Способ получения 1-карбэтоксиметил-4- карбэтоксипиперидина
Патент 149106
Классы МПК
Способ получения 1-карбэтоксиметил-4- карбэтоксипиперидина
Иллюстрации
Реферат
l49I06 союз спвепкии Q Д И C P Н И
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Социалистических
Республик
Зависимое от авт. свидетельства №
Кл. I2p —, 1/01- — ---- ..
Заявлено 05.1Х.1961 (№ 743692/23) с присоединением заявки №
Приоритет
Коютет по делам иаобретеиий и открытий при Совете Министров
СССР
МПК С 07d
УДК
Опубликовано 09.И1.1966. Бюллетень ¹ 14
Дата опубликования описания 21.IX.1966
Авторы изобретения
М. В. Рубцов, Е. Е. Михлина, В. Я. Воробьева, Д. И. Лобанов и Н. А. Комарова
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-КАРБЭТОКСИМЕТИЛ-4КАРБЭТОКСИПИПЕРИДИНА
C00Na СООН
"ОС! !
50С1, НС) i. Н,/Ni
2 НС!
СгН ОН
НС!
Н
К
СООС,Н, )
Н
СООС2Н5 с!сн,соос,Н, НС1Na СО СНОН
N
СнеСООСеНо
1-Карбэтоксиметил -4- карбэтоксипиперидин служит исходным соединением для получения хинуклидона-3, на основе которого синтезированы физиологически активные вещества.
Известны два способа получения 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина.
По первому способу этиловый эфир изоникотиновой кислоты при взаимодействии с этиловым эфиром бромуксусной кислоты превращается в 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипирединиумбромид, который восстанавливается в присутствии платинового катализатора до 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина. Выход целевого продукта, считая на исходную изоникотиновую кислоту (58—
60о/0), достаточно высок. Однако участие в синтезе больших количеств бромуксусного эфира, являющегося сильным лакриматором и вызывающего экземы, препятствует практическому применению этого способа.
По второму способу хлоргидрат этилового эфира изоникотиновой кислоты восстанавливают в присутствии платинового катализатора до этилового эфира изонипекотиновой кислоты, который при взаимодействии с хлоруксусным эфиром в толуоле в присутствии пылеобразного поташа превращается в 1-карбоэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидин.
Хотя этот способ и не требует применения бромуксусного эфира, однако он также не имеет практического значения, так как выход изонипекотинового эфира не превышает 50—
60o/o. Необходимость применения пылеобразного сильно гигроскопичного поташа резко снижает и делает крайне неустойчивыми (колебания от 40 до 70%) выходы целевого продукта на последней стадии синтеза.
Предложенный способ получения 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина путем алкилирования хлоруксусным эфиром этилового эфира изонипекотиновой кислоты заключается в том, что алкилированию подвергают хлоргидрат этилового эфира изонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.
По предложенному способу получение
1-карбэтоксиметил-4 - карбэтоксипиперидина протекает по следующей схеме:
149106
Предмет изобретения
Техред А. A. Камышникова Корректор О. Б. Тюрина
Редактор Т. Рыбалова
Заказ 2740/19 Тираж 625 Формат бум. 60 90 /а Объем 0,13 изд. л. Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Центр, пр. Серова, д. 4
Типография, пр. Сапунова, д. 2
Все стадии синтеза проводят без очистки промежуточных продуктов.
Пример. 25 г изоникотиновой кислоты, 8,25 г едкого натра и 250 мл воды нагревают до получения гомогенного раствора, который далее гидрируют в присутствии 3,5 г скелетного никелевого катализатора (пасты) при
150 С и начальном давлении водорода 70 атм.
Необходимое количество водорода поглощается за 10 — 12 час. Водный раствор натриевой соли изонипекотиновой кислоты обрабатывают соляной кислотой и упаривают досуха.
Сухую соль, представляющую собой смесь хлоргидрата изонипекотиновой кислоты и хлористого натрия, нагревают 3 час при размешивании с 22 мл тионилхлорида в 100 мл сухого хлороформа при 65 — 70 С. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют
300 мл безводного спирта и кипятят 3 час.
После охлаждения к спиртовому раствору хлоргидрата этилового эфира изонипекотиновой кислоты добавляют 100 г технической соли и 31 г этилового эфира хлоруксусной кислоты и смесь 4 час энергично перемешивают при кипении. Спиртовой раствор фильтруют от неорганических солей и последние тщательно промывают 100 мл безводного спирта.
Объединенные спиртовые растворы упаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают 37,2 г (75,3а/,) 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина в виде бесцветной жидко10 сти с т. кип. 140 — 145 при 4 мм.
Способ получения 1-карбэтоксиметил-4карбэтоксипиперидина путем алкилирования хлоруксусным эфиром этилового эфира изонипекотиновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, алкилированию подвергают хлоргидрат этилового эфира изонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.