Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров

Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ заключается в том, что соединение структурных химических формул подвергают ацилированию с последующем удалением, в случае необходимости, карбоксиили аминозащитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или сложных эфиров.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

O% (11) цц 4 С 07 D 205/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ilATEHTY

Rg -СО-, или тиенил; в) группа общей формулы

О э — -c-ñîìí—

II ю ов>

СОмнRg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3556253/23-04 (62) 3364401/04 (22) 15.02.83 (23) 02.12.81 (31) РСТ/JP 80/00297 (32) 05.12.80 (33) .ХР (46) 30.05. 89. Бюл. В 20 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (лг) (72) Содзи Кисимото, Митиюки Сендаи, Мицуми Томимото, Митихико Отиаи и Таисуке Мацуо (JP) (53) 547.718.07(088.8) (56) Annalen der Chemic, 1974, 540, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

I -.СУЛЬФО-2-ОКСОАЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИР0В (57) Способ получения производных

1-.сульфо-2-оксоазетидина общей формугде R „- 1) группа общей формулы

Где R „и R$ низшие алкилы э

2) группа общей формулы

R -NH-СН-CONHа

2 где Š— а) водород, карбамоил, алифатический С„-С -ацил, С 1-С4-кульфнилэ бензоил, толилсульфонил, метокси ацетил, низший алкокси карбонил, 1-метил-1-карбоксиэтилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил или карбоксиэтенилкарбонил, при R — 2-аминотиазол-4-ил; б) группа общей формулы где К вЂ” группа общей формулы а -н Ъс

0 О где Кс — С, С4-апКап, при R — фенл.a„-ñí м-d и-согде R - фурил или тиенил при R

7 фенил или тиенил;

3) группа общей формулы где R — аминогруппа, защищенная

1 аниногруппа, С -С -алкил, или гидроксил;

14S4294 ъ у Я

I г б) Яз

-СОМ

Зи

1 (свдп цИ

R, — С,-С -алкил, аллил, бензил, карбокси-C Ñ3-алкил, низший алкоксикарбонил-С -С "

1 9 алкил, нитробензилоксикарбонил-С -С -алкил

У

4) группа общей формулы где R — гидроксил, сульфо, карбоксил или защищенный карбоксил ь

5) группа общей формулы

R -СН СОЯН19 где R - циано, триэтилсилилметил, тиенил или тетразолил, б) группа общей формулы

Rj 8 в — сн,саян- или

i 1i где R - амино- или защищенная амино группа, R - !) группа формулы

СО 6 где gz - С,-С -алкокси, нитробенэилокси, гидроксил С -С -алк% % 0 оксикарбонил-С,-С4-алкокси, 2) группа общей формулы и I г где при и О, К и R3 - одинаковые или различные, каждый водород или низший алкил;

R — водород, С,-С -алкил, гало ген,, циано, гидроксил, карбамоилокси, С -С -алкилсульфонилокси, гидроксисульфоннлокси, амико, азидо, С „.-С -алкоксикарбонил, С, — С вЂ” алкилтиопирндино, С1-С -алкилкарбонилокси, гало-С<-С -алкилкарбонилокси, С4-С -алкил-5-тетразолилтио, бензоилокси, С,-С -алкилкарбониламино, бензоиламино, трифторацетамидо, С -С -алкилсульфонил-С -С,— ф 4 алкокснкарбониламино п-нитробензилоксикарбониламино или группа формулы !

-OCO-X -q где Х -q — группы, с а) -Ф- -М (водород или замеф щенная группа) с

9- низший алкил,. при П=1, RR и R - водород, R - фенил у

3) группа формулы где Яз и Q - или оба водород, илн водород, а gq - С1-С -. алкил, С -С -алкокси, фенил, эащйщейный карбокси, С -С -алкил карбокси-С -С—

4 1 алкил или сульфо;

4) С.„-С -алкилкарбонил;

5) стирил;

6) п-галогенофенил, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы н,м

Ф И SOЗН где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию с последу1484294 ющим удалением, я случае необходимости, карбокси- или минозащитных групп, и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей щелочного металла, или сложных эфиров.

Изобретение относится к получению новых производных 1-сульфо-2-оксоазетидина или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров, обладающих антимикробной и Р-лактамазаингибиторной активностями.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений 2оксоазетидинового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

I 15

Пример 1, (1) Краствору

278 мг метилового эфира цис-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин1

-4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N —диметилформамида добавляли 320 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней.

Далее к реакционной смеси добавляли

120 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообраэные твердые вещества собирали фильтрацией и промывали эфиром, Порошкообраэный продукт растворяли в 5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Доуэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат эффлюента . (вытекающего потока) растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-11, В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис40

3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено, 7.: С 39,19; Н 3,79;

N 7,03

С, Н ИгНаО Н гО

Найдено, Х: С 39,04; Н 3,99;

N 7,26 (2) К раствору 190 мг моногидрата цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4" метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли 190 мг 10Х-ного палладия на угле, после чего проводили каталитическое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении, Реакционную смесь пропускали через слой цеолита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали, получая цис-3-амино-4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-l-сульфонат натрия.

Вычислено, Ж: С 21, 98; Н 3, 68;

N 10,25

С Н,Н На06 1 5Н гО

Найдено, Ж: С 22,10; Н 3,69;

N 10,48 (3) В смеси 20 мл воды и 20 мп тетрагидрофурана растворяли 950 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия, полученного на стадии (1), после чего добавляли 950 мг

10 -ного палладин на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч после чего катализатор отфильтровывали и промывали 40 мл смеси вода — тетрагидрофуран (1:1).

Фильтрат и промывные жидкости объединяли, при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 504 мг кислого карбоната натрчя и 1,55 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) †(Z)-2-(1-ме148429

45 тил-1)-и-нитробензилоксикарбонил (этилоксиимино)ацетилхлорида НС1.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 40 мин н затем кон5 центрировали при пониженном давлении.

Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом Х Ц-11 и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-)-(2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия(син-изомер в виде бесцветного порошка).

Вычислено, Х: С 36,01; H 3,68;

N 10,96

С Hg CjN NaO, S -ЗН О

Найдено, Х: С 36,09; Н 3,36; N 11,06 2Р (4) В 30 мл воды растворяли

1, 158 r цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4тиазолил (-2-) 1-.метил-1- (п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазе- 25 тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), при охлаждении льдом и при перемешивании добавляли 241 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной темпера- Зр туре в. течение 1 ч, после чего добавляли еще 241 мг монометилдитиокар-. бамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч, Затем реакционную смесь промывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-З-(2-)

2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-(и- 4р нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино(ацетамида)-4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 37у011 Н Зр841

S 12,33

С21Н N яа02S2.295Н О

Найдено, Ж: С 36,99; Н 3,87;

S 12,34 50

4 6

Полученную смесь .перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (62 мг) катализатор отфильтровывали и фильтрат промы;. вали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)!-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфокислоты (син-изомер) °

Вычислено, Ж: С 28,24; Н 3,89;

N 11,.76

С,„Н„1 1,"1а,0„8, 4НгО

Найдено, Х: С 28,26; Н 3,68;

N 11,62 (6) В 4 мл холодной воды растворяли 85 мг динатриевой соли цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2- )1-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)—

4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфокислоты (син-изомер) и раствор хроматографировали на колонке с Доуэксом 50 W (Н-форма) (10 мл), причем элюирование проводили водой.

Фракции, поглощающие в УФ-области, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с Сефадексом LH-20 и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-.)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (синизомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Х: С 32,28; Н 4,18;

N 13,45.

С м Н 1Я50,о $ 2, ЗН О

Найдено, Х: С 32,38; Н 4,11;

N 13,20

Пример 2. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолнл(-2-метоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (5) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3-(2-)2-амина-4-тиазолил("2-)1метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер),после чего добавляли 500 мг 10Х-ного палладия на угле. (2) При охлаждении льдом и перемешивании 23,85 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-11484294

30 сульфоната (син-изомер), Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин и добавляли

7 мг натрий монометилдитиокарбамата.

Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом 10

ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3-(2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната (син-изомер). 15 (3) В 3 мл воды растворили 300 мг лиофилизованного натрий цис-3-2- (2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер), 20 полученного.на стадии (2) и смесь перемешивали до появления помутнения с получением кристаллов. Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мп этанола, 25 смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вышеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл.

235-245 С (разложение).

Вычислено, : С 29,53; Н 3,15;

Ы 15,6б

С, Н, N Na0 Sg. Н О

Найдено, X: С 29,48; Н 3,13;

N 15,54

Пример 3, (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получают натрий цис 4-ацетоксиметил- 3- д0 (2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) (2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилди- 45 тиокарбамата добавляли к 4 мп водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-)2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- -. сииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1- 50 сульфоната (син-изомер).Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение 55

30 мин и реакционную смесь фильтровали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Пример 4 ° Согласно способу ацилирования, описанному в примере

I (3), получали натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(1-метил-5-тетразолилтиометил)-2-оксоазетидин-!— сульфонат, Пример 5. (1) Таким же образом, как в примере I (I) и (3), получают цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-I— сульфонат натрия (анти-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение I ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешнвание продолжали в течение

1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер).

Пример 6, По способу, описанному в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-метоксикарбонил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 7. Таким же образом, как в примере I (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

H p и м е р 8. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (2) К.раствору 110 мг цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфоната нат1484294

55 рия (син-иэомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг монометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали лри комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли еще 10 мг монометил-. дитиокарбамата натрия. После перемешивания смеси в течение l ч полученную в результате реакционную смесь подвергали фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали на хроматографической колонке с AMберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием цис-3-(2-)2-амико-4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин1-сульфоната натрия (син-изомер).

Вычислено, %: С 30,06; Н 3,78;

N 14,61

С„ Н Н ЫаО 8 2Н О

Найдено, .: С 30,33; Н 3,53;

N 14,76

Пример 9. Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-)и-пропоксиимино(ацетамидо)4"метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-3- (2-)2амино-5-тиазолил(-2-)и-пропоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 31,64; Н 4,09;

N 14,19

С13 Н Н МаО Б 2Н О

Найдено, о: С 31 70 Н 3 81;

N 14,43

Пример 10. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-) 2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-изопропоксииминоацет-. амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер} (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-2-(2-)-2амино-5-тиазолил(-2-изопропоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин- 1-сульфонат натрия (син-изомер), Вычислено, .: С 31,64; Н 4,09;

N 14,19

С„ Н, 0 Яа0$2 2Н О

Найдено, .: С 31,92; Н 3,85;

N 14,37

Пример 11. (I) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), 5

35 получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-)п-бутоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)п-бутоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин -1-сульфонаг нагрия (синизомер), Вычислено, %: С 33,13; Н 4,37;

N 13,80

С <4 Н щ N, NaOs Su 2Н О

Найдено, : С 33, 01; Н 4, 10;

N 13,85

Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-бензил. оксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2-амино-5-тиазолил(-. 2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 37,70; Н 3,72;

N 12,93

С „Н ь Ns Na0s S2 2Н О

Найдено, : С 37,26; Н 3,37;

N l2,93

Пример 13. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)5-хлор-2-хлорацетамидо-4-тиаэолил(-2-метоксииминоаце".."амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-5-хлор-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер), Вычислено, %: С 26,43; Н 3,02;

N 14,01

Сц Н CINsNaOg Б 2Н О

Найдено, /: С 26,11; Н 3,15;

N 14,13

1484294

45

Пример 14 (1) Тем же способом, что в примере 1О (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)5

4- (и-бутоксикарбонил)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетами-10 до)-4-(и-бутоксикарбонил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер), Вычислено, : С 34,35; Н 4,11;

N 14,30 15

С,4 Н уs N s N 0 s Sÿ, Н 0

Найдено, 7.: C 34,51; Н 4,07;

N 14,42

Пример 15 ° (1) Таким же способом, как в примере .1 (1) и (3), 20 получали транс-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) В 2 мл воды растворяли 50 мг 25 транс-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоапетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), полученного на стадии (1), после чего до- 30 бавляли 15 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении смесью. воды со льдом и при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при ком.натной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакцйонную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой хрома- 40 тографировали на колонке с Амберлитом ХАЦ-11 и лиофилизировали с образованием транс-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната натрия (син-изомер)..

Пример 16. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(ацетамидо)-4-метоксикар"

50 бонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия. (2) Тем же способом, что описан в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)

2-амина-4-тиазолил(ацетамидо)-4-мет-, 55 оксикарбонил-2-оксоазетидино-1сульфонат натрия.

Вычислено, Е: С 29,70; Н 3,24; .N 13,85

C«H„N4NaO S< 2HgO

Найдено, Ж: С 2 9,98; Н 3,49;

N 13 53

Пример, 17. Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3}, получали цис-3- (Д-2-) 4-(н-бутил)-2, 3-диоксо1-пипер азинкарбок самидо (-2-фе нилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксо азетидин-1-сульфонат натрия °

Пример 18, Тем же способом, что в примере 1 (1) H (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-бутил)-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамидо(-2-(2-тиенил)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоазатидин-1-сульфонат натрия.

Пример 19, Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диоксо1-пипераэинкарбоксамидо(-2-(-2-тиенил)ацетамидо1 -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-l-сульфонат натрия, П р и,м е р 20. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали транс-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо (-2-(2-тиенил)ацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия, Пример 21. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-:2-.метоксииминоацетамидо)-2 оксоаэетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер); (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-4-ацетамидометил-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, 7.: С 30,13; Н 4,00;

N 17,56

С Н, N

Найдено, Е: С 30,43; Н 4,12;

N 17,34

Пример 22, (1) Тем же способом, что описан в примере 1 (2) и (3), получали цис-4-бензамидометил3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)-2-амино-4-тиазолил(-2-.метоксииминоацетамидо)-4-бензамидометил-2-оксоазетидин1-сульфонат натрия (син-изомер) °

Вычислено, Е: С 37,78; Н 3,92; N 15,55

C qz?I < NqNaO> S 2HqO

1484294

14

/

Найдено, 7: С 37,51; Н 3,73;

N 15,67

Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), полу5 чали цис-3- (2-) 2-хлорацетамидо-4тиазолил/-(Z)-2-метоксииминоацетамидоt-4-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(Z)-2-метоксииминоацетоксиметил(-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия. (2) К раствору 221 мг цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолилj-(Z)-2метоксииминоацетамидо1-4-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил 1-(Z)-2-метоксииминоацетоксиметил -2-оксоаэетидин1-сулъфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом 85 мг монометилдитиокарбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 .ч, 20 после чего добавляли 40 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в 25 указанном порядке и после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-11, получая цис-3-(2-) 2-амино-4- 30 тиазолил-(Z)-2-метоксииминоацетамидо (-4-(2-)2-амино-4-тиазолил)-(Z)-2метоксииминоацетоксиметил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено, Х: С 30,09; Н 3,63;, 35

N 17,55

С H >N NaO S> 3Н О

Найдено, 7: С 30,18; Н 3,51;

N 17,68

Пример 24. (1) В 20 мл мети- 40 ленхлорида растворили 708 мг 1-метил1Н-тетразол-5-илтиоуксусной кислоты.

При охлаждении льдом добавили 805 мг тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. 45

Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в 10 мл метиленхлорида.

В смеси 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл метиленхлорида и 0,5 мл пиридина растворили 1 г цис-3-(п-нитробензилокпикарбоксамидо)-4-гидроксиметил-2-оксоазетидина, Затем при ком- 55 натной температуре по каплям добавили хлорид кислоты, полученный выше.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагировали смесью этилацетат. — те грагидрофуран (3: 1), Экстракт промывали

3 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель 140 r, элюент:этилацетат и затем смесь этилацетат — метанол (8:1) и затем (4:1))с получением

1,52 г цис-3-(и-нитробензилоксикарбоксамидо)-4-.(l-метил-lН-тетразол-5ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидина, Этот продукт сульфировали по способу примера 1 (1) с получением цис-3(и-нитробензилоксикарбоксамидо)-4(1-метил-1Н-тетраэол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено, 7: С 33,63; Н 3,17;

17в16

С « Н и, И БаОшS< ° Н 0

Найдено, 7: С 33 42 Н 3,05;

N 179 17 (2) В смеси 20 мл тетрагидрофура1на и 20 мл воды растворили 1,02 r натрий цис-3-(п-нитробензилоксикарбоксамидо)-4-(l-метил-1Н-тетразол-5-. ил)тиоацетоксиметил-2-оксоаэетидинl-сульфоната, после чего добавили

1 r lOX-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат доводили до нейтральности водным раствором бикарбоната натрия и дважды промывали этилацетатом. К водному слою добавляли 30 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом добавили 356 мг бикарбоната натрия и затем 1,16 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино)ацетилхлорида гидрохлорида, Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и после добавления 475 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали при комнатной темпера-. туре в течение 1 ч. Реакционную смесь дважды промывали эфиром и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода, 207-ный этанол и затем 3%-ный этанол), далее лиофилизовали с получением натрий цис-3-(2)2амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-бензгидрилоксикарбонил-этилоксиимино(ацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразал-5!

1484294

5 !

55 ил)тиоацетоксиметил-2-оксоаэетнцин-! Сульфонатя (сик-иэомер), 8 2,5 мл аниэола суспендировали

545 мг выщеуказанного продукта и при охлаждении до †? С добавили 12 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при (10) — (12) С в течение 30 мин, после чего добавили

40 мл эфира и 20 мл гексана, Полученный твердый осадок трижды промывали порциями по 60 мл эфира и затем растворили в 40 мл воды, После добавления бикарбоната натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода) и лиофилизовали с получением цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты динатриевой соли (син-изомер).

Пример 25, (1) Согласно способу, описанному в примере 24, получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-)метоксииминоацетамидо (-4-)2-тиенилацетоксиметил(-2-)оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере

8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4(2-тиенилацетоксиметил)-2-оксоазети.дин-1-сульфонат натрия (син-изомер), Пример 26. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-2-оксоазетидин-1 сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, 7.: С 26,46; Н 3 52;

М 23,15

С„ Н<4 NpNaOg Яз 2,5Н О

Найдено, 7: С 26,46; Н 3,59;

N 22,70

Пример 27. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-.(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтиометил-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синиэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2) получают цис-3-(2-)2-амино4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер).

Пример 28. (!) Тем же способом, что в примере 1 (!) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4. метил-2-оксоаэетидин — 1-сульфонат натрия (син-иэомер) . (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-) 2-амино-4-тиаэолил (-2-метоксииминоацетамидо)-4=метил-2-оксоазетидин-)— сульфонат натрия (син-иэомер) .

Пример 29. (1) Таким же способом, как в примере l (1) и . (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо}4-(4-хлорфенил)-.2-оксоазетидин-lсульфоната натрия (син-иэомер). (2} Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2-амино-4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, 7: С 33,61; Н 3,57;

N 13,07

C„ Н <>ClN>Na0

Найдено, Е: С 33,57; Н 3,27;

М 12,77

Пример 30, (1} Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-(N,N-диметилкарбамоил)-2-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амико-4-тиазолил(-2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(N

N-диметилкарбамоил)-2-оксоаэетидин-!

-ñóëüôîíàò натрия (син-изомер).

Пример 31. Тем же способом, что .в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-тиенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 32. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(1Н-тетразол-1-ил-ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксазетидин-1-сульфонат натрия, Пример 33. Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали

1484294

30

40 цис-3- (1-этил- l, 4-дигидро-7-метил4-оксо- l, 8-нафтилидин-3-илкарбонил«мино)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия при условии, что время реакции было сокращено до 1 ч.

Пример 34. Таким же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-окси-2-фенилацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия в виде смеси диастереонзомеров.

II р и м е р 35. Таким же способом, как в примере l (1) и (3), получали динатриевую соль цис-3-(Д-2 сульфо-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-1-сульфо-2-оксоаэетидина в виде смеси диастереомеров.

Пример 36. (1) Тем же способом, что в примере 1 (l) и (3), получали цис-3-(2-бензилоксикарббнил2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия в виде смеси диастереомеров.

Вычислено, 7: С 48,84; Н 4,10;

N 5,42

С H gNgNa0gS Н О

Найдено, 7.: С 48,60; Н 4,25;

N563 (2) К 6 мл 807.-ного раствора этанола добавляли 106 мг цис-3-(2-бенэилоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-2метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната натрия, 106 мг 57.-ного палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия и полученную смесь тщательно перемешивали в атмосфере водорода в течение. 3,5 ч при окружающей температуре и нри атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с

Амберлитом ХАД-11, после чего проводили диофилизацию с образованием динатриевой соли цис-3-(2-карбокси-2фенилацетамидо)-4-метоксикарбонилl-сульфо-.2-оксоаэетидина в виде смеси диастереомеров.

Вычислено, 7: С 34,08; Н 3,88;

N 5,68

С Н N

Найдено, 7.: С 34,40; Н 4,13;

N 5,97

Пример 37. Таким же.образом, как в .примере 1 (1) и (3), получали цис-3-цианометилкарбоксамидо-4-мет5

1О

25 оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульЙонат натрия..

Пример 38. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2(2-хлорацетамидо-4тиаэолил)-2-метоксикарбонилметилоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2- {2-амино4-тиазолил)-2-метоксикарбонилметилоксииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия

{син-изомер).

Вычислено, 7: С 29,83; Н 3,47;

N 13,38

С <3 Н.ц НэИаОюБ 2Н О

Найдено, 7.: С 30, 14; Н 3,52;

N 13,48

Пример 39. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же спосдбом,,что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2- (и-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо1-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, 7: С 35,40; Н 3,28;

N 13,04

C g Н„ Н6ЯаО„ Б 2Н О

Найдено, : С 35, 45; Н 3, 22;

N 12,83 (3) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2;(пнитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин-l-сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли

500 мг 107,-ного палладня на угле

Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. После добавления.

25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (66 мг) катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали 30 мл этилацета га и концентрировали до объема в 10 мл при пониженном давлении. Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом .

ХАД-ll и элюирование проводили водой.

Первую фракцию объемом в 130 мл отбрасывали, а следующую фракцию объ1484294

25

35 емом в 40 мл лп >филиэировали с образованием динатриевой соли цис-3-(2(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксилметилоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (сии †изом).

Вычислено, X: С 26,67; Н 2,98;

N l2,96 ! 1О

С,> Н„, N Na О щ S n 2, 5НпО

Найдено, Х: С 26,63; Н 3,02;

N 12,93

Пример 40, (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), по- 15 лучали цис-3-Е2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамиpof-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоиат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в приме- 20 ре 8 (2), получали цис-3- (2-(2-амина-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 32,36; Н 3,55;

N 14,52

C I H I< N! S< 1, 5Н20

Найдено, Х: С 32,47; Н 3,75;

N 14,46 30

Пример 41. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-хлорметил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом,.что в примере 8 (2), получали цис-3- t2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-хлорметил-2-оксоаэетидин-1- 40 сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 26,35; Н 3,32;

N !5,36

С о H«C1N Na06S 2Н О

Найдено, Х: .С 26,31; H 3,18; 45

N 15,33

Пример 42. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-. тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо14-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изо- . мер). (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-3-(2-(2-ами- 55 но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер), Вычислено, %: С 25,Г>3; Н 3,52;

N 13,59

С«H«МэИаОэБэ 2H>0

Найдено, Х: С 2 ">, 64; Н 3,41;

N 13,56

Пример 43. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -4бенэоилоксиметил-2-оксоазетидин-lсульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 3 (2), получали цис-3;, (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-бензоилоксиметил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, Х: С 38,34; Н 3,60;

N 13,15

С т H N NaOgSg 1,5Н О

Найдено, Х: С 38,23; Н 3,53

N 13,15

Пример 44, (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-ацетил-2-оксо-аэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3- (2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-ацетил-2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия (син-изомер).

IT р и м е р 45. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали динатрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо 4-сульфонатооксиметил-2-оксоаэетидин1-сульфонат (син-изомер).

Пример 46. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3 (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо -4-(2-метилсульфонилэтоксикарбониламинометил)2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Пример 47, (1) Способом примера 1 (1) и (3) получали натрий цис

3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо)-4-трифторацетиламинометил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер). (2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4трифторацетиламинометил-2-оксоаэетидин-l-.сульфонат (син-иэомер).

Вычислено, Х: С 26,19; Н 3,30;

N 15,27 (2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-диэтилфосфонацетамидо1-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат.

Вычислено, Х: С 30, ll; Н 4,33;

Н 10,03

Сц HeONaNaO!II Р$ 2Н О

Найдено, Х: С 30,39; Н 4,14;

N 10,20

Пример 54, Способом примера

1 (1) и (3) получали натрий цис-3(2-триэтилсилилэтилкарбоксамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоаветидин-1сульфонат.

Пример 55. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий

55! 4842

С у НмГз1 ь!!а0$д ЗН О

Найдено, %: С 25, 30; Н 3, 07;

N 15,05

Пример 48. Способом примера (1) и (3) получали цис-3- ID-2- (4этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбо кс-. амидо ) -2-фе нилаце тамидо -4- ме то к сикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия. !О

Пример 49. Способом примера (1} и (3) получали натрий цис-3LD-2-(4"этил-2,3-диоксо-l-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-4ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-суль- !5 фонат.

Пример 50. По способу. примера 1 (1) и (3) получали натрий цис3-ID-2- !3- фуран-2- альдоимино)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксиамидо -2-фе- 20 нилацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин- l-сульфонат.

Пример 51. По способу примеуа (1) и (3) получали Р- и о(-формы цис-3-1П-2-t3-(тиофен-2-альдими25 но)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо.1-2-фенилацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия, Пример 52, Таким же образом, как в примере (1) и (3), получали натрий цис-3-(2-(2-метил-4-тиазолил)2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер}. 35

Пример 53. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-,3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-диэтилфосфонацет- амидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоаэе- 40 тидин-l-сульфонат.

94

22 цис-3- (2- (2-амино-4-ч иазолил) -2метоксииминоацетамидо)-4-(2-фенилэтил)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-иэомер). (2) По способу примера 8 (2) получают натрий цис-3-L2-(2-амино-4тиаэолил)- 2-метоксииминоапетамидо)4-(2-фенилэтил)-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-иэомер).

Вычислено, %: С 39 22; Н 4,45;

N 13,46

С )7 Н < N>NaO+S < ° 2 2Н О

4/g

Найдено, %: С 39,55; Н 4,21;

N 13,47

Пример 56. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис3-(2-(2-гидрокси-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер).

Пример 57, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали следующие соединения: син- и анти-иэомеры натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат. (2) По способу примера 8 (2) получали след