спирт уксусная кислота вода, 2:1:0,25). Найдено, C 56,31; H 6,48; Cl 9,91; N 19,43; S 8,71. C₁₇H₂₄ClN₅S. Вычислено, C 55,80; H 6,61; Cl 9,69; N 19,14; S 8,76. УФ-спектр в спирте, l_макс нм (lg lg): 223,5 (4,28); 266 (4,55)- 343 (4,06). УФ-спектр в воде, l_макс нм (lg lg): 199,5 (4,32), 221,5 (4,26). 265 (4,53), 344 (4,04). Острую токсичность вещества определяют на мышах. Препарат вводят внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД₅₀ препарата равна 960 мг/кг. Исследование влияния описываемого соединения на устойчивость к гипертермии. Условия перегревающего микроклимата (50^oC, 30%-ная влажность) создают в термокамере. Опыты выполнены на 90 мышах-самцах. Исследуемые препараты: соединение I, аналог соединение II (дигидрохлорид 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола), вводят животным внутрибрюшинно за 1 ч до помещения их в термокамеру в дозах 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты исследования представлены в таблице. Таким образом, соединение I повышает устойчивость к гипертермии, в чем существенно превосходит соединение-аналог, а также известный препарат бемитил.

Формула изобретения

Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола повышающий устойчивость к гипертермии.

РИСУНКИ

Рисунок 1