Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности тиокетеновых производных пиперидина [ТПП] общей формулы C[O]-CR<SB POS="POST">2</SB>-A-NR<SB POS="POST">1</SB>-C[O]-C=C-S-CH=CH-S, где R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB> - алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкенил, фенил, CH<SB POS="POST">2</SB>-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB>, бензилоксикарбониламиногруппами], R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил, A=-CH<SB POS="POST">2</SB>- или -CH-C[O]OR<SB POS="POST">3</SB>, при R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

или в случае, когда Y-аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких которые проявляют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул C[O]-CR<SB POS="POST">2</SB>-A-NR<SB POS="POST">1</SB>-C[O]-CH<SB POS="POST">2</SB> и [S(CH<SB POS="POST">3</SB>)-C=S<SP POS="POST">+</SP>-CH=CH-S] X<SB POS="POST">1</SB>, где X<SB POS="POST">1</SB>-галоген

R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB> и A указаны выше. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R<SB POS="POST">1</SB>-H, алкилируют его соединением общей формулы R<SB POS="POST">4</SB>-X<SB POS="POST">2</SB>, где X<SB POS="POST">2</SB>-галоген, R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или -CH<SB POS="POST">2</SB>-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-, NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB>, бензилоксикарбониламиногруппами], б)Y-нитрофенил, восстанавливают NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB> в) Y-бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу

г) Y-аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида. ТПП подавляют увеличение печени при отравлении CCL<SB POS="POST">4</SB> на 44-100% (для аналогов 11%). 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3845678/23-04

| (22) 14.01.85 (31) 8401010; 8409431 (32) 14.01.84; 11 ° 04.84 (33) GB (46) 30.06.89. Бюл. М 24 (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд (JP) (72) Икуо Иидзима, Коити Хомма, Ютака Саига, Юзо Мацуока и Мамору Мацумото (1Р) (53) 547.825.07(088 ° 8) (56) Rioult P., Vialle J. Composes

organiques Sulfures. — Bull. Soc.

Chem. France, 1968, N 11, р. 44774483.

Nakayame J., Watale Y., Hoshino М, Hetегоfulvalence. I. 5-Aza and 6-aza— 1,4-dithiafulvalenes. — Bull. Chem.

Japan, 1978, ч. 51, р. 1427-1432.

Nakayame J., Imuro М., Hoshino.

Hetегоfulvalence. II Synthesis and

reaction of 2,3:7,8 -dibenzo-1,4-dithia-6-azafulvalence. — Bull. Chem.

Soc. Japan, 1980, v. 53, р. 166!—

1165. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОКЕТЕНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ КИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности тиокетеновьм производньж пиперидина ТППJ общей формулы С(0)-CR -А-NR<—

-C t 0$ -С=С-S— - СН=СН- S, где R — Н, „.SU„„149) 5 A5 (5И 4 С 07 D 213/02 А 61 К 31/445

С1 C<0 алкил С С4 алкенил фенил

CH — Y, при Y — фенил (он может быть замещен галогеном, С, — С -алкилом, С„-С4 алкоксилом, N()ã ИН, бензилоксикарбониламиногруппами 1, R< — Н, С„-С4-алкил, С,-С -алкоксикарбонил, А = -СН вЂ” или -CH-C (0(OR при R —

С1 — С4-алкил, или в случае, когда Y аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид, которые проявляют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул С(0)-CR -А-NR,—

-CE0j СН и (S(CHy) C=S -СН=СН-81Х,, где Х, — галоген, R <, R < и А указаны. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R 1 — Н, алкилируют его соединением общей формулы R, — Х, где Х 2— гaJIorен, R4 — С -С, -aJIKHJI С -С4-aiba кенил или -СН - 1, при Y — фенин (он может быть замещен галогеном, С1 — С4— алкилом, С 1 С4-алкокси-, НО 1 ИН2 бензилоксикарбониламиногруппами), б) Y — нитрофенил, восстанавливают

1 0, NH, в) Y — бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу, г) Y — аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида.

ТПП подавляют увеличение печени при отравлении СС1,1 на 44-100Х (для аналогов 11Х). 11 табл.

1491335

Изобретение отнсг-ится к способу получения новых тиокетеновых производных пиперидина общей формулы

О

15 где R — водород, С, — С о -алкил, С вЂ” С,г-алкенил, фенил, группа СН - Y, где Y — Аенил, незамещенный или замещенный галогеном, С< — Г4— алкилом, (,, — С4 -алкокси, 20 нитро, амино, бенэилоксикарбониламино, R — водород, С вЂ” С вЂ” алкил, 4(< — С -алкоксикарбонил, A — группа формулы †.Cll — или 25 г

СН(СООР ), где R — С, — С,— алкил, или в случае когда

Y — аминофенил — их гидрохлоридов или гидробромидов, которые проявляют гепатоза- Зр щитные свойства.

Цель изобретения — разработка »а основе известного метода способа получения новых производных диоксопиперидина, проявляющих ценные фармаколо- 3 гические свойства при низкой токсичности.

При мер 1.

1. Смесь 15, 1 r 2,4-диоксопиперидин, 30 мл метилортоформиата и 3,0 г 40 п-толуолсульфокислоты в 300 мл метанола кипятят н течение 1 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильником 45 в течени» 5 ч. В раствор добавляют

9,0 r карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют.

Фильтрат перегоняют, чтобы удалить . растворитель. Остаток перекристаллиэовывают из смеси этилацетата с иэопропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 r (выход 72,57)

4-метокси-5 6-дигидро-2-(1И)-пиридона

Ф

55 в виде бесцветных призматических крио сталлов с т.пл. 115-117 С.

2. 447 мг гидрида натрия в форме

607-ной дисперсии в масле суспендируглт в 10 мл N, И-диметилформамида и добавляют н суслепзию по каплям раствор 1,29 г 4-метокси-5,6-дигидро-2(1Н)-пиридона в 30 мл 1,N-диметилфор ма мида .

Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 0,97 мл йо— дистого этила. Эту смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом, Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 120 мл этанола и добавляют в раствор 60 мл 107,-ной соляной кислоты, а затем смеси дают постоять о, при 25 С в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя остаток растворяют в хлороформе, промывают 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой с последующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1, 12 r (выход

787) 1-этил-2,4-диоксопиперидина.

3. 1,06 r 1-этил-2,4-диоксопиперидина растворяют в 50 мл N,N-диметилформамида и раствор добавляют по каплям в суспензию 607-ной дисперсии

332 мг гидрида натрия в масле в

50 мл М,N-диметилформамида при охлаждении льдом, Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 1,89 r 2-метилтио-1,3-дитиолиййода. После перемешивания при комнатной температуре в течение йочи реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают

М хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве проявителя этилацетата, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетаты с изопропиловым эфиром, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г

1-этил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин с т,пл. 114,5-117 Г.

ИК-спектрограмма, „„„„,, см .K Sv -1 °

1585, 1620.

ЯИР— спектрограмма (CDC1> ), 1,21 (т, Л = 7,2 Гц, ЗН), 3,58 (к, J = 7,2 !"ц, 2Н), 7,28 (с, 2Н), ! < <.< 1 1 1 ) !!p<1;tn

10 дии.

ОСВ

3 н — Гексил

К 1 (I II) 4 н-Октил

2 н-Бутил

3 н-Гексил

4 н-Октил

93

79,3

Количественный

То же

6

8

ЭО

65,2

5 н-Децил

О

N О

I 1

6 Аллил

Таблица 2

При- Соединение мер (I-Й), R, Свойства

2 н-Бутил

Н р и м е р ы 2-9 (та<<.t. 1 tt 2).

1а. Аналогично примеру 1. 2 саответствуничие исходные материалы <1бра— батывают с получением соединений (III-d). Все полученные таким образом соединения представляют собой сырые продукты, которые мо1 ут быть ис— польэованы без предварительной очистки при осуществлении последующей стаТаблица120

При- Соединение (III-d) Выход, 7, мер R н-Децил

Аллил

4-Метилбенэил

3,4-Дихлорбензил

3,4-Диметоксибенэил

2. Аналогично изложенному в примере 1.3 каждое из соединений обрабатывают с получением соединений (I-с1 ):

Бледно-желтые иглопо- 55 добные кристаллы с т,пл, 102-104 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексанам); 1!КhP

cttptTpo1 Ðàìttà, чакс см: 1590, 1625

5Н1Р-спектра< рамма (С11С! ), 5: 0 96 (м, ЗН); 7, 27 (с, 2Н)

hJlедно-желтые иглапо— дабные кристал.1ы с т.пл. 88-89,5 С (после перекрпсталлизации из с меcH этилацетата с н-гексаном), ИК КВ<

cftE t< Tð ãðàt1ìä,ì „ см : 1595, 1625;

ЯГ!Р-спектрограмма (СГ)С1 ), О: 0,89 (tt, ЗН); 7, 24 (c, 2Н)

Бледна-желтые иглаподобные кристаллы с т.пл. 86-87,5 С (после перекристаллиэации иэ смеси этилацетата с н-гексаном); ИК— спектрограмма, < k&<МС1 1<С см : 1590, 1620;

ЯГ!Р-спектрограмма (СПС1 ) ° 8: Ою 86 (м, ЗН), 7, 25 (с, 2Н) Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл, 93,5-94,5 С (после перекристаллизации иэ смеси этилацетата с н-гексаном); ИК-спектрограм1620; ЯГ!Р-спектрограмма (СЛС1 ),<1

0,87 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 133-134,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном); 1!К-спектрограм1620, ЯГ!Р-спектрограмма (CDC1>),F

5,0-5,15 (м, 1Н), 5,25-5,4 (м, 1Н);

5,6-6,3 (м, 1Н); 7,28 .(с, 2Н) 1491335

Продолжение табл. 2 (2 (1 3

Бледно-жептые иглоподобные кристаллы с т.пл. 137-138 С (после перекристаллизации иэ изопропилового 10 спирта); ИК-спектро1 k5l грамма в макс см

1590, 1625; ЛИР-спектрограмма (СПС1 ),S

2,3 1 (с, ЗН); 4,68 "S (с, 2Н); 7,25 (с, 2H)

Бледно-желтые иглоподобиые кристаллы с т.пл. 175-176,5 С (после перекристалли- 20 зации из этилацетата); ИК-спектрограм1625; ЯМР†спектрсграмма (CDC1 ),о

4,69 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)

-Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 195-196,5 С 30 (после перекристаллизации из смеси этилацетата с и-гексаном); ИК-спектрограм1625; ЯИР-спектрограмма (CDC1>),о

3,86 (с, 6H) 4,68 (с, 2Н), 7,35 (с, 2Н)

7 4-Ие тилбенэил

3 4-Лихлорбензил

3,4-Лиметоксибензил

Пример 10. 60%-ную дисперсию

80 мг гидрида натрия в масле суспен— дируют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют в нее 200 мг 1-бензил-2,4-ди-. 45 оксопиперидина и 273 мг 2-метилтио-1,3-дитиолиййодида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин ° Затем реакционную смесь выливают в воду и подвергают

- экстракционной обработке хлороформом.

Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя.

Остаток очищают в хроматографической

55 колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов

262 мг (выход 87,8%) 1-бензил-3-(1, З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 122-124 С. ъьо рой о рм

ИК-спектрограмма,, см

1590, 1630.

ЯМР-спектрограмма (СПС1 ), t::

4,75 (с, 2Н); 7,25 (с, 8Н).

Пример 11, 1. 121 r фенетиламина растворяют в 500 мл метанола, в раствор по каплям добавляют при комнатной температуре 86 r метилакрилата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 157,8 r (выход 76%) N-фенетил-бета-аланинметилового эфира с о т.кип. 124-127 С (под остаточным давлением 1,2 мм рт.ст.) ..

2. 80,2 г N-фенетил-бета-аланинметилового эфира растворяют в 150 мп метанола, в раствор по каплям с одновременным охлаждением льдом добавляют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в 100 мл метанола и приготовленный раствор по каплям добавляют в раствор метоксида натрия, приготовленный с использованием 9,8 г металлического натрия и 150 мл метанола, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

По завершении реакции растворитель отгоняют и в остаток добавляют смесь воды со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке этияацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затем вновь подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 95,3 r (выход 95%) 1-фенетил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина.

3. 5,0 г 1-фенетил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина и 30 мл 10%-ной соляной кислоты добавляют в 50 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в хлороформе и раствор промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют для удаления

Та блица 3

При- Соединение мер (I-d), R

Свдйства

15 4-Меток бензил рас творите:IH Р (у. I! т;! I < ч виде маг (оиг<П<(>((

Ф

4. 1-Фенетил-, -пиокг< ииис ридин, полученный по п.3 прим(:ра 11, с прав батывают аналогично при((с ру 10, н ргэультате чего получают t-oEдие(ение

1-d:

Фенетил представляет собой Г<<(е((е(г<желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. о

147-148 С (после перекристаллиэац(и! из изопропилового спирта); ИК-спектрограмма, 1 мс,„,, см: 1585, 1625;

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ),I! : 7,24 (с, 7Н).

Пример 12. 607.-ную дисперс(по

83 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметоксиэтана, после чего в суспенэию добавляют 200 мг

2,4-диоксопиперидина. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мйн, затем в нее добавляют 489 мг 2-метилтио-1,3-дитиолийо йодида. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2,5 ч и в нее добавляют

49 мг дополнительного 2-метилтио — 1,3-дитиолиййодида. После отгонки из нее растворите<(я под пониженным давлением к остатку добавляют воду. Смесь подвергают экстракциониой обработке хлороформом и экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушат, После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают

35 из метанола, получая в виде бледножелтых иглоподобных кристаллов 284 мг (выход 757) 3-(1,3-дитиол-2-илиден)—

-2,4-диоксопиперидин с т.пл. 277279 С

Пример 13. 607,-ную дисперсию

226 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мп N,N-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляют 45 раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, который готовят по примеру 12, в 100 мл N,N-диметилформамида при одновременном охлаждении до 0-5 Ã. Смесь перемен(и50 вают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг йодистого метила, конечную смесь вновь перемешивают б при 0-2 С в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным

55 давлением остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с испольsorta«fteht в качестве lI«t нта ll — I < h< эна с ..1т(ц<ац< та (< «!

< г« <<окн н<и! 1: 1 If (! Р ври< <,т! «

Tl ех и! л<)((с<Д<<бных кри< та. I

;.нг(Ик-гпсктро(рамма, 1„„„, с "<

1595, 1630. \

ЯМР-спе(стро! рамма (С11Г1, <, < 1, 11 (г, 3Н); 7,28 (г, 2Н) .

Пример ы 14 и 1S !1роводят реакци(< 3-< 1,3 — gHTI(

Не êoäíhth((атериа-<ом, ана.тогичным в примере 13, и речу.((ьтате пслучают соединение 1-d. Дан<<ые предс тавлены в табл. 3.

14 4-Хлорбен- Бледно-желтые иглопоэил добные кристаллы с т,пл, 1443-149 С (после перекристаллизации из этанола); ИК-спек—

i хлороформ трограмма, y „,,с см : 1585, 1620;

ЯМР-спектрограмма (СРС1 ), с : 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н);

7,32 (с, 2Н) си- Бледно-желтые иглоподобные кристаллы г т.пл. 160-162 Г (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК-спектрограм1 <,лоро<рорм ма °

1 см : 1585, 1625;

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ),((: 3, 77 (c, ЗН); 4,67 (с, 2Н);

7,28 (с, 2Н) °

Пример 16. 607-ную дисперсию

47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл N,N-диметилформамида, в эту суспенэию по каплям добавляют раствор 220 мг 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл

N,N-диметилформамида. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавляют 0,12 мл бензилброми1 >9133 да и смесь подверган>т дальнейшему перемешиванию в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь перегоняют для удаления растворителя под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлороформе, Хлороформггьггi раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют растворитель. Оста- 10 ток перекристаллизовывают иэ иэопропилового спирта с получением в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов

176 мг (г>ьгход 627) 1-бензил — 3-(1, 3—

-дитиол-2-илиде н) — 2, 4-диоксопиперидина с т.пл . 122- 124 С.

II р и м е р 17.

1. 10.81 r 3-пиридилметиламина растворяют в 50 мл метанола, в раствор по каплям добавляют 8,60 г метил- 20 акрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и регоггян>т для удаления растворителя, а затем остаток перегоняют под пониженным давлением с получением 16,02 r (выход 82,57.) метил-3-(3-пиридилметил0 амино) — пропионата с т. кип, 119-120 С при остаточном давлении 0,4 мм рт,ст, 2. Смесь 28,72 г метил-3-(3-пири- 30 дилметиламино)-пропионата с 22 мл триэтиламина и 240 мл хлористого мео тилена охлаждают до 5-10 С и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 г этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют для удаления осадка (триэтиламингидрохлорид). Ф>гльтрат промывают водой, су- 4р шат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя зтилацетата, в результате 45 чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,37) этил-$N-(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата.

3. 0,77 г натрия растворяют в 50 .30 мл метанола и в этот раствор доо бавляют по каплям при 3-8 С раствор

10,0 г этил-fN-(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)—

-ацетата в 170 м бензола. Смесь пере55 мешивают при той же температуре в течение 2 ч ° Далее смесь перегоняют для выделения растворителя и остаток раг— творяют в воде, Водньгй раствор поднергают экстракгц<онггой обработке бенэолом и воднь>й слой нейтрализун>т

107.-ной соляной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обработке хлороформом. Окстракт сушат и перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 8,50 г (количественный выход) метил-1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидина-3-карбоксилата, Ж И>>, kOCt b

ИК-спектрограмма, ), см

17 20, 1650, 1 590.

ЯМР-спектрограмма (CDCI „), 0

3,90 (с, ЗН); 4,61 (с, 2H) .

Масс-спектрограмма (м/е): 262 (М ).

4. Смесь 8 50 r метил-1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата, 100 !1JI ацетонитрила и

1,4 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегоняют для удаления растворителя, в результате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического 1 †(З-пиридилметил)-2,-4-диоксопиперидина с т.пл, 55-60 С.

ИК-спектрограмма Q "" P 1 см макс

1730, 1660.

ЯМР-спектрограмма (Сг>С1, ), t: 4,71 (с, 2Н) .

Масс-спектрограмма (м/е): 204 (M ) .

5, 2, 01 г 1- (3-пиридилметил) -2, 4-диоксопиперидин обрабатывают аналогично изложенному в примере 1,3, в результате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 1,50 r (выход 50, 17) 1-(3-пиридилметил)-3-(1,3-этил-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, т.пл. 131,5-133 С. °

ИК-спектрограмма, 1 „,, см

1620, 1580.

ЯИР-спектрограмма (СОС1 ), F: 4,75 (с, 2Н); 7,31 (с, 2Н) .

Полученное соединение обрабатывают соляной кислотой — простым эфиром и получают соответствующий гидрохлорид в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов, т.пл, 243,50С (разложение, перекристаллизован из метанола), Пример 18, 1. 93 r анилина растворяют в

500 мл этанола, в этот раствор по . каплям с охлаждением льдом добавляют

100 г этилацетата. Смесь перемешивают о при 50 С в течение 3 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение

8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления иэ нее растворителя. Остаток перегоняют под нонижс иным давленис и

1 в результате получают 26,6 г N-фенил-бета-аланинэтилового эфира а, т.пл. 119-120 С при остаточном давлении 2 мм рт. ст.

ИК-спектрограмма, ) ", см

1725.

2. 24,45 г N-фенил-бета †аланинэтилового эфира растворяют в 60 мл бензола, после чего в раствор добаво ляют по каплям при 70 С 12 мл дикетена. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Далее смеси перегоняют для удаления растворителя, 1g в результате получают 37,23 r сырого

N-фенил-N-метоксикарбонилметилкарбонил-бета-алании-этилового эфира. Указанный сырой продукт растворяют в

70 MJl метанола и смесь добавляют по каплям в раствор метоксида натрия (приготовленный с использованием

3,90 r натрия) и 70 мл метанола при о о

50 С, Смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в воде и водный раствор подверга ют экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют

107.-ной соляной кислотой и подвергают

30 экстракционной обработке этилацетоном. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с нгексаном в соотношении 1:2, в результате в виде маслоподобного продукта получают 23,87 г (выход 81,67) 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидин;, ИК-спектрограмма, „, см

1665.

ЯМР-спектрограмма (CDC1)) а

2,58 (с, 3H).

1 +

Масс-спектрограмма (м/е): 231 (М ) .

3. 2,0 г 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина растворяют в 60 мл этанола, в этот раствор добавляют

30 мл 10Х-ной соляной кислоты. Смесь кипятят с орратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этилацетате ° Раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 1, 12 г

l 4 с ырого 1-фенил — 2,4-пиокгопиперидина.

1, 12 г ука занного с ырого соединения растворяют в 30 мл лиметоксиэтана, по каплям добавляют в суспенэию

60Z-ной дисперсии 524 мг гидрида натрия в масле в ЗО мл диметоксиэтана. Указанную операцию добавления проводят в устовиях охлаждения ллдом .

Смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. В эту с1ме смесь добавляют 1,64 r 2-этилтио— 1,З-дитиолиййодида, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1, 1, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподобных кристаллов 354 мг 1-фенил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 150,5-152 С.

ИК-спектрограмма, 1 „, см

1630,,1660.

ЯМР-спектрограмма (СРС1т),ts

7 3 7 6 (м, 7Н); 2 91 (т, J = 6 5 Гц, 2Н); 3,92 (т, J 6,5 Гц, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 289 (М ) .

Пример 19.

1. Смесь 1,51 г и-нитробензальдегида, 1,40 г гидрохлорида бета-аланинметилового эфира, 1,6 мл триэтиламина и 20 мп метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

25 мин. Эту смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 807 мг боргидрида натрия ° Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин.

Смесь подкисляют 107.-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 107-ной гидроокисью натрия и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия,,сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире ° Остаток собирают и перекристаллизовывают из метанола с получением в виде бледно-желтых пласG

1491335 тинчатых кристаллов 1,95 r (выход

71, 17) N — (п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида с т.пл.

219,5-220 С (с разложением).

5аъелиновое масло

ИК-спектрограмма, ! макс см : 1730.

ЯМР-спектрограмма (ЛМСО-), F6

4,33 (с, 2Н).

2. 32,66 г N-(п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида и 38 мл триэтиламина растворяют в 200 мл хлористого метилена и в этот раствор в условиях охлаждения льдом по каплям добавляют раствор 20,0 г этоксикарбонилхлорида в 100 мл хлористого этилена. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют для удаления осадка (триэтиламиногидрохлорида).

Фильтрат промывают 27.-ной соляной кислотой, 27.-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, а затеи перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта получают 40,4 r (выход 96,47) этил-fN-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата. жид кость ( спектрограмма 4 мак с

1735, 1650.

ЯМР— спектрограмма (CDCl>), f 4,72 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 352 (М ).

3. 690 мг натрия растворяют в

25 мл этанола, после чего в раствор по каплям добавляют раствор 10,0 r этил-PN-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата в

160 мл бенэола при комнатной температуре ° Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч и выливают в воду. Водный слой отделяют, 1О

Свойства

20 -СН / 3 СООС1?15

Бледно-желтые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и этилацетата), т.пл. 127-129 С; ИК, см : 1730 1630 мсюкс > Ф Э

1595) 5IMP (СПС1,),8

4 ° 83 (y, Л = 15 1ц, !Н);

4,63 (y J = 15 ?ц, 1Н);

7, 32 (с, 2Н); масса (м/е): 375 (?!+?

При- Соединение (I) мер

R) К А нейтрализуют 107.— ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилапетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате получают в виде желтого маслоподобного продукта 8,03 г (выход 88,47) этил- 1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата. жил кост ь

ИК-спектрограмма, ) К, см !

720, 1645.

ЯИР-спектрограмма (CDC1>), 3:

4 70 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 320 (М ).

4 ° 780 мг этил †1 †(п-нитробензил)—

-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17,4, в результате в виде сырого продукта получают 608 мг (количественный выход) 1-(п-нитробенэил)-2,4-диоксопиперидина.

Масс-спектрограмма (м/е): 248 (М ) .

562 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде желтых иглоподобных кристаллов

446 мг (выход 56 9Ж) 1-(и-нитробензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4 †диоксопиперидина с т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации из этилацетата) .

ИК-спектрогра à g ьазелнно ое масло

35 см 1: 1620,.1580.

ЯМР-спектрограмма (CDCl ),8

4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 348 (М ).

Пример ы 20-24. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 19, получены следующие соединения (см. табл. 4).

I Таблица4

18

1491335

Соединение (1) а, При мер

Свойства

-СР

R) (А

21 -СН вЂ” -CH а Э

22 -СН вЂ” -СН СН -СН

2 2 Э 2

23 -СН, -СООСН, -CH,—

24-СН - -СООС Н -СН

СООС2H5

Продолжение табл. 4

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексанаэтилацетата), т.пл °

168 170 С ИК макс см : 1625, 1585, Яс}Р (encl ),g : 1,18 (, J = 6,4 Гц, ЗН); 4,76 (, 3 = 15 Гц, 1H);

4 81 (gð J = 15 Гцв 1H);

7,35 (с, 7Н)

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы иэ н-гексана и этилацетата), т.пл Э

139,5-141 С; ИК, „щ„ см : 1625, 1590, ЯИР (СПС1Э), h : 0,83 (g, J = 7 2 Гц, ÇH), 4 69 (ф, 3 = 15 Гц, 1Н); 4,81 (g, 3 = 15 Гц, 1Н);

7, 28 (с, 2Н)

Свободное основание, бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н- н-гексана и этилацетата), т.пл. 111 †1 С;

1620, 1585; ЯМР (СОС1 ), 8: 3,69 (с, ЗН); 4,76 (с, 2Н); 7, 39 (с, 2Н)

Гидрохлорид, желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из метанола), т.пл.

204-205,5 С

Желтое масло, ИК, 1735 мсв кс у Ф

1630, 1600; Sf}}p (CDC1 ), 1,17 (ш, J = 7 Гц, ЗН); 1,07 (ш, J = 7 Гц, 3H); 5,41 (ф, 3 = 15 Гц, 1Н); 4, 17 (g, J = 15 Гц, 1Н); 7,40 (g, J = 6,5 Гц, 1Н); (g, 3 = 6,5 Гц, 1Н); масса (м/е): 447 (M+) 19

14913

Пример 25 100 мг 1-(и-нитробе н эил) -3- (1, 3-дитиол-2-илиде н) -2, 4-диоксопиперидина растворяют в 20 мл этанола, в этот раствор добавляют

100 мл 107-ного палладия на угле.

Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат пере- 10 гоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественный выход)

1-(п-аминобенэил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2 4-диоксопиперидина с о т.пл. 156,5-158,5 С (после перекристаллиэации из этанола).

ИК-спектрограмма,g Еаеелнноеое масло см ; 3440, 3355, 1625, 1585.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), о

4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, J = 6 Гц, 1Н), 732(д,J=6Гц,1Н), +

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (M ) .

Гидр охл ор ид .

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 212 С (с разложением о после перекристаллизации из смеси ме..танола с диэтиловым эфиром).

Пример 26.

1. 1,01 г этил-(N-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата, полученного по примеру 19.2, 10 мл этанола и 150 мг 10Хного палладия на угле обрабатывают аналогично примеру 25, в результате чего в виде бледно-желтого маслоцодобного продукта получают 8 10 мг (выход 87,5Ж) этил-$N-(п-аминобензил)—

-N-(метоксикарбонилэтил) -карбамоил)—

-ацетата. хло о о м - 40

HK-спектрограмма, g "" 1о+ P, см

1735, 1640 °

Ф

Масс-=пектрограмма (м/е): 322 (М ).

2. Раствор 539 мг бензилоксикарбонилхлорида в 1,5 мл бенэола по каплям 45 добавляют в смесь 810 мг этил-tN-(п-аминобензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата с 595 мг карбоната калия, 10 мл бензола и о

10 мл воды при 8 С с одновременным .перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат, затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента сме20

35 си этилацетата е бенэолом в соотношении 3:7, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 1,08 г (выход 94,2X) этил-fN-(и-(N-бензоилоксикарбониламино) -бенэил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбгмоил) -ацетата, Фндкос ь

ИК-спектрограмма, g "дк, см

1720, 1630.

SIMP-спектрограмма (СРС1 ), 5 17 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 456 (М ).

3. Раствор 967 мг этил-(И-(п-(N-бенэилоксикарбониламино)-бенэил)—

-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата в 15 мп бенэола при комнатной температуре добавляют по каплям в раствор этоксида натрия, приготовленный с использованием 60 мг натрия и 2 мл этанола. Приготовленную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и выпивают в воду.

Водный слой нейтрализуют 10Х-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 84 1 мг (выход 93,57) этил-1 в и-(N-бензилоксикарбониламино)-бенэил) -2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата.

ИК-спектрограмма q во)Елнновое масло макс

В см: 1725, 1640, 1600.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), t

4,56 (с, 2Е).

Ф

Масс-спектрограмма (м/е): 424 (M ).

4. 823 мг этил-1-(и-(N-бензилоксикарбониламино) -бензил) -2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17.4, в результате получают в виде сырого продукта

693 мг 1-(п-(N-бензилоксикарбониламино)-бенэил)-2,4-диоксопиперидина.

Масс-спектрограмма (м/е); 352.

660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 518 мг (выход 62,0X) 1-jn-(Nбенэилоксикарбониламино)-бензил)-3†(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи-. перидина с т.пл. 175-176,5 С (после перекристаллиэации иэ этилацетата).

ИК-спектрограмма q Еозелнновос масло

-1 макс см: 1725, 1620, 1580 °

22

2!

1491 135

ЯМР-спектр ограмма (DC1 „), Ь

4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2H); 7,15-7,5 (м, 11 ) .

Ф

Масс-спектрограмма (м/е): 452 (М ).

Пример 27. 100 мг (1 — (и-(и-бенэилкарбамоиламино)-бензил) -3†(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина растворяют в 2 мл уксусной кислоты, в раствор добавляют 0,5 мл 10

257-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при температуре 40-50 С в течение 1 ч. После охлаждения смеси в нее добавляют диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате по- 20 лучают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 70 мг (выход 79,3 )

1-(п-аминобензил) — 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидингидроброа мида с т.пл. 210-214 С (с разложе- 25 нием) .

ИК-с ект огра а вазеичноеое масло — и р

° макс см : 1620, 1580.

ЯМР-спектрограмма (ДМСО-,), h

4,69 (с, 28); 7,68 (д, J = 6 Гц, 1П); 30

7,74 (д, 6 Гц, 1Н) .

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ) .

Пример 28. Раствор 1,28 r

1-(4-хлорбензил)-2,4-диоксопиперидина в 20 мл диметилформамида добавляют в смесь 238 мг гидрида натрия (в ви35 де 607-ной масляной дисперсии) с

10 мл диметилформамида с одновременйым охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем в нее добавляют 1,50 г 1,3-дитиолйодида.

Далее смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и раствор экстрагируют этил- 45 ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают для удаления из него растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 1,23 г 1(4-хлор-бензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден) -2,4-диоксопипери50 дина в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов, Выход 687, т.пл. 143-149 С.

ИК-спектр о грамма, g "" Р, P о.. см

1585, 1620. 55

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н).

Пример ы 29 и 30, Аналогично примеру 28 из соответствующих исходных материалов получают следующие соединения (см, табл, 51, Таблица 5

Выход и свойства

При мер

R„

29 © „ Ол НЗ Выход 717, бледножел тые и гл оп од об ные кристаллы, т.пл.

160-162 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК вЂ спектрограмма,g „, Р см : 1585, 1625, ЯМР-спектрограмма (CDClg) : 3,77 (с, 3H), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н)

30 2 2 Выход 60Х, бледножелтые иглоподобные крис таллы, т. пл, 156,5-158,5 С (после перекристаллизации из этанола);

ИК-спектрограмма, q ва елиновое масло макс см - : 3440, 3355, 1585, 1625 ЯМРспектрограмма (CDC1 ),8 : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, 6 0 Гц, 1Н); 7 32 (д, 6,0 Гц, 1Н) Пример31 ° Всмесь226мг гидрида натрия (в виде 607-ной масляной дисперсии) с 10 мл диметилформао мида при 0-5 С добавляют раствор

1, О г 3-(1, 3-дитиол-2-илиден) -2, 4-диоксопиперидина. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение

20 мин, а затем в нее добавляют 681 мг аллилбромида. Далее смесь перемеши-, о вают при 0-5 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают для удаления иэ нее растворителя. Остаток растворяют в воде и раствор подвергают экстракционной обработке хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают для удаления иэ него растворителя. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке

1491335

Таблицаб ва

Выход 55Хл бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 86о

87,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с нгексаном); ИК-спектрограмма, Б омил калил 1 . 1590 макс 1 Ф 1

ЯИР-спектрограмма (CDC1 ), 8

0,86 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)

Выход 51Х, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл . 137138 С (после перекристаллизао ции из изопропанола); ИК-спектрограмма, ч макс Бромыд ка лиЛ -1 см

1590, 1625; ЯИР-спектрограмма (СПС1>), о : 2,31 (с, ЗН); 4,68 (с, 2Н)

Выход 43%, желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации иэ этилацетата); ИК-спектрограмвазелнцо вое масло =1 . ч макс см

1580, 1620; ЯИР-спектрограмма (CDC1g), о : 4,85 (с, 2Н);

7,34 (с, 2Н)

Выход 46Х, физиохимические свойства идентичны свойствам соединения, полученного по примеру 3

Выход 47Х, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 175о

176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата); ИКw ваъелм новое