Устройство длительного действия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных

Устройство длительного действия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, применяемым для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных животных. Цель изобретения - более равномерное выделение препарата. Устройство представляет трубку 1 цилиндрической формы или других форм, стержень=ядро 4 и слой герметика 7, не проницаемого для воды, выполненного из полиэтилена или сополимера этиленвинилацетата, который расположен по всей длине кольцевого пространства между стержнем 4 и трубкой 1, образовывая с ними адгезивную связь. На открытых концах трубки 1 закреплены перфорированные колпачки 5. Устройство может содержать различные препараты, в том числе антгельминтики группы бензилимидазолкарбаматов и ивермектики. 1 з.п. ф-лы, 18 ил., 15 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИК

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН!

5114 А 61 K 9/52

3;ЕЯЗЫ1

Н AATEHTV

2 8 10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3904052/30-15 (22) 30.05.85 (3l) 615621 (32) 31.05.84 (33) US (46) 30.05.89. Бюл. Р 20 (71) Зли Лилли энд Компани (US) (72) Роберт Честер Дэвис, Джон Уильям

Гибсон, Даниэль Стюарт Скиннер, Тимоти Ерл Дерт и Дейл Карвин Гаррис (US) (53) 615. 33(088 ° 8) (56) Патент США У. 4251506, кл. 424-19, 1981.

Патент С1. 1А И - 4273920, кл. 528-361, 1981. (54) УСТРОЙСТВО ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

ДЛЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В РУБЕЦ ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ (57) Изобретение относится к ветери,.SUÄÄ 14842 нарии, а именно к устроиствам, применяемым для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных животных. Цель изобретения — более равномерное выделение препарата. Устройство представляет трубку 1 цилиндрической формы или других форм, стержень-ядро 4 и слой герметика 10 не проницаемого для воды, выполненного из полиэтилена или сополимера этиленвинилацетата, который расположен по всей длине кольцевого пространства между стержнем 4 и трубкой 1, образовывая с ними адгезивную связь, На открытых концах трубки закреплены перфорированные колпачки 5. Устройство может содержать различные препараты, в том числе антгельминтики группы бензнлимидазолкарбаматов и ивермектики. 1 з.п. ф-лы, 18 ил., 14 табл.

Изобрегение относится к ветерина.— рии, а именно к устройствам, применя- емых для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных жи во тных.

Цель изобрет.ения — обеспечение более равномерного выделения препарата.

На фиг. 1 представлено устройст- 10 во, общий вид; на фнг, 2 — то же, с отверстием в трубке для ввода герметика; на фиг. 3 — то же, продольный разрез", на фиг. 4 — трубка; на фиг.5— устройство с одним торцовым колпач- 15 ком; на фиг, 6-11 — устройство с колпачками различной конфигурации; на фиг. 12 — устройство с разрезом по внутренней поверхности трубки; на фиг. 13 — сетчатая трубка; на фнг. 14 — крепление колпачка к трубке посредством вьгступа; на фиг. 15— то же, посредством клея; на фиг. 16— колпачок, поперечный разрез; на фиг. 17 — трубка в разобранном виде;

25 на фиг„18 — трубка, поперечный разрез.

Устройство для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных длительного дей ст вия з аключено в трубку 1 из материала с высокой пло юностью. Предпочтительно использование цилиндрических трубок, но при необходимости допустимы и другие формы трубок, квадратные, треугольные 35 или овальные трубки.При выборе трубки следует иметь в виду прежде всего то,что устройства предназначены для орального введения подлежащим обработке животным и, следовательно, наличие острых 40 углов является .. существенным недостатком. Поэтому при использовании трубок квадратного или треугольного сечения их следует изготавливать так, чтобы углы были скруглены. 45

Трубка 1 имеет цилиндрическуго форму и открыта с обоих копцов 2 и 3, а торцы полимерного стержня (ядра) 4 выполнены приблизительно в одной 5О пло скости с торцами трубки. Торцовые колпачки 5 имеют отверстия 6 и по форме своего сечения закруглены. Они крепятся с помощью выступа 7, который садится в канавку 8 в торцовой части 55 трубга .

Выбор материала, из которого изготавливается трубка, определяется требованиями высокой плотности и совместимости с пищеварительным трактом.

Например, свинец не подходящий материал для введения домашним животным, несмотря на его высокую плотность.

Предпочтительными материалами для изготовления трубок являются сплавы железа, особенно малоуглеродистая и нержавеющая сталь. Различные желез осодержащие металлы имеют плотность в общем диапазоне 7,0-7,9 г/см, что з поз воля ет получить устройства, имеющие подходящую общую плотность.

Заполненное устройство имеет плотность не менее 2,0 г/см, а более з предпочтительно, чтобы его плотность находилась в общег< диапазоне от 2,5 до 5,0. По мере вырабатывания поли-. мерного ядра стержня 4 плотность устройства повышается,, поскольку плотность трубки выше, чем плотность ядра.

Трубки могут быть выполнены из любого подходящего металла., такого как, например, никель, олово, мар ганец, молибден и т. и., э кономические и технологические соображения делают сплавы железа заведомо наиболее пред почтительными материалами. Материал трубки должен предпочтительно иметь плотность от не менее б до 10 г/см .

Снаружи трубка должна быть достаточно гладкой, чтобы избежать ранения животного во время приема устройства. Поэтому трубки, полученные в результате обработки давлением или экструдированные, гораздо более приемлемы, чем литые материалы. Толщина стенки трубки должна быть лишь настолько большой, чтобы обеспечить необходимую общую плотность, а также достаточную прочность при обращении с нею и при употреблении. Вполне приемлемы трубки со стенками в диапазоне

1-4 мм, в зависимости от диаметра формируемого устройства. Устройства для введения крупному рогатому скоту выполняют из трубки со стенкой толщиной около 2-3 мм, а устройства для более мелких жвачных — из трубки со стенкой толщиной 1 — 2 мм. Другой пред— почтительный интервал толщины стенок для устройств, идущих крупному рогатому скоту, составляет 1-3 мм.

Внутренняя поверхность трубки 1 может быть шероховатой, иметь канавки

9 огрубенной или текстурированной, чтобы способствовать адгезии герметика 10, Подобная подготовка трубки .не является обязательной при надлежа? 484280 щей подготовке металла и правильном выборе герметика, но весьма полезна и может использоваться, когда стоимостные показатели не являются лими5 тирующим фактором. Любая операция, которая ведет к созданию определенного механического эффекта на внутренней стороне трубки, способствует. связыванию герметика. Например, внут- )p ренняя поверхность может быть обработана на не скоструйной установке каким-либо абразивом для ее огрубления или на ней могут быть сделаны канавки или резьба для получения относи- 15 тельно глубоких впадин, в которые з атекает герметик. Однако предпочтительно не огрублять внутреннюю поверхность трубки, а лишь использовать ее в том,виде, который дает про- 20 цесс ее первичного изготовления °

Возможно использование как шовных, так и бесшовных трубок, насколько это удобно или экономически целесообразно в конкретных условиях. Шовные 25 трубки должны быть тщательно подготовлены, чтобы избежать черезмерного выступления шва, который мешает формированию слоя герметика. Воэ можно использование бесшовных трубок. На- 30 пример, трубки могут быть подготовлены путем формования плоского листа в виде трубки беэ окончательно проработанного шва. При сборке устройства герметику позволяют заполнить и герметизировать место соединения, где сходятся кромки.

Размеры предлагаемого устройства определяются размерами животного, которому предполагается его ввести, 40 количеством вводимого препарата и продолжительностью введения„ Хотя крупный рогатый скот иногда совершенно добровольно заглатывает весьма значительные по своим размерам предметы, 45 максимальная длина трубок устройств составляет около 85 мм. Торцовые колпачки 5 при использовании могут дополнительно удлинять общую длину устройства в некоторой степени. Максимальный диаметр составляет около

40 мм.

Если обрабатываемым крупным рогатым скотом являются телята, массой к примеру 150 кг, то максимальный размер устройства может быть существенно меньше, например 50 мм в длину и

25 мм в диаметре.

Если устройства предназначены для введения овцам или козам, то они должны быть весьма небольшими, составляя 10-20 мм в диаметре и 25-85 мм по длине.

Минимальный размер устройства зависит от суточной дозировки препарата и длительности введения.

Предпочтительный размер устройства для введения крупному рогатому скоту составляет 50-75 мм по длине трубки и ядра и 25-40 мм по наружному диаметру, а для введения мелким жвачным животным составляет 10 — 20 мм по диаметру и 20-35 мм по длине трубки и ядра.

Предпочтительно, чтобы трубка 1 и ядро †стерже 4 имели одну длину.

Однако в некоторых случаях .трубка может быть длиннее ядра, чтобы стенка трубки несколько выступала и защищала концы ядра. В других случаях ядро может быть длиннее трубки, чтобы обеспечить ускоренное выделение препарата непосредственно после введения.

Предпочтительно, чтобы трубка была открыта на весь ее диаметр с обоих концов 2 и 3 с тем, чтобы ядро раэьедалось с обоих сторон, Однако нет никаких препятствий использованию трубок, закрытых с одного конца с образованием колпачка так, чтобы . разъеданию подвергался лишь один конец ядра. Однако сложнее расположить ядро и нанести герметик 10 в трубку, закрытую с одного конца, но вполне возможно изготовить такие устройства и они могут обеспечивать определенные преимущества, особенно когда требуемая скорость введения сравнительно низ ка.

Иногда необходима или предпочтительна подготовка или нанесение покрытия внутри трубки, чтобы способствовать адгезии с герметиком. Если трубка выполнена из нержавеющей стали или никеля, или другого металла с низким содержанием железа, необязательно подготавливать металл, за исключением его очистки, поскольку такие металлы имеют устойчивую поверхность. Однако е"чи трубка изготовлена из менее инертного металла, такого как сталь или окисляемая легированная сталь„ то подготовка поверхности для повышения адгезии необходима. Такие

1484280

10

50 металлы могут быть покрыты гальванически инертным металлом, таким как никель, кадмий, хром или олово„В менее дорогостоящем и более предпоч— тительном случае металл может быть покрыт пленкой для исключения коррозии и улучшения адгезии, Покровный материал должен быть совместим с герметиком и с рубцом. Имеются покрытия и лаки на основе большого мно zeñòва полимерных материалов и они могут использоваться удобным образом согласно условиям, определяемым примененным герметиком. Например, в различных случаях применяют эпоксидные смолы, полиэ тип ен, фенольные смолы, этиленвинилаце тат, поли винилаце тат, нитроцеллюлозу, акриловые смолы и другие покрытия. В зависимости от используемо го герметика возможно и спользование покрытий на базе раствор о B каучу ко в, включая сили коновый или стир ол- бутадиеновые каучуки.

Предпочтительными покрытиями являются полиэтилен, виниловые полимеры, включая содержащие винилхлорид, винилацетат и их сополимеры и актиловые смолы, Любое покрытие должно быть выбрано с учетом окружающей среды рубца.

Наружный диаметр трубки может быть уменьшен обточкой или обпрессовыванием в штампе, чтобы торцовой колпачок мог садиться на уменьшенный диаметр с обеспечением гладкой наружной поверхности для облегчения приема, При конструкции торцового колпачка 5, при которой в поверхности трубки 1 проточена канавка 8, торцовой колпачок 5, выполненный из упругого вещества, запрессован в канавку с помощью пружинного кольца или зажима . ,Г1редпочтителъно использование перфорированного торцового колпачка на открытых концах <1 или открытом конце 1 устройства. Торцовои колпачок вы— полняет по меньшей мере две функции обеспечивает механическую защиту разьедаемой поверхности ядра и удерживает ядро в трубке в случае, когда ядро в целом или его крупный кусок отвалится „. ГГеханическая защита активной поверхности ядра имеет некоторое значение, поскольку рубец, особенно жм вотно го на выпасе, может содержать значительное количество камней, кусков проволоки и прочего мусора, который был проглочен животным. Гарантированное удержание ядра в трубке имеет большое значение в том случае, когда медикамент токсичный или при его передозировке в качестве вещества для улучшения эффективности усвоения кормов жвачным животным.

Если ядро или его крупный кусок отделится от тру-бки, будет отрыгнут и попадает в жвачку животного, весь препарат выделится сразу. Если ос-: вободившееся ядро удерживается в трубке торцовыми колпачками, то несмотря на утрату требуемого контроля скорости выделения и передозировку из — за разъедания боковых участков яд° ра маловероятно поступление токсической дозы.

Форма торцового колпачка 5 может быть различна. Наиболее предпочтительно использование торцового колпачка закругленной формы, в наиболее предпочтительном случае приближающейся к полусфере, поскольку при такой форме достигается компактность и легкость при введении.

Однако для торцовых колпачков 5 приемлемы также и другие традиционные формы. Они могут быть плоскими. заостренными или пирамидальными, Их форма не является критическим фактором в той маре, пока размер и форма отверстий таковы, что не забиваются весьма простым образом частицами пищи, а колпачок физически прочен, чтобы сохранять свою форму и местоположение.

Торцовой колпачок 5 может быть модифицирован множеством способов. Например, выполняемая им функция может быть обеспечена оборачиванием устрой— ства в цепом в сетку или решетчатый материал. Наиболее подходящим матерна. лом для такого оборачивания является термоусадочный сетчатый пластик в форме трубки, который помещают поверх устройства, завязывают или обжимают с концов и производят усадку по месту. Подобные термоусадочные пластики широко используются.

В альтернативе открытый участок площади торцового колпачка может быть увеличен цо максимума формированием его просто из одного или нескольких кусков проволоки или других удлинен— ных элементов, закрепленных по торцам трубки. Такой торцовой колпачок «е может удерживать на месте наибольшие

1484280

10 куски ядра, но удерживает ядро в целом, при нарушении связи между ним и трубкой. Проволочные торцовые колпачки этого типа могут быть нанесены загибанием концов проволоки в отверстия наружных стенок трубки или формированием концов проволоки или проволок в виде круглого пружинного кольца, которое удерживается в канавке, образованной снаружи трубки.

Аналогично может быть образован нитевидный торцовой колпачок путем удаления всего плоского участка пластикового торцового колпачка за исключением требуемого числа тонких поперечных элементов и защелкивания торцового колпачка по месту описанным вьппе образом.

Материалом торцовых колпачков 5 может быть любое относительно прочное вещество, ко тор ое совместимо с условиями рубца. Предпочтительным материалом является легко подвергаемый литью пластик, например, полиэтилен как линейный, так и сшитый, полипропилен, полиуретан, полихлорвинил и т.п. Нет необходимости испольэовать более твердые пластики, например меламиновые, фенольные смолы, поликарбонаты и т.п., но они могут применяться, если это требуется.

Торцовые колпачки могут быть выполнены из металла, включая алюминий, нержавеющую сталь, сталь, покрытую гальваническим путем сталь, например луженую, никелированную.и т.п. латунь или любой металл, который совместим с окружающей средой рубца. Для изготовления торцовых колпачков допустима мягкая сталь, поскольку окружающая среда в рубце не столь сильно корродирующая. Сталь (или другой металл) может быть лакиро вана, как описано выше, для обеспечения дополнительной защиты металлу.

Различные методы могут быть использованы для фиксации торцовых колпачков на трубках и некоторые из них показаны на чертежах. Например, часть т орцо во ro колп ачка охватывающая конец трубы, может быть вдавлена в канавку трубки пружинным кольцом, или затягиванием вокруг нее зажима. Торцовой колпачок может быть выполнен садящимся на трубку столь плотно, что он держится на трении, но такой метод не рекомендуется, поскольку необходимый тщательный контроль раэ-.

i5

55 меров несовместим с требуемой низкой стоимостью устройств.

Торцовой колпачок 5 может быть зафиксирован с помощью клея особенно если учитывать, что трубка должна держать клей с целью надлежащего прилипання герметика !О„ Подходящие клен для склеивания пластмасс с металлами общеизвестны. В ччаассттннооссттии, зпоксидные клен совместимы с большинством типов пластмасс и с металлами, пригодными для изготовления трубок. Металлические торцовые колпачки в равной степени могут вполне хорошо приклеиваться клеями и в этом случае эпоксидные клеи особенно пригодны для этих целей.

Трубка 1 и торцовой колпачок 5 могут иметь резьбу и с ее помощью колпачок может быть зафиксирован, Такая конструкция особенно полезна в случае металлических колпачков, но на пластмассовых колпачках также может быть сделана резьба, Однако наиболее предпочтительно уменьшение диаметра конца трубки 1, счабжение канавки 8 выступающей губкой и изготовление торцового колпачка из эластомерного материала с выполнением выступа 7, который совмещается с канавкой и выступом на трубе. Таким образом, торцовой колпачок собирается простым защелкиванием поверх выступа на трубе и обеспечивается получение гладкого устройства, в котором трубка и торцовой колпачок имеют приблизительно один и тот же наружный диаметр.

Перфорированные торцовые колпачкп также могут быть получены экономичным образом путем формирования их в виде продолжения того же материала, составляющего саму трубку, Предпочтительно формирование такого устрсйства путем выполнения вырезов на концах плоской полоски металла с образованием лепестков последующим формованием трубчатой части устройства заворачиванием плоской полосы и образованием шва. Однако возможно формирование лепестков,. которые образуют выполненный заодно торцовой колпачок путем образования вырезов на концах предварительно отформованной металлической трубки.

Когда торцовые колпачки 5 выполняются в виде продолжения трубки 1, трубкой устрочства оказывается часть

I 484280

10 металлического контейнера, которая имеет постоянный диаметр, а торцовым колпачком является часть металлического контейнера, которая имеет уменьшающийся диаметр и обеспечивает открытый участок для соприкосновения жидкого содержимого рубца с поверхностями стержня-ядра другой способ формирования перфорированных торцовых колпачков заключается в окружении трубки в целом наружной оболочкой, для которой торцовые колпачки являются составными частями. Наружные оболочки предпочтительно выполнены из пластиковых материалов, преимущественно, с помощью литья, благодаря простоте и экономичности, характерным для изготовления таких деталей, для изготовле- 2р ния наружных оболочек пригодны те же типы материалов, которые пригодны как материалы для отдельных торцовых колпачков, наиболее предпочтителен полиэтилен. 25

В торцовом колпачке, который выполнен из двух цилиндров, каждый из которых имеет торцовый колпачок, отформованный на одном конце, половинки оболочки скрепляются друг с другом gp с помощью пружинящего соединения.

Однако две половинки оболочки могут быть такх<е соединенr сваркой. Например, полиэтиленовые или полиуретановые наружные оболочки могут быть соединены тепловой сваркой, в частности, сваркой, трением или E результате контак-.а с нагретым роликом или открытым пламенем, сваркой растворителем, или с помощью простого кпея. 40

Когда части оболочки должны быть соединены сваркой, торцы могут быть идентичными, что способствует дальнейшей экономии в производстве, Наружные оболочки, в которых торцовые колпачки имеют приблизительно полусферическую форму, являются предпочтительной формой.

Наружная оболочка мох<ет использоватьсЯ ДЛЯ cHHRPHHH HQPMbl ДОЗИРОВ- 50 ки, обеспечиваемой устройством, благодаря открытию лишь одного торца оболочки. В устройстве с наружной оболочкой, которая имеет лишь один торцовой колпачок, а другой ее конец закрыт, наружная оболочка может быть также построена путем ее формования в виде одной детали, которая должна закрываться аксиально вокруг трубки.

Наружная оболочка с аксиальным . сочленением может быть из ro то влена в виде отдельных поло вино к, со единя емых вокруг трубки. Половинки такой оболочки разделены на две части. Половинки могут быть соединены с помощью пружинящего защелкивающегося сочленения или в предпочтительном варианте с помощью сварки.

Полимер является сополимером молочной и гликолевой кислот и содержит бО-95% молочной кислоты и 40-50% гликолевой кислоты. Предпочтительные сополимеры содержат 70-90% молочной кислоты, а наиоолее предпочтительныи сополимер содержит около 80% молочной кислоты, и около 20% гликолевой кислоты.

Полимеризацию проводят с помощью сильнокислотной ионообменной смолы при повышенной температуре. Средняя молекулярная масса сополимера довольно легко контролируется продолжительностью и температурой реакции. Предпочтительная средняя молекулярная масса составляет 2000-6000, более предпочтительно 2000-4500, а наибо.лее предпочтительно 2500-4500, Более низкие молекулярные массы обеспечивают более высокую скорость гидролиза и, следовательно, более высокую скорость выделения медикамента, Например, можно было бы использовать полимер с более высокой молекулярной массой для построения устройства, открытого с обоих концов, чем для открытого только с одного конца при заданной норме дозировки.

Можно использовать полимер с более высокой молекулярной массой, если концентрация медикамента в полимерном ядре высока, чем в случае низкой концентрации, для достижения заданной нормы поступления при приеме. Достижение максимальной продолжительности действия при заданном размере ядра требует высокой молекулярной массы полимера для обеспечения поступления медикамента стационарным образом с малой скоростью.

Используемые в полимерном ядре предлагаеьь<х устройств медикаменты являются медикаментами, которые оказывают благоприятное действие на жвачных животных при пероральном введении. Кроме того, медикаменты могут быть представлены в виде фармацевтически допустимых солей или сложных

1484280

12 эфиров принимаемого медикамента, Наиболее важными и предпочтительными медикаментами являются вещества для повышения эффективно сти усвоения кормов жвачными животными.

В большинстве случаев медикамент в некоторой степени растворим в полимере, а остальное должно быть суспендировано и внедрено в полимерную матрицу, Даже при полной нерастворимости медикамента в полимере удается получить совершенно удовлетворительное устройство, поскольку гидролиз полимерной матрицы высвобождает час- f5 тицы медикамента в той или иной степени, обеспечивая достаточно непрерывную дозировку медикамента.

Антигельминтные препараты составляют еще один класс медикаментов, 20 которые особенно полезны для предлагаемых устройств. Такие соединения должны вводиться в пищеварительный тракт, поскольку их назначением является воздействие на паразитов, насе- 25 ляющих этот тракт. Типичными и предпочтительными антигельминтными препаратами являются группа бензимидазолкар б амато в.

Я

30 к, i - иНСосн., 35 ( где R — водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, бензоил, галобензоил, фенил тио, фенил сул ьфи нил, ци кл опр опилметил сульфинил и низшеалкил — СОд JH.

Особенно предпочтительными бензимидазолами указанной формулы являются метил-5(6) †фенилтиобензимидазол45 карбамат, обозначаемый в общем как фенбендазол, и метил †-пропилтио1Н-бензимидазол-2 — илкарбамат, обозначаемый в общем как альбендазол. В приведенной формуле, определяющей бензимидазол-метилкарбаматы, R обоз50 начает низшеалкильную группу, такую как С -С1 — алкил, низший алкокси, например С,-С алкокси, низший алкилтио, например С1-С4-алкилтио, и низшеалкил-СО NH-, например С1-С -алкилСО НН.

Близ ко связ анными с вышеупомянутыми бензимид аз олами со единениями, которые также пригодны в предлагаемых устройствах, являются тиабендазол, которым является 2-(4-тиазолил)-бензимидаз ол; левамиз ол, которым я вляется 6-аминофенил — (2,3,5,6)-тетрагидроимидазо(2,1-Ь) тиазол; и фебантел, которыи является N (2- (2, 3-бис(ыетоксикарбонил1гуанидино1-5-(фенилтио) фенил -2-метоксиацетамид.

Двумя другими особенно ценными антигельминтными препаратами, пригодными для предлагаемых устройств, является пирантел, т ° е. транс-1,4,5,6тетрагидро — 1-метил-2 — 2-(2-тиенил)винилпиримидин и диамфенетид, т.е. бис(- (4-ацетамидофенокси) этил) эфир, а также и верли кти н, С помощью предлагаемого устройства могут быть введены и соединения других классово Любой лекарственный препа-рат, который оказывает положительный эффект для организма жвачного животного при введении в пищеварительный тракт и который вводится в относитель но не б ольших paç ах на пр о тяж ении сравнительно длительных периодов времени, является кандидатом для введения с помощью предлагаемых чствойств.

Например, соединения, доза которых составляет от 1 до 250 мг/голову в сутки на протяжении 1-6 мес, могут быть с успехом введены таким путем.

Помимо препаратов для повышения эффективности усвоения кормов и антигельминтных веществ особенно выгодными для применения препаратами являют-. ся антибиотики, такие как тилозин, бацитрацин, эритромицин, хлортетрациклин и окситетрациклин; кокидиостаты, такие как декокпнат; вводимые с кормом инсектициды, такие как метропрен; экзопаразициды, такие, как

?-фторалкилбензимидазолы, и подавители течки, такие как меленгэстрол.

Устройства особенно полезны для введения микроэлементов и питательных веществ, таких как селен, медь, магний, сера, иод, витамин А, витамин Д, витамин В и витамины В-комплекса.

Устройство должно выделять требуе" мую суточную дозу препарата или комбинации препаратов. Надлежащий подбор концентрации препарата в ядре, площади поверхностей ядра и молекулярной массы полимера весьма легко обеспечивают любую дозировку в разумных пределах, Например, !00 мг монензина в сутки обеспечивается ядром, 1484280!

4 содержащим 30% препарата и гидролизуемым со скоростью 250 мг в сутки.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют модельные эксперименты.

Устройство, которое обеспечивает поступление как вещества для улучшения эффективности усвоения кормов жвачными животными, так и другого препарата, может быть весьма полезным, и изобретение охватывает подобные комбинированные устройства. Наразин и салиномицин весьма предпочтительны для использования в комбинированных устройствах благодаря своей 15 активности при низ ких нормах дозировки. Комбинации наразина или салиномицина с фенбендазолом, альбендазолом или пирантелом являются особенно предпочтительными комбинированными 20 медикаментами, Предпочтительные комбинации вкпб чают монензпн с маленгэстролом, мо— пензии с ивермектином и наразин или салиномицип с мелепгэстролом или ивермектином, Концентрация медикамента или комбинации медикаментов в полимерном ядре зависит от требуемой длительности активности и скорости гидролиза поли- 30 мера, в котором диспергирован медикамент. Максимальная концентрация медикамента составляет около 50%, в силу необходимости полного окруже1п|я полимером частиц медикамента, Предпочтительно использовать максимальные концентрации в диапазоне около 40%. Меньшие концентрации, достигающие даже всего лишь 1%, также могут использоваться, если это удобно 40 при составлении ядер для применения в слу .аях, когда требуемая норма дозировки достаточно мала, или когда необходимая продолжительность действия не особенно велика. 45

Требование полного ди спер гиро вания медикамента в полимера также требует измельчения медикамента до весьма мелких по размеру частиц и тщательного смешивания с массой полимера. Если медикамент растворим в полимере, проблема размеров частиц или перемешивании отпадает. Однако если он нерастворим или растворим лишь частично, то необходимо размалывать или иным путем измельчать медикамент до частиц размером менее 0,3 мм (50 меш), Предпочтительно столь тонкое измельчение медикамента, чтобы наиболее крупные частицы были менее 0,15 мм (100 меш), и чем более тонко может быть размолот медикамент, тем более равномерная норма дозировки может быть обеспечена, Смесь полимера и медикамента может быть получена различными методами. Полимер размягчают при повышенной температуре и медикамент может быть тщательно смешан с размягченной полимерной массой с применением мощных агрегатов, таких как двухвальцовые мельницы, экструдеры и т.п. Наиболее удобным способом приготовления медикамента является размол полимера и лекарственного препарата с последующим смешиванием двух порошD ков. Затем смесь нагревают до 100 С и при этой температуре полимер размягчается с образованием массы; которая при охлаждении становится аморфным материалом, который может быть легко р аз молот. Это т грубопомолотый материал может быть з атем з агружен в экструдер, доведен до повышенной температуры, что способствует одно временному перемешиванию материала, и его продавливают через мундштук.

Материал выходит из мундштука в виде стержня, имеющего сечение требуемого ядра, и его можно автоматически разрезать на куски требуемой длины и охл ажд ать .

Особенно предпочтительным. способом формирования сердцевинного ядра является смешивание порошкового лекарственного препарата с грубопомолотым полимером, а затем гранулирование смеси в экструдере. Гранулы собирают, охлаждают и используют в качестве сырья для литья под давлением в соответствующей машине или для другого экструдера. Литье под давле— нием позволяет получить требуемые сердцевинные ядра непосредственно, При использ овании второго экструдера предпочтительно применять экструдер для заполнения футерованных тефлоном форм с целью образования сердцевинных ядер или для экструдирования B длинную футерованную тефлоном трубу с получением длинного стержня сердцевинного материала, который разрезают после охлаждения на куски сердцевинных ядер.

Если имеется экструзионное оборудование, которое может обеспечить

1484280

16 интенсивное перемешивание при малой величине сдвиговых деформаций, то порошковые полимер и лекарственное средство могут смешиваться простым путем и подаваться в экструдер.

В равной степени могут быть реализованы и другие процессы. Полимер может быть нагрет до размягчения с последующим добавлением порошкового медикамента, смесь .может быть подвергнута энергетичному перемешиванию. с помощью оборудования, способного перемешивать густую пасту. Полимерную массу после перемешивания можно затем экструдировать в виде сердцевинных ядер или же она может быть залита в отдельные формы.

Полимер р аст ворим в некоторых о рганических растворителях, лучше всего 2р в дихлорметане. Если медикамент растворим в том же растворителе, то могут быть растворены и смешаны полимер и медикамент, а растворитель затем отогнан с получением смеси полимер- 25 медикамент в виде черезвычайно тесноперемешанной смеси. Эта смесь затем может быть экструдирована или отформована с применением нагрева.

Если используется медикамент, который полностью растворим в полимере при употребленной концентрации, то операция смешивания становится гораздо менее значимой. В подобном случае. необходимо лишь нагреть полимер и смешать с ним медикамент так, чтобы медикамент соприкасался.с расплавленным полимером в течение времени, достаточного для растворения.

Вполне возможно добавление неко- 4О торого медикамента в полимериэационный реактор, что ведет к его комбинированию с полимером в процессе его образования, Однако возможно, что высокая температура и длитель- 45 ность пребывания при температуре полимеризации приводят к.недопустимому разложению ожидаемого медикамента.

Полимерное ядро зафиксировано в трубке с помощью относительно толстого слоя, герметика. Назначение герметика заключается в создании влагонепроницаемой адгезионной связи между ядром и трубкой, с тем, чтобы стороны сердцевинного ядра не могли соприкасаться с рубцовой жидкостью.

Именно слой герметика обеспечивает высокую надежность вводимой предлагаемым устройством дозировки. В отсутствии герметика из вестные устройства часто разрушались, поскольку жидкость могла просачиваться под боковыми поверхностями сердцевинного ядра и это вело к его гидролизу, следовательно выделению лекарственного средства с неконтролируемых участков. Отдельные экземпляры известных устройств работают вполне нормально, подвергаясь гидролизу по существу лишь с лицевых поверхностей ядра, но другие экземпляры, даже из той же партии устройств, подвергаются неконтролируемому гидролизу и приемлемой надежности добиться никогда не удается. Способ лечения или обработки животных имеет малую ценность, если требуемая доза поступает лишь части обработанных животных, а другие животные получат неконтролируемую дозу.

Следовательно, наиболее важной характеристикой герметика оказывается его способность образовывать надежную адгезионную связь с полимерным ядром.

Связь должна быть надежным образом обеспечена по всей поверхности ядра и должна быть достигнута влагонепроницаемость.

Сам герметик должен быть существенно влагонепроницаем, чтобы вода из рубцовой жидкости не могла поглощаться герметиком и мигрировать по слою герметика в сердцевинное ядро, Абсолютной непроницаемости добиться невозможно, но необхоДимо, чтобы герметик был достаточно водонепроницаемым в такой степени, чтобы не происходило сколько-нибудь выраженного гидролиза сополимера на границе раздела ядро-герметик. Герметик не должен подвергаться неблагоприятному воздействию или изменению при контакте с содержимым рубца.

Необходимо также, чтобы герметик мог обеспечивать образование адгезионной связи. с трубкой. Такой связи может способствовать, например, текс1 турирование или выполнение канавок на внутренней поверхности трубки, чтобы обеспечивать механическое сцепление в сочетании с адгезионной связью. На металл трубки может быть нанесено покрытие, способствующее образованию связи. Кроме того, для удержания сердцевинного ядра на месте при нарушении связи герметик—

18

17 трубка могут использоваться торцовые колпачки и предпочтительно они и применяются на устройстве. Тем не менее, наилучшие результаты наблюдаются, когда. адгезионная связь между герметиком и трубкой является прочной и непроницаемой, и предпочтительно использование герметиков, которые связываются с трубкой и с сердцевинным ядром. Герметик должен быть совместим как с трубкой, так и с ядром.

Необходимо, чтобы герметик был совместим с рубцом и был безопасным для животного, поскольку устройство остается в рубце на многие месяцы, Требованию безопасности довольно легко удовлетворить, поскольку многие типы герметиков оказались физиологически безопасными и одобрены для при- 20 менения с целью упаковки пищевых г родуктов.

Конструктивное исполнение устройства накладывает определенные требования в отношении герметика, Он дол- 25 жен отверждаться в виде относительно толстой пленки, изолированной от со-: при ко сно в ения с воздухом или иных воздействий окружающей среды, Поэтому непригодны полимеры, которые от- З0 верждаются с помощью воздуха или влаги, такие как силиконы, отверждаемые в результате гидролиза сложного эфира. Герметик должен быть выбран среди веществ, которые могут наноситься в расплавленном состоянии и затвер— девать по мере охлаждения, а также среди веществ, которые наносятся при температуре окружающей среды и отверждаются химическим путем. 40

Степень эластичности является обязательным свойством герметика. Предполагается, что одной из его основных функций является амортизация относительного перемещения между трубкой и сердцевинным ядром, вызванного тепловым расширением и усад— кой.