Способ получения 5-метилового-3 @ -(n-бензил-n-метиламино)- этилового эфира 2,6-диметил-4-(3ъ-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли

Способ получения 5-метилового-3 @ -(n-бензил-n-метиламино)- этилового эфира 2,6-диметил-4-(3ъ-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению 5-метилового-3β-(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3<SP POS="POST">1</SP>-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося цереьальным и коронарным вазодилятором. Цель - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевого продукта ведут частичным гидролизом диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3<SP POS="POST">1</SP>-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись NA, в присутствии инертного органического растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси. Полученный эфир подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламином в присутствии избытка N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламина и N, N<SP POS="POST">1</SP>-дициклогексилкарбодиимида при 60-80°С. Целевой продукт выделяют в виде основания или его солянокислой соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к naTEHTV

Ог

СИЭ си,оос сооснг-Ж- .. ©

СИЭ СНЭ

И,.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202339/23-04 (62) 4027513/04 (22) 10.04.87 (23) 20.05.86 (31) Р 847/85 (32) 21.05 ° 85 (33) JU (46) 07.07.89. Бюл. JJ 25 (71) Лек Товарна фармацевтских ин Кемичних изделков, н.I ол .о (.JU) (72) Любо Антончич, Изток Язбец, Дарко Коцан и Ивана Кривец (JU) (53) 547.821.2.07(088.8) (56) Jouru. of Jletегоcyclyc. Chem

12, 363, 1975.

Chem. Pharm. Bull, 27(6), 14261440, 1978, 28(9), 2809-2812, 1980.

Патент ФРГ М 2407115, кл. С 07 D 211/90, опублик ° 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ИЕТИ11ОВОГО3-/3- (с) — БЕИ ЗИЛ-N-ИЕТИЛАИИН О) -ЭТШ1ОВОГО ЭФИРА 2,6-ДИМЕТИЛ-4-(3 -НИТРОФЕНИЛ) — 1,4-ДИГИДРОПИРИДПН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ Е! О СОЛЯНОКИСЛОЙ

СОЛИ (57) Изобретение относится к гетероИзобретение относится к области получения гетероциклических соединений, в частности к усовершенствован„„30„„1493104 A 3 )) 4 С 07 D 211/90//А 61 К 31/ 55 циклическим соединеш;ям, в частности к получению 5-метиловс гn — 3p-(Мбензил-N-метиламино) -этило вого эфира 2,6-диметил-4-(3 — нитрсфенил) — 1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным вазодилятором. Цель — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевого продукта ведут частичным гилролизом димстилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидролиридин-3,5дикарбоновой кислоты водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись Na, в присутствии инертного органического растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси. Полученный эфир подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-Nбензилметиламином в присутствии избытка N-(2-гидроксиэтил)-N áåíçèëметиламина и N,N -дициклогексилкарбодиимида при 60-80 С. Целевой продукт выделяют в виде основания или его солянокислой соли. ному способу получения производного

1,4-дигидропиридина формулы

14931044 или p«о с< JI«I««< « ««c«1< и са «и, чнлчющегося церебральнь«м и коронарным назо- дилятарам.

Цель изобретения — и нышение вы

5 хода целевого продукта, а также упрощение процесса эа счет исключения стадий дап<лнительной очистки.

П р «» м е р 1. Получение 3-метила наг«эфира 2, б-диметил-4- (3-нитрофенил) — 1; 4-дигидропирилинкарбононой3 5 кислоты.

1 7» 3 r {О, 05 моль) диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -««ит» офенил)1,4 дигидропирилиндикарбоновой-3,5 кислоты суспе .«дируют н 280 мл мети.<«Он<»ГО с«1«»рта» посл» чеГО приготовленную суспензию при паремешинании и комнатной температуре смешивают с раствором 15,9 г (О 4 моль) гидро< к««си натрия в 52 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение

5 ч пр«» температуре ее кипения с обратным холодильником. Затем реакц»»нную смесь охлаждают, пр»» пенем< —

««««»на«««»««смешивают с 1050 л воды и фильтруют. Осадок представляет собой исходное соединение, которое не

«

Осадок дополнительно дважды промыва- 40

«нт водой, применяя каждый раз по

15 мл последней. В результате получают 11 г (66 .) чистого соединения.

Температура плавления продукта состанляла 202-206 С. Брутто-формула 45

С » Н» <1 0 6

Молекулярный нес: 332.

ЯМР (ДМСО-с1 ) <» : 2, 4 (6Н, Б»

С,, -СН,), 3,6 (3Н S -COOCH ), 5» 1 (1H» S»,С4 H)» 9 (1H» S» N H) ° 50

Получение гидрохлорида 5-метилового 3 Р (Nòое»«з»»л-N-метиламино) -этилового диэфира 2,6-диметил-4-(3 нитрофенил) -1,4-дигидропиридиндикарбононой — 3,5 кислоты (гидрохлорид ни- 55 кардипина).

Смесь 3,32 r (0,01 моль) 3-метилоного эфира 2,6-диметил-4(3 -нитрофенил) — 1,4-дигидрапиридиндикарбоновой-3,5 кислоты, 4,98 r N-(2-оксиэтил)-N-бензилметиламина и 2,05 г

N,N -дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) еремешинают н течение 1 ч при температуре, лежащей н интервале между о

60 и 80 С. Затем реакционную смесь смешивают с 16 мл хлороформа и три раза промывают водой, применяя каждый раз по 50 мл последней. Затем органический слой промывают еще 16 мл

1О -ного водного раствора соляной кислоты и три раза водой, применяя каждый раз по 10 мл последней. Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель упаринают н вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и перекристаллизовынают из ацетона. В результате получают 4,4 г (85»4 ) указанного соединения (гидрохлорида никардипина), Т.пл. 129-132 С вЂ” разложение.

Для выделения основания густую маслянистую массу, получающуюся при преобразовании реакционных компонентов, дополняют 16 мл хлороформа и желаемый продукт «»золинуют в силикагельнохроматографической колонне (элю ент:хлороформ-ацетон 20:1). Получается чистый для анализа никардипин (основание).

N u R (основание (DMSO-d )

СН г: 221(ЗН, Б-/ )

СН, 2,36 (6Н, S, С,g -СН ), 2, 7 (2Н, t, N-СН -), .3»5 (Н» 8» -СН QH )»

3,7 (ЗН, S -СОО-СН )

4,2 (2Н, t» -СООСН -)

5,15 (1Н, S С4-Н), 9,13 (1Н, S N-Н).

Тонкослойная хроматография по

Мерку Силикагель 60F < пластины:

R, = 0,85 (элюент этилацетат: метанол-аммиак = 80:30:3).

Ф о р м ул а и з о б р е т е н и я

Способ получения 5-метиловог0

3p-(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы

1493104 или его солянокислой соли на .основе

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного диэфира

1,4-дигидропириднн-3,5-дикарбоновой кислоты используют диметиловый эфир

2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, который частично гидролизуют водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия, в присутствии инертного растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси и получен- 26 ный 3-метиловый эфир 2,6-диметил-4(З-нитрофенил)-1,4-дигидропириднн3,5-дикарбоновой кислоты формулы

СИЗOOC СО ОН

СН3 1Я СНЗ

Н подвергают взаимодействию с N-(2гидроксиэтил)-N áåíçèëèåòïëàìèíîè формулы

СН3

OH — ÑH;ÑH;N И Q в присутствии органического растворИтеля, в качестве которого используют избыток указанного вьппе N-(2-гидрокI сиэтил)-N-метилбензиламина и N,N— дициклогексилкарбодиимида при 60-80 С и выделяют целевой продукт в виде основания или его солянокислой соли.

Составитель

Редактор В.Бугрешкова Техред A.Êðàâ÷óê Корректор T.11алец

Заказ 3899/59

Тирам 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент" ° г.ужгород, ул. Гагарина,101