Производные пенициллина в виде их натриевых солей, обладающие свойствами антибиотика
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к производным пенициллина в виде их натриевых солей формулы @ , в которой R -радикал формулы @ или @ где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>, каждый - метоксигруппа и R<SB POS="POST">3</SB> - H или R<SB POS="POST">1</SB> иR<SB POS="POST">2</SB>, каждый -H иR<SB POS="POST">3</SB>- метил или метоксикарбонил: А-кислород или метилиминогруппа и N=0или 1, которые обладают свойствами антибиотика. Цель - выявление новых антибиотиков, которые проявляют активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Целевые соединения получают ацилированием аминогруппы пенама соответствубщим ацилирующим агентом. 14 з.п. ф-лы, 3 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ.
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
А1 (19) (11) (5)) 4 С 07 D 499/68, 499/76, А 61 К 31/43
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АBTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
R3 г д A
1 П
R2 О
ИЛИ
NCH3
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ П(НТ ССОР
1 (89) BG 38234/BG 64060/30.01.84 (48) 25.05.84 (21) 77738 17/23-04 (22) 19.04.85 (46) 07.07.89. Бюл. ¹ 25 (71) ТПО "Фармахим" (ВС) (72) Иванка Асенова Атанасова, Мариета Аврамова Хаимова, .Веселина Борисова Чавдарова, Антон Иванов Наков и Руска Стратева Аврамова (BG) (53) 547.789.61.03(G88.8) (54) ПРОИЗВОДНЪ|Е ПЕНИЦИЛЛИНА В ВИДЕ
ИХ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМН АНТИБИОТИКА (57) Изсбретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным пенициллина в виде их натриевых солей формулы
СН3
R-СО- мНСНСО -„ Н-,— 1 Сн, I
Сбн-„О СООХа
Изобретение относится к производным пенициллина в виде нх натриевых солей, обладающим свойствами антибиотика.
Известны производные пенициллина, более конкретно, производные ампициллина, у которых аминогруппа ацилирована изокумарин-3-карбоновыми кислотами (авторское свидетельство НРБ
N 34532, кл. С 07 Э 499/46, опублик.
1983), которые проявляют активность против микроорганизмов Pseudomonas
aeruginosa.
2 в которой R — радикал формулы
О где R H R каждый — метоксигруппа и R Н или к1 и Rò, каждый Н и
R — метил или метоксикарбонил, А— кислород или метилиминогруппа и n= 0 или 1, которые обладают свойствами антибиотика. Цель — выявление новых антибиотиков, которые проявляют активность по отношению к грампололсительным и грамотрицательным микроорганизмам. Целевые соединения получают ацилированием аминогруппы пенама соответствующим ацилирующим агентом.
14 з.п. ф-лы, 3 табл.
Целью изобретения является создание новых антибиотиков пенициллинового ряда с антимикробным действием по отношению к широкому кругу как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов.
Цель достигается новыми производными пенициллина в виде их натриевых солей формулы
СН3
R-СО+NHCHCOFNH-г — (СН3 (т)
) : 1
C-„„..н, о соома
1491871 где R - имеет формулы
ИЛИ сн, О
О где R u R — каждый — метоксигруп1 2 па, R — водород, или R4 и P z — каждый-водород, R — метил или метоксикарэ бонил, А — кислород или метилими но группа, и = О или 1, обладающими свойствами антибиотика.
Соединения формулы (I) получают ацилированием аминогруппы пенама формулы
S СН3
X(NHCHCO+ NH
gg()y (III) гдеп=Оили1, Х вЂ” водород или триалкилсилильная группа, Y — металл или аммониевая или gp триалкилсилильная группа, ацилирующим агентом формулы
R — СО- Z где R имеет указанные значения, Z — галоген или группа -О-СО-Ал35 кил.
Конденсацию ацильного производного общей формулы (III) с пенамовым производным формулы (II) осуществляют в безводной или водноорганической среде, в присутствии слабого органического или неорганического основания в ка честве средства, связывающего хлороводород, и при температуре реакционной среды в пределах от -20 до
+20 С.
Для работы в водноорганической среде в качестве растворителей могут быть использованы ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, ди50 метилацетамид или диметилсульфоксид.
Ацилирование в безводной среде осуществляют в несмешивающимся с водой органическом растворителе, таком как хлорированный углеводород, в частности хлороформ или метиленхлорид.
В качестве связывающего хлороводород средства используют слабое органическое и неорганическое основания, такое как бикарбонат натрия, N,N-диметиланилин, триэтиламин или пиридин.
В тех случаях, когда ацилирование проводят в безводной среде, 6-AJIK (6-аминопенициллановую кислоту) или ее 4 -аминопроизводное вводят в реакцию в форме N,О-бис-триалкилсилильных производных.
Силилирование осуществляют в безводном органическом растворителе.
В качестве силилирующего агента используют триалкилхлорсилан, гексаметилдисилазан, N,О-бис-триметилсилилацетамид, N,N-бис-триметилсилилкарбамид, а также и комбинация иэ гексаметилдисилазана и триметилхлорсилана.
Выделение конечных продуктов в виде их натриевых солей осуществляют после экстракции антибиотика иэ органического.растворителя раствором бикарбоната натрия и лиофилизации или посредством осаждения в органическом растворителе подходящим осадителем, ацетатом натрия или натриевой солью диэтилкапроновой кислоты, Проведенные испытания полученных соединений показывают, что они проявляют активност. in vitro по отношению к патогенным микроорганизмам, таким как Staphylococcus aureus, Е. coli, Ps. aeruginosa, P. vulgaris.
Пример 1. Натриевая соль
6-(4-метилизокумарин-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты:
1 ммоль (216 мг) 6 АПК и О, 23 мл (1, 1 ммоль) гексаметилдисилаэана кипятят в 15,0 мл метиленхлорида до полного растворения. Реакционную о смесь охлаждают до -5 С, добавляют
1 ммоль (0,14 мл) триэтиламина и после этого, порциями, твердый хлорангидрид, полученный из 1 ммоль (204 г)
4-метилизокумарин-3-карбоновой кислоты и 3,0 мл,тионилхлорида, Охлаждение прекращают и реакционную смесь размешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под о вакуумом при 40 С. К остатку добавляют 10,0 мл этилацетата и смесь ох лаждают до †.5 С. Добавляют 2,0 мп воды и подкисляют раствор до рН 2
1491871 концентрированной соляной кислотой.
Оба слоя разделяют и после сушки органического слоя над сульфатом натрия к нему добавляют эквивалентное количество насыщенного спиртового раство5 ра ацетата натрия. Осадок соли натрия фильтруют и промывают ацетоном, Выход 290 мг (687), т.пл. 178-181 С (с разл.) .
ИК-спектр (нуджол), см: 1600 (СОО ), 1650 (СО, амид), 1730 (СО, лактон) с инфлексом при 1780 (CO, PJ-лактам), 3400 (NH).
Пример ы 2-7. Из 216 мг 6-АПК 15 по методу, описанному в примере 1, синтезируют следующие целевые соединения формулы (I), приведенные в табл. 1.
Пример ы 8-17. Из ампицил ина (349 мг, 1 ммоль) по методу, описанному в примере 1, синтезируют следующие соединения, приведенные в табл.2.
Данные по изучению свойств антибиотика натриевых солей производных пенициллина приведены в табл. 3.
Формула из обре тенияЗ0
1. Производные пенициллина в виде их натриевых солей общей формулы
СН3
R-ÑD NÍÑÍÑÎÝRÍ вЂ” ЯСН, С6Н О СООМа где R имеет формулы
N ! Ъ БОНЗ
ИЛИ
R,о где RI u Rz — каждый — метоксигруппа, 3
II Rz Kаждый — водород, R — метил или метоксикарбонил, А — кислород или метилиминогруппа, и = 0 или 1, обладающие свойствами антибиотика.
50
2. Натриевая соль 6-(4-метилиэокумарин-З-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
3 Натриевая соль 6 †(7,8-диметоксииэокумарин-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
4. Натриевая соль 6-(4-метоксикарбонилизокумарин-3-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
5. Натриевая соль 6-(иэокумарин-4-карбоксамидо)-2.,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
6. Натриевая соль 6-(3-метилизокумарин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
7. Натриевая соль 6-(2-метил-1(2Н)-изохинолинон-4-карбоксамидо1-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
8. Натриевая соль 6- (2-метил-1(2Н)-фталазинон-4-карбоксамидо)—
-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
9. Натриевая соль 6-(И-(4-метилизокумарин-3-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
10. Натриевая соль 6-(И-(7,8-диметоксиизокумарин-3-карбонил)-2F-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
11. Натриевая соль 6-(Н-(4-метоксикарбонилизокумарин-3-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
12. Натриевая соль 6-(И-(иэокумарин-4-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
13. Натриевая соль 6-(N-(3-метилизокумарин-4-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
14. Натриевая соль 6-(М-(2-метил-1(2Н)-иэохинолин-4-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
15. Натриевая соль 6-(И-(2-метил-1(2Н)-фталазинон-4-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
1491871
Таблица!
ИК-спектр (нудзкол), см
Температура плавлео ння, С (с разлом.) Выход, Х
При мер
Соединение
1560 (СОО ), 1690 (СО, амид), 1770 (широкая, СО, лактон, СО, Р-лактам), 3300 (NH) 212-214
64, Л
Н СО
ОСНЭ
Натриевая соль 6-(4-метоксикар- 61 бонил-Э-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты о &2 "
Натриевая соль 6-(иэокумарин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
C0NH
176-178
1590 (СОО ), 1660 (СО, амид), 1720 (СО, лактон), 1780 (СО,Р-лактам)
3400 (NH) 195-199
59 сн, сн
C0ONo
1580 (СОО ), 1660 (широкая
СО, амид), 1750 (широкая, С0, лактон, СО, Р-лактам), 3400 (NH) 65 220-222
С0!! и
СН
СН3
QcHq
C0ON0, О
61 218-220 1600 (СОО ), 1660 (СО, амид), 1 780 (СО, Р -лактам), 3400 (NH) С 3
Дсн, COONa
Натриевая соль 6-(7,8-диметоксииэокумарин-3-карбоксамидо-2,2-диметилпенам-Э-карбоновой кислоты
Натриевая соль 6-(3-метил-иэокумарин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
6 Натриевая соль 6-(2-метил-1(2Н)-иэохинолинон-4-карбоксамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
1580 (СОО ), 1650 (СО, амид), 1700 (СО, эфир), 1760 широкая с инфлексом
1780 (СО, лактон, СО, Р-лактам), 3400 (NH) 1О
1491871
Продолжение табл. 1
1600 (СОО ), !640 и 1660 (СО, амид), 1780 (СО, !3 -лактам), 3400 (NH) 205-210
Таблица2
Выход, Т.пл., С ИК-спектр о
Ж (с разл.) (нуджол), см
Пример
Соединение
3 4
8 Натриевая соль 6-PN-(4-метилизо- 58 кумарин-3-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты НЗ сов нснсомн 8
s сн
1 СН3
0 СЬН5
С001 о
1600 (СОО ), 1660 (CO, амид), 1 730 (СО, лактон), 1780 (СО, (5 -л ак там), 3300 (NH) йодометрическая активность 1023, 96 ед/мг (количественное содержание 96, 17) 134-138
О
9 Натриевая соль 6-(N-(7,8-димет- 60 оксиизокумарин-3-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
СО НСНСОЫН S «3 г
НЗСО С5Н5 N CH3 Н,(О () O COONa
10 Натриевая соль 6-(N-(4-метокси- 58 карбонилиз окумарин-3-карб онил)—
-2R-2-амин офе нила це тамидо) -2, 2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
228-230
196-200
СООСН3
CONHCHCONH S СНЗ
C6Hs
0 О COONa
220-224
7 Натриевая соль 6- (2-метил-1 (2Н) -фталазинон-4-карбокс амидо) -2, 2-диме тилп е нам-3-карбоновой кислоты
C0NH "нЗ . сн (-нз 0 000No.
Натриевая соль 6-(К-(изокумарин-4-карбонил)-2R-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карболовой кислоты
1570 (СОО )у 1680 (СО, амид), 1780 (широкая, СО, лактон и CO,(3 -лактам), 3400 (NH), йодометрическая активность
860,72 ед/мг (количественное содержание 87,59X)
1580 (СОО ), 1680 (широкая, СО, амид), 1750 широкая, инфлекс при 1780 (СО, эФир, лактон и(3лактам), 3340 (NH), йодометрическая активность
905,24 ед/мг (количественное содержание 91, 77)
1600 (СОО ), 1660 (C0, амид), 1780 (СО, (3 -лак там), ззоо (ын) 12
1491871
Нродолжение табл.2
CONHCH C0NH
С6Н5
Натриевая соль 6- И-((3-метилиэокумарин-4-карбонил) -2R-2-аминофенил-ацетамидо)-2, 2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
186-190
12 сожнснсо н
О СООТГ а
13 Натриевая соль 6-(N-(2-метил- 61
-1 (2Н) -изохинолинон-4-карбонил) -2R-2-аминофенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты
СОХНСНСОМН
С,К5 СНЗ
МСНЗ 0 COON o
14 Натриевая соль 6-(М-(2.-метил-1 (2Н) -фталаэинон-4-карбонил)—
-2R-2-аминофенилацетамидо)-2, 2-диметилп е нам-3-к арб о новой кислоты
СОЮНСНСОМН СН3
N С Н СИЗ
Ысн, О соОжа
Т ° 6 л и ц б 3
12,S «100 12 5
«12,S
СОИНСНСОМН q СН3
hjNq Я д з о ш
6,26
25 3 саннснс сан сн Н, СП1
СООТГ, СН3 сн, CO0No
1590 (СОО ), 1670 (СО, амид), 1750 широкая с инфлексом при 1780 (СО, лактон, СО,f5 -лактам), 3400 (НН) 235-240 1590 (СОО ), 1660 (СО, амид), 1770 (СО, Р -лактам), 3400 (m) 218-222 1590 (СОО ), 1680 (широкая, СО, амид), 1780 (СО, Р -лактам)
3400 (NH) !
I 49I 87 I
Продолжекие табл.3
Ih asoc/MIK, uar/tat
Coegwae tote
«100
100
100
100
«100
«t00
«100
12,5
12,5
1ОО
«100 с12,5 « 1 00
«100
«!00
«100 с12,5 «100
«100.
СОХН S СН3 снз
«100
«100
12 ° 5
100
СН3 з
СОННСНСОНН
6 25
С6Н5 СНЗ
С00 10
S СНЗ
НЗС C6H5 Нз "°
0 0 с00„, H3
CONH,. 5 СН3
СН3 СН3
0 C00NCL
СН3
«100 сн
С00 1, «100 сз,! сз ° 1
«3,1 с12,5 с! 2,5 с12 5 с6, 25 «100
«100
>100 с6 ° 25 «100
«100
«100
CON H S CH3
-,- :Й "
0 Снз
«100 с 6 ° 25 «100
«100
«!00
CONH S СН3
СН3
C0ONa о сн
«100 с6, 25 «100
«100
«100 .
C0NH CHC0NH S CH3 снз
I N
СН3
C6H3 N CH3
COONà
CONHCHC0NH с 1
0 н,со9 Г осН3 """ д "
Pseudotsonas Proteus Staphylococ- Protаце Escbirichia
eeruginoea 2 vulgaris 10 cus eureue 31 airabilfs tlt coli" 11-0125