Способ получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида

Способ получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных нитрилов, в частности получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида - нестероидного средства, которое используют в фармакологии. Цель - упрощение процесса. Последний ведут реакцией оптически-активной винной кислоты, растворенной в воде или диспергированной в C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-спиртах, с триметиламином с последующим добавлением эпихлоргидрина при 10-35°С. Полученную соль расщепляют HCL в присутствии соли щелочного или щелочно-земельного металла. Образующийся оптически-активный 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид действием метанольного раствора сильного основания переводят в глицидилтриметиламмонийхлорид, который затем обрабатывают HCN или ацетонциангидрином. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и исключить использование солей серебра.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111

1332 A 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4013918/23-04 (62) 3866550/23-04 (22) ?9.01.86 (23) 18.03.85 (31) 1704/84 (32) 04.04,84 (33) СН (46) 30.06.89. Бюл. К- 24 .(71) Лонца АГ (СН) (72) Леандер Тенуд и Жак Гостели (СН) (53) 547. 239. 07 (088. 8) (56) Патент ГЛР - 23217, кл. С 07 С 121/45, опублик. 1965. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНОГО КАРНИТИННИТРИЛХЛОРИДА (57) Изобретение касается эамещенных нитрилов, в частности получения оптически-активного карнитиннитрилИзобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида, нестероидного средства, который находит применение в фармакологии.

Цель изобретения — упрощение процесса, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение ди- (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний)-L-(+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 30 мл воды, с перемешнванием в течение

10 мин по каплям добавляют 39 мл (259 ммоль) триметиламина (457 в (51) 4 С 07 С 121/453 А 61 К 31/275

2 хлорида — нестероидного средства, которое используют в фармакологии.

Цель — упрощение процесса. Последний ведут реакцией оптически-активной винной кислоты, растворенной в воде или диспергированной в С„-С спиртах, с триметиламином с последующим добавлением эпихлоргидрина при 1О-35 С. Полученную соль расщепляют

НС1 в присутствии соли щелочного или щелочно-земельного металла. Образующийся оптически-активный 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид действием метанольного раствора сильного основания переводят в глицидилтриметиламмонийхлорид, который затем обрабатывают HCN или ацетонциан- 9 гидрином. Эти условия позволяк;т сократить стадийность процесса и ис .. ключить использование солей серебра. воде), причем температуру выдержи вают при 30 С. Значение рН раствора

О

7. Затем раствор охлаждают до 15 С и с перемешиванием по каплям добавляют 23, 15 r (250 ммоль) эпихлоргидрина. Температуру реакции выдерживают при 25 С и продолжают перемешивать массу до тех пор, пока получаемая смесь не будет содержать исключительно жидкую фазу.

По завершении реакции под вакуумом (в ротационном испарителе) при

40 С упаривают воду, Получают 59,5 r вязкого масла.

Остаток растворяют в 40 мп горячего метанола, после чего медленно добавляют 135 мл ацетона до помутнения раствора, Раствор отстаивают 3 сут

149 при комнатной температуре, после чего отливают маточный раствор, а кристаллы промывают ацетоном-метано- лом (4: 1) и высушивают в вакууме, Получают 4,75 r пластинчатых кристаллов (выход 16,87 от теории).

Т.пл. 150-152 С. (

1 в воде).

Пример 2. Получение ди1 (-)-3-хлор"2-окси-пропилтриметиламмоний) -L-(+)-тартрата.

150 г (1 моль) L-(+)-винной кислоты взвешивают в 200 г метанола.

При 20 С в течение 1 ч добавляют

106,2 (1,8 моль) триметиламина и

250 r этанола. Температуру выдержи,вают при 20 С. Винная кислота растворяется с образованием ди-триметиламмоний-1.-(+)-тартрата, Затем добавляют 166,5 г (1,8 моль) эпихлоргидрина и выдерживают температуру при 20 С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут.

Выпавшие кристаллы дтфильтровывают, промывают ацетоном — метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (176,4) г, полученный с выходом 38,97, (77,87,от теории), имеет т.пл. 157-158 С. (с() = -9, 1 (с — 1 в воде).

Пример 3. Получение (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида.

К 18,35 r (40,5 ммоль) тетрата по примеру 1 в 65 мл воды с прокачиванием сосуда по каплям добавляют

4,50 г (40,5 ммоль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды. Тартрат кальция выпадает немедленно в виде кристаллов. Через 5 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (раствор имеет значение рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанэлом и сушки на воздухе он весит 10,08 г (теоретический вес тетрагидрата 10,54 г, выход 95,67).

Фильтрат (и промывной матанол) выпаривают на ротационном испаритео ле при температуре бани 50 С. Твердый остаток весит 17,0 r (15,24 г от теории). его дигерируют 25 мл або солютного этанола при 70 С ° Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче. После промывки этанолом — ацетоном (1: 1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе. Выход 10,24 r бесцветных кристаллон (67, 2Х от теории), т.пл .

1332

214 С. (Ы) = -28,76О (с — 0,97 в воде) .

Пример 4. Получение (-)5

-глицидилтриметиламмоний-хлорида(-)-И,N,N-триметил-оксиранметанамина).

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-3-хлор-2- кси-пропилтрикетиламмоний-хло1р рида (99, 1X) (<)> = -29, 5 С (с

1, Н О), т.пл. 212-214 С), растворенного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 2,05 г

15 едкого натра (987, 50 ммоль) в 45 метанола. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший хлористый натрий (2,6 r, 89X) и два раза промывают

20 5 мл метанола. Наконец выпаривают фильтрат и промывной этанол.

Неочищенный продукт (8,95 г, 117X) помещают в 50 мл хлороформа, в котором он после встряхивания посте25 пенно растворяется, причем остается незначительное количество нерастворенного NaC1. Нерастворенный NaC1 (0,60 r, 20X) отфильтровывают.

После упаривания СНС1> получают

30 7,6 r (99,37 (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида.

Продукт не содержит исходного материала (по данным TCX),т.пл. 121123 5 С. (oL)> = -27,0 (с — 1 в

ИК (КЬг): 3440s; 3030w; 2980w;

2940w; 1630m; 1485s; 1420w; 1270w, 1150w, t100w, 980тп, 935s, 900тп, 870тп, 805w, 770w.

Н-ЯМР (300 Мгц, d< DMCO):

2,.69 (дд, 1Н, I=5 и 3 Гц, НС(3), 2,93 (дд, 1Н, I=5 и 5 Гц, Н-С(3), 3,22 (дд, 1Н, I=13 и 8 Гц, Н-С(1), 3,23 (с, 9Н, -N(CH ) z), 3 57 (дддд, 1Н, I 8(5) 3 и 3 Гц, Н-С (2), 4,04 (дд, 1Н, I=13 и 3 Гц, Н-С(1).

Пример 5. Получение (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида ((-)-N,N,N-триметил-оксиранметанамина).

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида (99, 17, (о ) = -29, 5 (с — 1, Н О), т.пл. 212-214 С), растворенного в

35 мл метанола, с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 5,8 г KOtBu (97X, 50 ммоль) в 20 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч, выпав14 "ч 1 ) 32 6 ший ЕГ! (!, 9 . r, 105 ) (гфи:и,тровь;— вают и промывают два раза 5 мл этанола . Фильтрат и промывной эта нол затем упаривают. Неочищенный продукт (9, 15 г, 119 ) смешивают с 50 мл хлороформа, Путем встряхивания постепенно можно растворить продукт за исключением незначительного количества (0,05 г) нерастворимого КС1, который отделяют фильтрацией.

В результате упаривания СНС1> получают 7,5 г (98 ) (†)-глицидилтриметиламмоний-хлорида.

Продукт по данным ТСХ не содержит исходного материала. Т.пл. 119121. С. (о ), = -27, 1 (с — 1 в воде) .

Пример 6. Получение L-карнитиннитрилхлорида, К 10 мл МеОН добавляют 4,35 г ацетонциангидрина (98, 50 ммольи 7, 9 г (50 ммоль) (-)-глицидилтриметиламмоний — хлорида. Полученную смесь пео ремешивают при 20-25 С до полного растворения компонентов. Затем полученный раствор в течение получаса нагревают до 45о С и продолжают перемешивать в течение 4 ч при этой же температуре (с проверкой хода реакции на основе данных ТСХ), причем о через полчаса при 50 С начинает выпадать целевой продукт. Полученную о, смес ь охлаждают до 20 С, после ч его образовавшиеся белые кристаллы отсасывают на нутче, три раза промывают ацетоном (по 6 мл) и наконец их высушивают.

Выход 7,5 r (81,6 от теории).

Т.пл. 246 С (с разл,). (о ) = -25,6 (с — 1 в воде).

Полученный продукт на основе данных БЖХ оказывается 97 З . — ным и содержит еще 2,4 (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида, В результате перекристаллизации из зтанола (95 ) получают длинные иглы. Т.пл, 256 С (с разл,). .(о ) о .24

-25,8 (с — 1 в воде) .

Пример 7. Получение ди- ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний)-L-(+)-тартрата, К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 30 мл воды, с перемешиванием в течение

10 мин по каплям добавляют 35,2 мл (250 ммоль) триметиламина, причем

1 о температуру выдерживают при 30 С.

Значение рН раствора 7, Затем охлаждают раствор до 20 С и с перемео!

55 шиванием по каплям добавляют 23,15 г (250 ммоль) эпихлоргидрина. Через

14 ч при 20 С добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетономметанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (16,3 r), полученный с выходом 28,8 (57,6Т от теорет.), и, 4 0 имеет т.пл. 152-154 С. (о )> = -9,6 (с — 1 в воде) .

Пример 8. Получение ди-(-)-3 — хлор-2-окси-пропилтриметиламмо ний-L- (+ ) -тартрата .

К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 10 мл воды и 60 мл иэопропанола, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 35,2 мл (250 ммоль) триметиламина (45 в воде), причем темо пературу выдерживают до 30 С. Значение рН раствора 7. Затем раствор нагревают до 40 С и с перемешиванием о по каплям добавляют 23,15 r (250 ммоль) эпихлоргидрина. Температуру реакции о выдерживают при 40 С и продолжают перемешивать массу. Через 6 ч при о о

40 С охлаждают раствор до 20 С и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном — ментанолом (4:1)и высушивают в вакууме.

Продукт (17, 1 r) полученный с выходом 30,2 (60,4 от теории), имеет т.пл. 152-154 С. (Ы) = -7,6 (с — 1 в воде).

Пример 9. Получение ди- ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо,ний)-L-(+)-тартрата.

150 r (1 моль) L-винной кислоты взвешивают в 200 r метанола. При

20 С в течение 1 ч добавляют 118,2 r (2,0 моль) триметиламина и 200 r изопропанола. Температуру уьщержИвают при 20 С. Винная кислота растворяется с образованием ди-триметиламмоний-L-(+)-тартрата. Затем добавляют 185,0 г (2,0 моль) эпихлоргидрина и выдерживают температуру при 20 С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном — метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (170,5 г), полученный с выходом 37,6 (75,2 от теории), имеет т ° пл, 154- 155 С. (о ) -9,7 о 24 (с - 1 в воде).

1491332

Пример 10. Получение ди†P(-)-3-хлор- -окси-пропилтриметиламмоний1Е-(+ )-тартрата.

150 r (1 моль) L-винной кислоты

J взвешивают в 200 г метанола, При о

20 С в течение 1 ч добавляют 118,2 г (2,0 моль) триметиламина и 280 r этанола. Устанавливают температуру о

35 С. Винная кислота растворяется р с образованием дитриметиламмоний-L-(+)-тартрата, Затем добавляют

185,0 г (2,0 моль) эпихлоргидрина о и выдерживают темпетатуру при 35 С.

Выдерживая температуру 25 С, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьвают ацетоном — метанолом (4: 1) и высушивают в вакууме.

Продукт (153,7 г), полученный с р выходом 33,97. (67,8Х от теории)) имеет т.пл. 157-158 С. (<)z = -8,2 (с — 1 в воде) .

Пример 11. Получение ди— (-) -3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний) -L- (+ ) -тартрата.

150 г (1 моль) L- (+) -винной кислоты взвешивают в 200 r метанола. о

При 20 С в течение 1 ч добавляют

118,2 r (2,0 моль) триметиламина и

280 г этанола. Устанавливают температуру 15 С. Винная кислота раствоо ряется с образованием дитриметиламмоний-L-(+)-тартрата. Затем добавляют 185,0 r (2,0 моль) эпихлоргидрина и ° вьщерживают температуру при о

t0 С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьвают ацетоном — метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (175,5 r) полученный с выходом 38,77 (77)47 от теории), имеет т.пл. 155-156 С. (oL)> = -9,5 (с — 1 в воде).

Пример 12. Получение ди C(-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний) -L-(+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 10 мл .воды и 60 мл изопропанола, с неремешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 13,3 r (225 ммоль) триметиламина и 18 мл Н О) причем температуру выдерживают при 30 С. Значение рН раствора 7. Затем раствор охлаждают до 25 С и с перемешиванием по каплям добавляют 20,8 r (225 ммоль) зпихлоргидрнна. Температуру реакции, выдерживают при

25 С и продолжают перемешивать масо су. Через 6 ч при 25 С раствор охлаждают до 15 С и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетономметанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (16,2 r), полученный с выходом 28,67 (57,27. от теории), имеет т.пл. 150-151 С.(Ы) = -6,4 (с — 1 в воде).

Пример 13. Получение ди— ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний)-L-(+)-тартрата, К 18, 75 г (125 ммоль) L (+)-винной кислоты, растворенной в 10 мл воды и 60 мл изопропанола, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 13,3 г (225 ммоль) триметиламина и 18 мл Н О) причем о температуру выдерживают при 30 С.

Значение рН раствора 7. Затем расо твор охлаждают до 25 С и с перемешиванием по каплям добавляют 23,8 г (275 ммоль) эпихлоргидрина. Темпео ратуру реакции выдерживают при 25 С и продолжают перемешивать массу. Чео рез 6 ч при 25 С раствор охлаждают о до 15 С и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном — метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (160,5 г), полученный с выходом 35,47. (70,87. от теории)) имеет т.пл. 152-153 С. (оО, = -7,1 (с — 1 в воде).

Пример 14. Получение ди— ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний1-L-(+)-тартрата.

150 г (1 моль) L-(+)"винной кислоты взвешивают в 200 г метанола. о

При 20 С в течение 1 ч добавляют

130,0 г (2,2 моль) триметиламина и

280 г этанола. Устанавливают темпео ратуру 20 С. Винная кислота растворяется с образованием дитриметиламмоний-L-(+)-тартрата. Затем добав- ляют 203,6 (2,2 моль) эпихлоргидрина и выдерживают температуру при 20 С.

Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - метанолом (4;1) и высушивают в вакууме.

Продукт (160,5 г), полученный с выходом 35,4Х (70,87 от теорет.), 149 I 332 имеет т,пл ° 152-151 С (c ) = -7 1 г 1 (с — 1 в воде) .

Пример 15. Получение (-)—

-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний5 хлорида.

228,3 г (0,5 ммоль) ди- ((-)-3-хлор-2-окси-пропилметиламмоний)-L—

-(+)-тартрата при комнатной температуре растворяют в смеси, содержащей

315 мл H О и 135 мл этанола. В течение 2 мин к смешанному раствору добавляют 38,2 г (О, 5 моль) твердого

КС1, КС1 растворяется в течение 23 мин. К этому раствору в течение 15 10 мин добавляют 49,4 г НС1 (377 в

Н О) 0,5 моль). При добавке выпадает К,Н-тартрат, а значение рН понижается до 3,2.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до 4 С и отсасывают о .

К,Н-тартат на нутче, промывают спиртом — водой и высушивают на воздухе.

Выход 94,2 г (100, 17), (oC) = 25

= 31,5 (с — 1,1 М NaOH).

Фильтрат (и промывной растворитель) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 С, пока не выделится (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорид ° Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида отсасывают на нутче промывают эта

Э

35 нолом — ацетоном и высушивают, Выход

88,5 г (47,0Z). (фО = -29,7 (с

1Э Н 0) 9

Маточный раствор и промывной растворитель выпаривают досуха.

Остаток дигерируют 160 мл абсолютного этанола при 70 С. Взвесь о охлаждают в ледяной бане. Кристаллы (-)-3-хлор-2-окси -пропилтриметиламмоний xJIopHpB отсасывают на нутче 45 промывают этанолом — ацетоном и высушивают °

Выход 83,6 г (44,57). (g)

= -29,3 (с — 1 Н О).

Пример 16. Получение (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний50 хлорида.

228,3 г (0,5 моль) ди- ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметил-аммоний)-?;

-(+)-тартрата при комнатной температуре растворяют в смеси, содержащей

315 мл Н О и 135 мл этанола. В те1 чение 8 мин к смешанному раствору по каплям добавляют 88,9 г НС1 (377, в 0, 0,9 моль), а затем в течение

10 мин смесь, содержащую 28, 1 г !I OH (О, 5 моль) в 30 мл воде. К, Н-тартрат немедленно выпадает в виде кристаллов. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной о температуре, охлаждают до 4 С и отсасывают К, H-тартрат на нутче, промывают этанолом — H 0 и высушивают на во здух е .

) Выход 94,6 г (100,87.) (oC) о

=Ф31,3 (с — 1,1 М NaOH). (-f-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо ний-хлорид выделяют по примеру 15, Пример 17. Получение (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида.

К,Н-тартрат получают по примеру

15 из 228,3 г (0,5 моль) ди- ((-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний1-L-(+)-тартрата и фильтруют.

Затем фильграт и промывной растворитель выпаривают на ротационном испарителе до веса 350 г. Затем добавляют 600 мл толуола и аэеотропно отгоняют остаток воды.

После дистилляции приблизительно 150 г воды выпадает (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорид

Ьв виде кристаллов. Гетерогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и отсасывают на нутче. Кристаллы два раза промь1вают 25 мл этанола — ацетона (1: 1) и высушивают.

Выход 17,65 г (93,67.) (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида. (р ) = -29 8 (с - 1, Н О).

Пример 18. Получение (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида ((-)-N,N,N, — òðèìåòèë-оксиранметанамина)) .

К 9 5 г (50 ммоль) (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида (99, 1Ж), (oL), = -29,5 (с -1, Н О), т.пл. 212-214 С), растворенного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 2,7 г

Na-метанолата (50 ммоль) в 45 метанола. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший хлористый натрий (2,7 г, 92,47) и два раза промывают 5 мл метанола. Наконец выпаривают фильтрат и промывной этанол. Неочищенный продукт (8,75 г, 115X) по- мещают в 50 мп хлороформа, в котором он после встряхивания постепенно рас14913 3?

45 творяется, причем остается незначн— тельное количество нерастворенн !!аС1. Нерастворенный NaC1 (0,2»

8,57) отфильтровывают.

После упаривания СНС! > получают

7,6 r (99,97) (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида.

Продукт не содержит исходного материала (по данным TCX), т.пл. 121- 10

123,5 С. (а() = -27,0 (с — 1 в воде).

Пример 19. Получение (-)— — глицидилтриметиламмоний-хлорида ((†)-N,N,N,-òðèìåòèë-оксиранметан- 15 амина)) .

К 9,5 r (50 ммоль) (-)-3-хлор— 2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида (99, 17.), (oC) р = -29,5 (с — 1, И О), т.пл. 212-214 С), растворен- 20 ного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 3,25 г КОН (867, 50 ммоль) в 45 мл метанола.

Затем полученную смесь перемешивают 25 в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший КС1 (3,55 г, 967.) и два раза промывают 5.мл этанола. Наконец выпаривают фильтрат и промывной этанол. Неочищенный продукт (8,28 г, 1097.) помещают в 50 мл хлороформа, в котором он после встряхивания постепенно растворяется, причем остается незначительное количество нерастворенного КС1. Нерастворимый

КС1 (О, 20 г, 57) отфильтровывают.

После упаривания СНС1 получают

7,55 г (99,47) (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида.

Проду,<т не содержит исходного 40 материала (по данным ТСХ), т.пл. 121—

123 5ОС. (К) = -26,8 (с — 1 в воЛе), Пример 20. Получение (-)-карнитиннитрила.

15,2 г (О, 1 моль) (-)-глицидилтриметиламмоний-хлорида (99,47, (о() = -27,0 (с — 1, Н О), т,пл.

121-123 С), растворяют в 16 мл воде, а затем охлаждают до 10 С. Затем в о

50 течение полчаса добавляют 507-ный водный раствор цианистоводородной кислоты (HCN, О, 1 моль) и перемешива0 ют массу в течение 3 ч при 20-25 С.

Реакционную смесь выпаривают на ротационном испарителе и перекристалли55 зовывают из метанола.

Получают 15,5 г L-карнитиннитрила (86,87) в виде бес 1ветных кристаллов с т.пл. 253 С (с разл.),М) г4

+9,4 (с — 1 в воде). !! р и м е р 21, Получение Р— карнитиннитрила. а). Получение ди- ((+)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний)-D-(- )-тартрата.

15,0 r (О,1 моль)0-(-)-винной кислоты взвешивают в 20 мл метанола.

При 20 С в течение 1 ч добавляют

11,8 г (0,2 моль) триметиламина и

28 мл этанола. Температуру вьщержио вают при 20 С. Винная кислота растворяется с образованием ди-триметиламмоний-D-(-)-тартрата . Затем добавляют 18, 5 г (О, 2 моль) эпихлоргидрина и выдерживают температуру при

20 С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном — метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (14,8 r), полученный с выходом 32,37 (64,67 от теорет.), имеет т.пл. 153-155 С. (oL) = +9,4 (с — 1 в воде). б). Получение (+)-3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида.

18 35 r (40 5 ммоль) тартрата по примеру 21а в 65 мл воды с покачиванием сосуда по каплям добавляют

4, 50 г (40, 5 ммоль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды.

Тартрат кальция немедленно выпадает в виде кристаллов. Через 5 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (раствор имеет значение рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанолом и сушки на воздухе он весит 10,40 г (теоретический вес тетрагидрата 10,54 r, выход 98, 77) .

Фильтрат (и промывной метанол) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 С.Твердый остаток весит 16,4 r (15, 24 г от теории) .Его дигерируют 25 мл абсолютного этао иола при 70 С. Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче, После промывки этаноломацетоном (1: 1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе.

Выход 10,5 г бесцветных кристаллов (68,97. от теории), т.пл. 211212,5 С. (о ) = +29, 1 (с — 1 в воде) .

13

14

1491332

B) . Получение (+) -глицидилтриметиламмоний-хлорида ((+)-N,N,N-триметилоксиранметанамина)) .

К 9,5 r (50 ммоль) (+)-3-хлор-2кси -пропилтриметиламмоний-хлорида (99,17., (о = +29,1 (с — 1, Н О), т.пл. 212-214, 5 С), растворенного в

35 мл метанола, с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3,25 r KOH (867, 50 ммоль) в 45 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч, выпавщий КС1 (3,6 г,36,67) отфильтровывают и промьвают два раза 5 мл этанола .

Фильтрат и промывной этанол затем выпаривают °

Неочищенный продукт (8, 35 r, 1107.) смешивают с 50 мл хлороформа, Путем встряхивания постепенно можно растворить продукт за исключением незначительного количества КС1 (О, 15 г, 47.),который отп1еляют фильтрацией.

В результате упаривания СНС1> получают 7,6 r (99,97) (+)-глицидилтриметиламмоний-хлорида, Продукт по данным ТСХ не содержит исходного материала. Т.пл. 122123,5 С, (Ы) = +27,1 (с — 1 в воде) . г) . Получение (+ ) -карнитиннитрилхлорида, К 10 мл метанола добавляют 4,35 r ацетонциангидрина (987, 50 ммоль) и 7,9 г (50 ммоль) (+)-глицидилтриметиламмоний-хлорида. Полученную о, смесь перемешивают при 20-25 С до полного растворения компонентов. 3атем полученный раствор в течение о получаса нагревают до 45 С и продолжают перемешивать в течение 4 ч при этой же температуре (с проверкой хода реакции на основе данных

ТСХ), причем через полчаса при 50 С начинает выпадать целевой продукт, о

Полученную смесь охлаждают до 20 С, после чего образовавшиеся белые кристаллы отсасывают на нутче, три раза промьвают ацетоном (по 6 мл) и наконец их высушивают.

Выход 7,35 г (82,37 от теории), т.пл. 249 С (с разл.). (о ) z, = +25,4 (с — 1 в воде).

Полученный продукт на основе данных БЖХ оказывается 97,97-ным и содержит еще 1,47 (+)-глицидилтриметиламмоний-хлорида. В результате перекристаллизации из этанола (957) получают длинные иглы.с т.пл ° 256 С о (с рдел. ) . (g)-" = +25, 9 (е — 1 в воде).

Пример 22. Получение ди-((+)—

-3-хлор-2-окси-пропилтриметилагмо—

5 ний) -D (-)-тартрата.

Способ осуществляют аналогично примеру 8 с тем исключением, что применяют D-(-)-винную кислоту„ Продукто (15,6 г), полученный с выходом 22,57. (55.07 от теории), имеет т.пл . 154155 С. (о ), = +9,5 (с — 1, 1M NaOH).

Способ осуществляют аналогично примеру 11, с тем исключением, что

15 применяют D-(- )-винную кислоту. Продукт (171,9 г), полученный с выходом

37,97 (75,87 от теории), имеет т.пл.

155-156 С. (a), = +9,5 (с — 1, Н О) .

Способ осуществляют аналогично примеру 12, с тем исключением, что применяют D-(-)-винную кислоту.

Продукт (14,0 г), полученный с выходом 27,47 (54,87 от теории), имеет т.пл. 151-151,5 С. (с ), 25 = +7,2 (с — 1, Н20). б). Получение (+)-,3-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорида.

Способ осуществляют аналогично примеру 15, с тем исключением, что применяют тартрат согласно примерам

22а. К,Н-тартрат (93,8 r) получают с выходом 99,77. (о ) = -31,4 (с=1, 1 М NaOH).

Целевой продукт (86, 9 r) получа35 ют с выходом 46,27. (oL) > = +29,6 (с — 1, Н О).

Способ осуществляют аналогично примеру 16, с тем исключением, что применяют тартрат согласно примерам

40 22а. К,Н-тартрат (94,4 r) получают с выходом 100,67., (оС) = -30,8 (с-1, Н20).

Целевой продукт (87,2 г) получают с выходом 46,47, (с ) = +29,8

45 (с — 1, Н20) . в), Получение (+)-глицидилтриметиламмонийхлорида.

Способ осуществляют аналогично примеру 4, с тем исключением, что

50 применяют продукт согласно примерам, 226, Продукт (7,4 г), полученный с выходом 96,77., имеет т.пл. 123123,5 С. (о() = +27,0 (с — 1, Н О).

Способ осуществляют аналогично примеру 5, с тем исключением, что применяют продукт согласно примерам

226 . Продукт (7, 6 r), полученный с выходом 99,07 имеет т.пл. 120120,5о С. (о1-) = +27,0 (с-1,Н О).

1491332

15 ния чернения реагентов его следует веСти в темноте.

Формула изобретения нием.

Кроме того, известный способ предусматривает использОвание солей серебра, поэтому в целях предотвращеСоставитель С. Полякова

Редактор М. Недолуженко Техред Л,Сердюкова Корректор С Шекмар

Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Способ осуществляют аналогично примеру 18 с тем исключением, что применяют продукт согласно примерам

226. Продукт (7,55 r), полученный с выходом 98,57, имеет т.пл. 122 С, (Ы) = +26,8 (с-1, Н О).

r), Получение (+)-карнитиннитрилхлорида.

Способ осуществляют аналогично примеру 20 с тем исключением, что применяют продукт согласно примеру

21в ° Получают 15, 1 r (+) -карнитиннитрилхлорида (84,47) в виде бесо цветных кристаллов с т.пл. 254 С (с разл.), (р, ), = +25,8 (с-1, Н О).

Предлагаемыи способ является более простым, его осуществляют с меньшим числом стадий. В известном способе исходный D,W-карнитиннитрилхлорид переводят с помощью 2" стадий с использованием окиси D-камфорсульфокислоты с получением соответствующих солей и переводом их в соответствующие диастереомеры с отделением нужного диастереомера и его разделе5 Способ получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида с использованием оптически-активной винной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процес10 са, оптически-активную винную кислоту, растворенную в воде или взвешенную в С -С -спиртах, подвергают взаимодействию с триметиламином с последующим добавлением эпихлоргид15 рина при 10-35 С с получением опо тически-активного ди-(3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)тартрата, который расщепляют с помощью соляной кислоты в присутствии соли щелоч20 ного или солью щелочно-земельного металла на соль указанного металла винной кислоты и оптически-активный

3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид — последний действием силь25 ного основания в метаноле переводят в оптически-активный глицидилтриметиламмонийхлорид, который подвергают взаимодействию с ацетонциангидрином или цианистоВодородной кисло30 той °