Способ получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Способ получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ в частности получения производных 7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей ф-лы 1 @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил

R<SB POS="POST">3</SB>-H, пара-нитробензильная защитная группа при наличии противоиона

A--(CH<SB POS="POST">2</SB>)- или -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-

- @ N<SP POS="POST">+</SP>-моноили дизамещенные C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом группы @

@

@

@

@

@

@

@ , причем указанное кольцо присоединено к A через углерод кольца и содержит азот, кватернизированный R<SB POS="POST">2</SB>, которые обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетоэфира (вместо группы S-A- @ N<SP POS="POST">+</SP>-R<SB POS="POST">2</SB> в ф-ле 1 содержится "о")дифенилхлорфосфатом в присутствии диизопропиламина в среде инертного органического основания с последующей обработкой производным меркаптана формулы HS-A- @ N, где A и @ N- см.выше, в среде инертного органического растворителя в присутствии диизопропилэтиламина и дальнейшим алкилированием соединением ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>-X, где X- галоген или группа сульфонатного сложного эфира

R<SB POS="POST">2</SB>-см.выше. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или при необходимости, когда R<SB POS="POST">3</SB>-пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащитной группы. В другом случае исходят из соединения, содержащего группы -S-A- @ N, которое алкилируют соединением ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>X с аналогичным выделением или удалением карбоксизащитной группы. Новые вещества имеют невысокую токсичность, например, ЛД<SB POS="POST">50</SB>= 14 мг/кг при активной дозе 5 мг/кг (без признаков токсичности) в отношении к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям. 2 с.п. ф-лы, 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Ш 4 С 07 D 451/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н С-СН(ОН1 — -Г--С("Hl-HCRg s — А- — Н1, о ч — — — — — с(о)-оа, I а

N-Х- S

3l: - l

N=N N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР! ,(21) 3648007/23-04 (22) 27.09.83 (31) 425755, 530011 (32) 28.09.82, 09.09.83 (ЗЗ) US (46) 07.07.89. Бюл. N 25 (71) Бристоль-Мейерз Компани (Us) (72) Чунг Ун Ким (US) (53) 547.816.07(088 ° 8) (56) Патент Англии !! - 2112391, кл. С 07 D 205/04, 1983.

Патент С1дА !! 3950357, кл. 260-326.27, 1976. где R - С -C4-алкил; R g — С !-С,!-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил;

R — Н пара-нитробензильная защитная

Я э группа при наличии противоиона; А—

-(CH <)- нлн -(СНн) о-, QI4 — моно- нлн дизамещенные С s С i-àëêèëoì группы.

N — Х

Х 1Ч !

N ! причем указанное кольцо присоединено к А через углерод кольца и содержит азот, кватернизированный R<, которые обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активныМ и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетоэфира (вмесго,.SU„„1493108 А 3

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7ОКСО-1-АЗАБИЦИКЛО (3, 2, О) ГЕПТ-2-ЕН-2КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей формулы

0+ группы S-А N- R g a ф-ле (I) соС: держится О) дифенилхлорфосфатом в присутствии диизопропиламина в среде инертного органического основания с последующей обработкой производным

IaasL меркаптана формулы HS-А- N,ãäå А и - Я см. выше, в среде инертного органического растворителя в присутствии диизопропилэтиламина и дальнейшим алкилированием соединением ф-лы

Rе - Х, где Х вЂ” галоген или группа сульфонатного сложного эфира; R — см. вьппе. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или при необходимости, когда R > — пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащитной группы. В другом случае исходят из соединения, содержащего группы -S-А — (-, которое алкилируют

1493108

ОН

Н (: — — и С

В1

$ — А Ы-Н1 где Н

R й

Э

С 40 соединением ф-ды R ".. с аналогичным выделением или удалением карбоксизащитной группы. Новые вещества имеют невысокую токсичность, например, ЛД, = 5

14 мг/кг при активной дозе 5 мг/кг

Изобретение относится к области получения новых карбапенемных производных, а именно производных 7-оксо1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей формулы

О COOR

20 водород или С -С -алкил, С1-С+-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил; водород или пара-нитробен25 зильная защитная группа при наличии также и противоиона; группа (СН )„, где n = 1 или 2; моно- или дизамещенные

С „-C4-алкилом группы: причем указанное кольцо присоединено к А через атом углерода кольца и содержит 45 атом азота, который кватернизирован группой R, обладающих антибактериальной активностью по отношению к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. Получение внутренней соли 1-метил-4-(2-карбокси)6 Ы- Я1- (R) -оксиэтил )-7-оксо-1-аза би(без признаков токсичности) в отношении к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям. 2 с.п. ф-лы, 8 табл. цикло(3,2,0)гепт-2-ен-3 -тиометил пиридиний гидроксида.

А. Раствор 673 мг (1,86 ммоль) пара-нитробензил-6о/-(1-(R)-orccvax )3,7-диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилата (соединение I) в о

10 мл ацетонитрила охлаждают до -10 С в атмосфере азота. Прибавляют раствор

245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем по каплям в течение 2 мин прибавляют

510 мг (1,90 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл ацетонитрила. Результирующий раствор перемешивают при -10 С в течение 15 мин с получением пара-нитробензилового эфира 3-(дифенилфосфорилокси)-бо -1 1 — (Г) -оксиэтил 1-7-оксо1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты. К этому раствору прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 0,5 мл ацетонитрила, а затем раствор 270 мг (2,16 ммоль) 4-меркаптометилпиридина в 0 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при -10 С в течео нне 60 мин, и образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают 5 мл охлажденного льдом ацетонитрила и получают 660 мг (выход 76X) и-нитробенэил-3-(пиридин-4-ил-метантио)-6И-(1-(R)-оксиэтил 1-7-оксо-1азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата в виде белых кристаллов, т.пл.

145о С, Рассчитано: С 58,01; Н 4,56;

N 9,23; S 7,04.

С Нф,N P S

Найдено: С 57,74; Н 4,56;

М 9,58; S 7,21.

К раствору 660 мг (1,41 ммоль) промежуточного соединения 2 в 140 мп ацетона прибавляют 5 мл иодистого метила. Раствор реагентов перемешивают при 25 С в течение 8 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают бледно-желтое твердое соединение, которое растирают с диэтиловым эфиром и получают 779 мг (выход 90X) и-нитробенэил-3-(И-метилпиридин-4ил-метантио) - H- (1-(R) -оксиэтил 1-7оксо-1-а за бицикло (3, 2, 0) гент-2-ен-2карбоксилата в виде белого аморфного о твердого соединения, т.пл. 130 С (c

5 разложением).

Рассчитано: С 44,39; Н 4,22;

N 6,82; S 5,20 °

С, эН„М,О,Я, Н,О

Найдено: С 44 66; Н 4,0; Я 6,84;

S 5,64.

В. К раствору 779 мг (1,27 ммоль) соединения 3 в смеси тетрагидрофуран— вода — диэтиловый эфир (80 мл — 80 мл—

100 мл) прибавляют 140 мг (1,4 ммоль) бикарбоната калия и 125 мг (0,7 ммоль) дикалийфосфата. Затем прибавляют

700 мг 10Z-ного палладия на угле и смесь гидрируют при 2,8 атм в течение

45 мин в шейк ре Парра. Затем смесь фильтруют и катализатор промывают водой (2х10 мл). Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл), лиофилизуют и получают коричневьпй порошок. Это сы- 25 рое соединение очищают на обращеннофазовой колонке с 30 г С< ВОБЛ)АРАК (Water Associates) элюируя водой при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию (20 мл) анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие УФ при3 д„,=

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 135 мг (выход 32Å) указанного в заглавии соединения 4 в виде слабо-желтого твердого соединения.

Пример 2. Способ получения

3-(N-метилпиридин- 4-ил-этантио)-6с (1-(Р)-оксиэтил 3-7-оксо-1-азабицикло(3 2 0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

1 У

А. Суспензию 1,1 r (2,93 ммоль)

3d- (! — (R)-оксиэтил -4 Р- (3-диазо-3-инитробензилоксикарбонил-2-оксопропил)азетидин-2-она в 30 мл сухого бензола в течение 5 мин продувают азотом при комнатной температуре. Ее обрабатывают 25 мг димера ацетат родня и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Теплый раствор разбавляют этилацетатом (25 мл) фильтроваЭ

50 нием удаляют катализатор, выпаривают до сухого остатка и получают и-нитро1 бензил-6-(1-(R)-оксиэтил »-3,7-диоксо1-азабицикло-(3,2,0) гепт-2-ен-карбоксилат.Это соединение растворяют в сухом ацетонитриле (20 мп) и охлаждают

55 до -1О С. К этому раствору при продувании азотом прибавляют 417 мг (3,2 ммоль) диизопропилэтиламина, а

5 1493108 затем 810 мг (3,0 ммоль) дифени:t. õ..... ðфосфата, и реакционную смесь lie(» мешн— вают при †10 в течение ?О титц. Затем реакци нную смесь обрабатывают диизопронилэтиламином (420 tн., 3,2 ммоль) и 2-(4-пиридил)этантнолом (560 мг, 4,03 ммоль) в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -5 до -10 С

О в течение 1 ч, затем разбавляют метиленхлоридом (100 мн) и тщательно промывают смесью рассол — Н О (1:1), 4Е-ной фосфорной кислогой, 57.-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом. Органическую фазу сушат (над сульфатом магния), выпаривают и получают белое твердое соединение. Это твердое соединение промывают смесью диэтиловый эфир — гексан (1:1), сушат над высоким вакуумом и получают 901 мг (63,9Е) и -нитробензил-3-(.i-метилпирндин-4-ил-этантио )-бсср-(! †(R)-оксиэтил»7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата.

В. Суспензию полученного «а стадии

А карбапенема (890 мг, 1,85 ммоль) и 7 мл иодометана в 200 мл сухого ацетона и 12 мл метиленхлорида пере

0 мешивают при 25 С в течение 24 ч. Реакционная смесь образует прозрачньп раствор за 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток промывают диэтиловым эфиром и получают 920 мг (1,48 ммоль; 79,87) 3-(Nметилпиридин- 4-ил-этантио)-6а(- 11-(R)— оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-с»-2-карбоксилата в виде твердой лены.

С. Карбапенем со стадии В (920 r, 1,47 ммоль) растворяют в 90 мл тетрагидрофурана, 90 мл диэтилового эфира и 90 мл воды и обрабатывают 265 г (1,51 ммоль) дикалийфосфата, 190 мг (1,9 ммоль) бикарбоната калия и 800 мг

107-ного палладия на угле. Проводят гидрирование при 3,15 атм в течение ! u. Фильтрат отфильтровывают на . CELITE и промывают диэтиловым эфиром (Зх25 мл). Водный слой лиофилизуют, получая коричневатое соединение, которое затем дважды хроматографически очищают на обращенно-фазовой колонке с 12 r С g/Ñ ВОЯ)АРАК (Waters

Associates) с использованием воды в качестве элюента, и получают 55 мг

3-(N-метилпиридин-4-ил -этантио- 6А

1-(К)-оксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло3,2,0)гепт-2-ен-карбоксилата

1493108 8

Пример 3. Получение 3-(Мметилпиридин — 3-илметантио)-6Ы- (1 †(R)оксиэтил3-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гент-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензиловый эфир 3(пиридин-3-ил-MGTHJITHo) 6d-(1 (R) QK сиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлажденному (О С) раствору

925 мг (2,66 ммоль) и -нитробензил3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил )-1-азабицикло(3,2,0)-гептан-2-карбоксилата в

14 мп ацетонитрила прибавляют раствор 377 мг (2,9 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем раствор 786 мг (2,9 ммоль) дифенилхлорфосфоната в 1 мп ацетонитрила в атмосфере азота. Результирующий раствор перемешивают при О С в течение

15 мин, а затем прибавляют раствор

377 мг (2,9 ммоль) 3-меркаптометилпиридина в 2 мп ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивают в течение

90 мин при О С. Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мл ацетилацетата и получают 950 мг (выход 607) указанного соединения в виде белых кристаллов.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,65;

N 9,23; $ 7,04.

С,, Н,, 0,8, Найдено: С 57,19; Н 5,19; N 8,76;

S 7,08.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-3ил-метантио)-бсср-(1-(R)-оксиэтил )-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-енкарбоксилата.

К раствору 730 мг (1,56.ммоль) полученного соединения в 120 мл ацетона прибавляют 5 мл метилиодида и ре» акционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре..

Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и получают .

940 мг (выход 1007) кватернизованногд пиридина — натрий 3-(N-метилпиридин3-ил-метантио-6d-(1-(R)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата — в виде бледно-желтогб порошка.

Рассчитано:С 46,24; Н 4,05;

N 7,03; $ 5, 37.

С Нi НэО Б,I

Найдено: С 45,82; Н 4,11; И 6,87;

S 6 10.

К раствору 933 мг (1,6 ммоль) полученного соединения в 90 мп тетрагидрофурана и 90 мп эфира прибавляют

200 мг КНСОЗ и 349 мг К НРО в 90 мп воды, а затем 1,0 r палладия на угле.

Смесь гидрируют при 3,15 атм в шейкере Парра в течение 45 мин. Смесь отфильтровывают на слое СЕЫТЕ и катализатор промывают водой (2х10 мл) . Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (2х100 мп), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на обращенно-фазовой колонке с 8 г С ВО1П)АРАК (Waters Associates) и элюируют 5Х-ным раствором ацетонитрила в воде при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию по

15 мп анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие УФ при

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 230 мг (выход 43X) указанного в заглавии соединения в виде бледножелтых кристаллов, т. пл. 130 С (c разложением).

Рассчитано: С 51,87; Н 5,44; .

25 N 7,56.

С Н < И О . „Н О

Найдено: С 51,95; Н 5,66; М 7,56.

Пример 4. Получение 3-(N-метилпиридин-2-ил-метантио)-64-(1-(R)оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензил-3-(пиридин- 2ил-метантио)-6 -(1-(R)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилат.

К охлажденному (О С) раствору

925 мг (2,65 ммоль) и-нитробензил3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил)-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата в

40 15 мл ацетонитрила прибавляют раствор 377 мг (2,92 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а за тем 786 мг (2,90 ммоль) дифенилхлор. фосфата в 1 мл ацетонитрила в атмо4 сфере азота. Полученный раствор перемешивают при 0 C в течение 15 мин, прибавляют раствор

377 мг (2,92 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем раствор 350 мг (3,0 ммоль) 2-меркаптометилпиридина в 1 мл ацетонитрила.

Реакционный раствор перемешивают в о течение 2 ч при -10 С. Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мп

56 метиленхлорида и получают 650 мг (выход 543) указанного соединения в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,65;

N 9.23; $ 7,04.

1493108

С Н, N.О S

Найдено: С 57,56; Н 4,92; N 8,94; S 7,03.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-2ил-метантио)-6<4-(1-(К)оксиэтил!-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата.

К раствору 650 мг (1,39 ммоль) и-нитробензил-3-(пиридин-3 -ил-метан тио)-бс(-(1-(R)-оксиэтил7-7-оксо-1азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата в 100 мл ацетона прибавляют

4 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и получают 500 мг (выход 60X) кватернизованного пиридинародиевая соль 3-(N-метилпиридин-2ил-метантио)-6al-(1-(R)-оксиэтил 1-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата — в виде бледно-желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 46,24; Н 4,05;

N 7,03; $ 5,37.

23 14 3 6 1

Найдено: С 45,62; Н 4,27; N 6,80;

S 5,30.

К раствору 1,0 г (1,167 ммоль) полученного соединения в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл диэтилового эфира прибавляют 215 мг (2,15 ммоль)

КНСОЗ и 374 мг (2, 1 ммоль) К НРО в

90 мл воды, а затем 1 r !OX — íîãî палладия на угде. Смесь гидрируют при

3,15 атм в шейкере Парра в течение

45 мин ° Смесь отфильтровывают через слой СЕЫТЕ и катализатор промывают водой {2х10 мп). Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (2х200 мл), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на обращенно-фазовой колонке с 10 r С, BONDAPAK (Waters Associates) при давлении

0,56 атм с использованием в качестве элюента 5Х-ного раствора ацетонитрила в воде. Каждую фракцию по .15 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ при 7!

= 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 390 мг (выход 44X) указанного продукта. Перекристаллизацией этого соединения из смеси вода — ацетонэтанол получают тонкие игольчатые кристаллы, т пл. !94-196 С (с разложением). l0

Рассчитано: С 51,87; Н 5,44;

N 7,56.

С Н И О „Я „2Н О

Найдейо: С 51,37; Н 5,69; N 7,37.

Пример 5. Получение 3-(Nметилпиридин-2-ил-этантио)-6d-(1 †(R)оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензил-3-(пиридин-2ил-этантио)-64- (1 — (R) -оксиэтил J-7оксо-1-азабицикло (3,2, О) гепт-ен-2карбоксилат.

К охлажденному раствору 1,78 г (5,0 ммоль) п -нитробензил-6с(-(! †(К)— оксиэтил j-3,7-диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксиаата в

25 wr ацетонитрила прибавляют 710 мг (5,5 ммоль) диизопропилэтиламина в

1 мл ацетонитрила, а затем 1,4 r (5,0 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл ацетонитрила в атмосфере азота.

Полученный раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С, прибавляют о раствор 710 мг (5,5 ммоль) диизопропилэтиламина в l мл ацетонитрила, а затем раствор 850 мг (6,1 ммоль) 2меркаптоэтилпиридина в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают

60 мин при 0 С. Осадок собирант фильто рованием, промывают метиленхлоридом (20 мл) и получают 1,3 г (577.) указанного соединения в виде твердого желтого продукта.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-2ил-этантио)-64-(1-.(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-аэабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата, К суспендированному раствору 800 мг (1,7 ммоль) полученного соединения в

50 мл ацетона прибавляют 5 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом (15 мл) и получают 810 мг (выход 767) кватернизованного пиридина — иодистая соль

3-.(N-метилпиридин-2-ил-этантио)-6Q11-(R)-оксиэтил j-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата — в виде бледно-желтого порошка.

К раствору 790 мг (1,27 ммоль) полученного соединения в 100 мл тетра. гидрофурана и 100 мл эфира прибавляют

100 мп буферного раствора рН 7,0, а затем 1,0 г 1ОХ-ного палладия на угле.

Смесь гидрируют при 2,8 атм в шейкере

Парра в течение 40 мин.Смесь с тфильт1493108

l2 ровывзют на слое CFI.ITE и катализатор промывают водой (2x10 мл) °

Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (3x100 мл, лиофилизуют-и получают желтый порошок, 5 который очищают на колонке с 30 г

С BOIJDAPAK (Waters Associates) при давлении 0,56 атм, используя в качестве элюента 10 -ный раствор ацетонитрила в воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ приЯ „ = 300 нм, соби- 15 рают, лиофилизуют и получают 65 мг (выход 15 ) указанного соединения в виде желтого порошка.

Пример 6. Получение 3-(IJ-. пропилпиридин-4-ил-метантио)-ба(-(1 в 20 (R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение пара-нитробензил-3(пиридин-4-ил — метантио)-64- 1-(R)-оксиэтил1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) — . 5 гепт-2-ен-2-карбоксилата.

Раствор 673 мг (1,86 ммоль) паранитробензил-6 4-(1 †(R)-оксиэтил1-3,7диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата в 10 мл ацетонитрила 30 охлаждают до -10 С в атмосфере азота. о

Прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем в течение 2 мин по каплям прибавляют раствор 510 мг . (1,90 ммоль) дифенилхлорфосфата в

1 мл ацетонитрила. Результирующий раствор перемешивают при -10 С в течео ние 15 мин и получают пара-нитробензил-3- (дифенилфосфорилокси) -6 -(1 — (Р)—

40 оксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло (3, 2, 0)гепт-2-ен-2-карбоксилат. К этому раствору прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в

0,5 мл ацетонитрила, а затем раствор

270 мг (2,16 ммоль) 4-меркаптометил45 пиридина в 0,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при -10 С о в течение 60 мин, образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают 5 мл охлажденного льдом ацетонитрила и получают 660 мг (выход 76%) продукта в виде белых кристаллов, т. пл. 145О С.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,56; N 9,23;

С ьН „N O S

Найдено: С 57, 74; Н 4,56; N 9,58;

S 7,21.

В. Получение иодистой соли и-нитробензил-3-(1-аллилпиридин-4-ил-метантио)-6c(-(1-(R)-оксиэтил)-7-оксо1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-3-2карбоксилата.

К раствору 900 мг (2,13 ммоль) нитробензил-3-(пиридин-4-ил-метантио)-бс(-(1-(R) îêñèýòèë )-7-оксо-1— азабицикло(3,2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилата в 150 мл ацетона прибавляют

? мл аллилбромида и 380 мг иодистого натрия. Смесь перемешивают в течение

48 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение.

Это соединение суспендируют в 120 мл ацетонитрила, фильтруют, выпаривают под вакуумом и получают 1,0 г (выход

87 ) указанного продукта в виде желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 48,16; Н 4,21;

N 6,74; S 5,15.

Су Н lO с

Найдено: С 48,55; Н 4,46; N 6,69;

S 5,15.

С. Получение 3-(1-пропилпиридин-4ил-метантио)-бс(-1 1-(Г)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата.

К раствору 1,27 г (2, 15 ммоль) соединения стадии В в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл эфира прибавляют

100 мл буфера рН 7, а затем 1 0 r

10%-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при 2,8 атм в аппарате Парра в течение 40 мин. Смесь фильтруют на слое цеолита и катализатор промывают водой (2х10 мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (3xl00 мл), лиофилизуют и получают желтый порошок, который очищают на колонке с 40 r С s BONDAPAK (Waters

Associates) при 0,56 атм с использованием в качестве элюента 10 -ного раствора ацетонитрила в воде. Каждую фракцию по 15 мл анализируют с по" мощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие по. глощение УФ при 71 „ 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 48 мг (выход б ) указанного соединения в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 54,52; Н 6,10;

N 7,07.

C )(H22N204S - H O

Найдено; С 54,32; Н 6,03; N 6,99.

Пример 7. Получение 3-(Nметил-3-метилпиридин-2-ил-метантио)1493108

13!

60((1 (R) -оксиэтил 2 -7-оксо-1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 3-метил-2-меркаптометилпиридина.

Раствор 2,45 г (17,0 ммоль) 2-хлорметил-3-метилпиридина и 1,37 г (18,0 ммоль) тиомочевины в 60 мл абсолютированного этанола кипятят с обратт2ым холодильником в течение 5 ч. 10

Выпариванием этанола и последующим прибавлением эфира получают 3,08 г (выход 727) соли изотиомочевины, которую растворяют в 10 мл воды, содержащей 1,44 г (26 ммоль) гидроокиси 15 натрия. Затем раствор нагревают при

100 С в течение 5 мин в атмосфере аэоо та. Реакционную смесь охлаждают до

5 С, доводят до рН 6,4 уксусной кисо лотой и экстрагируют эфиром (4x50 мл) . 20

Объединенные эфирные экстракты промывают 57-ным водным бикарбонатом натрия и рассолом. Осушенный сульфатом магния растворлтель выпаривают и получают 1,4 r (выход 837) 3-метил-2- 25 меркаптометилпиридина в виде желтого масла, которое используют на ст едующей стадии без дальнейшей очистки.

В. Получение пара-нитробензил-3(3-метилпиридин-2-ил-метантио)-6*(1- 30 (R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата °

К охлажденному (О С) раствору

1,74 г (5,0 ммоль) и -нитробенэил3 7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил )-1-азаби1 35 цикло(3,2,0) гептан-2-карбоксилата в ,25 мл ацетонитрила прибавляют 960 мг (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина в

2 мл ацетонитрила, и затем 1,4 r (5,8 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мп 40 ацетонитрила в атмосфере азота. Результирующий раствор перемешивают в течение 20 мин при О С, прибавляют раствор 760 мг (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, à 45 затем раствор 810 мг 3-метйл-2-меркаптометилпиридина в 3 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. Осадок со-бирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом и получают 1, 56 г (выход 66X)

50 указанного продукта в виде белого о твердого соединения, т.пл. 145 С.

Рассчитано: С 47,9 1; H 4,69;

N 6,98; S 10,66.

С„й,Р,О,S

Найдено: .С 47,72; Н 4,34; N 6,72;

S 11,22.

С. Получение 3 — (. 1-мети. I-Ç-мс тилпнридин-2-ил-метантпо)-ба(-Cl †(R)-îêñèэтил)-7-оксо-l-азабпцпктто(3,2,0)гепт—

2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 680 мг (1,45 ммоль) соединения стадии В н 120 мл метпленхлорида прибавляют 270 мг (2,33мчоль) метилфторсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, Осадок собирают фильтрованием, промывают метилсихлоридом (5 мл) и получают 840 мг (выход 997) кватернпзованного ппридп— на в виде белых кристаллов.

Рассчитано: Г 49,14; Н 4,47;

N 7,13; S 11,43.

С24Н2,2130952

Найдено: С 49,56; Н 4,16; N 7,26;

S 11,03.

К раствору 810 мг (1,39 ттмоль) полученного 3-(N-метил-3-метилпиридин2-ил-метантио)-6с -(1-(R)-оксиэтил)7-оксо-l-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен3-карбоксилат-фторсульфоната в 100 мл тетрагидрофурана и 100 лл эфира прибавляют раствор буфера рН 7,0 (100 мп), а затем 750 мг 107-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при 3,15 атм в аппарате Парра в течение 60 мин в хоо лодной комнате (4-6 С). Смесь отфильтровывают на слое целита и катализатор ттромывают эфиром (2х10 мл). Объединенные фильтрат и промывочный растворитель экстрагируют эфиром (2х40мл), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на колонке с 20 r С р ВОИ?)АРАК (Waters

Associates) при 0,56 атм, элюируя

5Х-ным раствором ацетонитрила в воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют жидкостной хроматографией высокого давления, фракции, имеющие УФ-поглощение приЛ,„ц„,= 400 нм, собирают, лиофилизуют и получают 141 мг (выход 307) укаэанного продукта в виде желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 57,85; Н 5,85;

N7,,94 °

С ф 21 О+Б, 1/4 Н О

Найдено: С 58,60; Н 5,86; N 7,87.

Пример 8 ° Получение 3-(2метил-N-метилтиаэол-4-ил-метантио)6а(-(1-(R)-оксиэтил 2-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата.

А. Получение пара-нитробензил-3(2-метилтиазол-4-ил-метантио)-ба(-(1(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло1 (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата1493108

1б (2x10 мл) . Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (2x100 мл), лиофилизуют и получают желтый порошок, который очищают на обращенно-фазовой колонке с 8 г

С<„ BONDAPAK (Waters Associates),элюируя 57-ным раствором ацетонитрила в воде при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию по 15 и анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие

УФ при Д „,= 300 нм, собирают, лиоМа Кс филизуют и получают 145 мг (выход

487) указанного н заголовке стадии В соединения в виде бледн.i-желтого по-рошка.

Рассчитано: С 46, 5; Н 5,64:

N 7,17; S 16,41.

С Н И О, Ь < ?Н а

Найдено: С 46,50, Н 5,26; V 7,13;

S 16,20.

Пример 9. Получение 3-(N,N — диметилимидазол-2-ил-метантио)-бс (1 вЂ(R)-оксиэтил j — 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2 — еп-2-карбоксилата.

А. Получение 2-меркаптометил-метилимидазола.

К раствору 10,4 r (58 ммоль) 2/ хлор-метил-N метилимидазола в 200 мл ацетонитри..» прибавляют 7,1 г (60 ммоль) N-ацетилиомочевины и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (20 мл) и получают изотиурониевую соль, которую растворяют в

120 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,концентрируют под вакуумом до объема приблизительно 60 мл и осадок удаляют фильтрованием. Выпариванием фильтрата под вакуумом получают 2-меркаптометил-метилимидазола в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, В. 11олучение пара-нитробенэил-3(N-метилимидазол-2-ил-метантио)-6с (1-(R)-оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному (ООC) раств 1ру

1,4 г (4,0 ммоль) промежуточногo и— нитробензил-3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил j-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата в 12 мл ацетонитрила прибавляют 0,83 мл (4,6 ммоль) дииэопропиламина, а затем 1,16 г (4,3 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мл ацетонитрила в атмосфере азота. Результирую- 10 щий раст вор перемешивают при О С в течение 30 мин и получают пара-нитробензил-3-(дифенилфосфорилок.и)-6а -(1(R) -оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3, 2, 0) гепт-2-ен-2-карбоксилат. К это-15 му раствору прибавляют раствор 0,83 мл (4,6 ммоль) диизопропилэтиламина в

2 мл ацетонитрила, а затем раствор

0,62 г (4,2 ммоль) 2-метил-4-меркаптометилтиазола в 3 мл ацетонитрила, 20

Реакционный раствор перемешивают при

0 С в течение 40 мин. Осадок собирают, промывают эфиром 30 мл и получают

943 мг указанного в заголовке стадии

А соединения в виде белого твердого продукта.

В. Получение 3-(2-метил-N-метил тиазол-4-ил-метантио)-64-(1-(Р)-оксиэтил)-7-оксо-1 — азабицикло(3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилата. 30

К раствору 525 мг (1,1 ммоль) соединения стадии А в 20 мл метиленхлорида прибавляют 0,27 мл (3,3 ммоль) метилфторсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом (50 мл) и получают

650 мг (выход 1007) кватернизованного тиаэола, который используют в следую- щ щей стадии без дальнейшей очистки.

К раствору фторсульфоната 3-(2метил-Н-метил-тиазол-4-ил-метантио)6А-(1-(R)-оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата в

100 мп тетрагидрофурана и 100 мл эфира прибавляют 100 мл буферного раствора рН 7,0, а затем 500 мг 107.-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при

2,45 атм в аппарате Парра в течение

45 мин. Смесь фильтруют через слой

50 целита и катализатор промывают водой

Ь

Я > — — М С

1493108

l7

К охлажденному (О С) раствору

7,24 г (20,3 ммоль) промежуточного

1t--нитробензил-3,7-диоксо-f 1-(R)-оксиэтилj-.!-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата в 35 мл ацетонитрила прибавляют раствор 2,8 г (21,3 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, а затем 5,5 г (20,4 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мл ацетонитрила 10 в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при О С в течение

15 мин и затем прибавляют раствор

4,1 r (3,0 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, после чего 15 прибавляют 4,6 г (31,0 ммоль) тиола

32. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 60 мин при 0 С, Белый осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом (20 мл) и 20 получают 6,6 г (выход 717) укаэанного в заголовке продукта в виде белого твердого соединения, т.пл. 142 С. о

Рассчитано: С 52,18; Н 4,79;

N 11,59. 25

С,Н tîN906S 5Н20

Найдено: С 52,22; Н 4,91; N 12,16.

С. Получение 3-(N,N --диметилимидазол-2-ил-метантио)-бс(-(1-(R) îêñèэтил J-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт- 30

2-ен-2-карбоксилата.

К суспендированному раствору 1,34 г (3,0 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 210 мл ацетона прибавляют 20 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре.

Осадок собирают фильтрованием,промывают ацетоном (20 мл) и получают

1,70 r (выход 967.) кватернизованного щ имидазола — натрий 3-(N,N -диметилимидазол-2-ил-метантио)-6d-(1 †(R)— оксиэтил3-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-карбоксилата — в виде желтых кристаллов, т.пл. 175-177 С. 45

Рассчитано: С 43,08; Н 9,60;

N 5,48.

C«H«N,О,S, Найдено: С 43,02; Н 9,02; N 5,44.

К раствору 1,30 r (1,86 ммоль) полученного соединения в 120 мл тетрагидрофурана и 120 мл эфира прибавляют

120 мл буфера рН 7,0, а затем 900 мг

307.-ного палладия на целите. Смесь гидрируют при 2,8 атм в аппарате Парра в течение 40 мин. Смесь фильтруют на слое целита и катализатор промывают водой (2x15 мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (Зх100 мл), лиофилизуют и получают желтий аморфный порошок, который очищают на колонке с 30 г С 1Я

B0NDAPAK (Waters Аяsvciates) при

0,56 атм с использованием 10Е-ного раствора ацетонитрила в ваде в качестве элюента. Каждую фракцию по 20 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ при Л мa ic

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 220 мг (выход 357) указанного в заголовке стадии С продукта в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 51,68; Н 5,67;

N 12,06; S 9,50.

Ю 1 119 4 2

Найдено: С 49,93; Н 5,94; N 11,46;

S 9,03.

Пример 10. Получение 3-(2,3, 4-триметилти зол-5-ил-метантио)-6с (1- (R) -оксиэтил J-7 — оксо-1-а за бицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 2,4-диметил-5-меркаптометилтиазола.

К раствору 4,8 г (26,0 ммоль) 5хлорметил-2-метилтиазола в 50 мл абсолютированного зтанола прибавляют

2,4 .г (30 ммоль) тиомочевины. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром (20 мл) и получают изотиурониевую соль, которую растворяют в 22 мл 1н.

Na0H и нагревают при 100 С в течение

/ мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, доводят до рН 7,0 1н.

НС1 и экстрагируют эфиром (3x50 мл).

Соединенные эфирные фазы промывают водой, раствором соли и сушат над сульфатом магния.

Выпариванием сухого растворителя получают 780 мг (выход 49X) тиола в виде бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

В. Получение пара-нитробензил-3(2,4-диметилтиазол-5-ил-метантио),-6d(1-(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному (О С) раствору

1,4 г (4,0 ммоль) промежуточного кетосоединения (пример 9, стадия В); в

25 мл ацетонитрила прибавляют 610 мг (4,7 ммоль) диизопропилэтиламина в

1 мл ацетонитрила, а затем 1, 15 r (4,3 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл

1493108 ацетонитрила в атмосфере азота, Результирующий раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С и прибавляют раствор 610 мг (4,7 ммолЬ) диизопро пилзтиламина н 1 мл ацетонитрила, 5 после чего прибавляют 750 мг (4,7 ммоль) полученного тиола в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь переме шивают н течение 3 ч при 0 С. Осадок собирают фильтрованием, промывают

20 мп метиленхлорида и получают 1,14 г (выход 6!%) указанного соединения в виде белого твердого продук а.

Рассчитано: С 53,73; Н 4,71;

N 8,57; S 13,44.

С 7 >. Н 7 3 !! Д О Ь 8 2

Найдено: С 53,97; Н 4,74; N 8,58;

S 13,10.

С. Получение 3-(2,3,4-триметилтиаэол-5-ил-метантио)-61-!! †(R)-оксиэтил 7-7-оксо-1-аэабицикло (2, 2, 0) гепт2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 1,97 г (4,0 ммоль) соединения стадии В в 180 мл метиленхло- 25 рида прибавляют раствор 0,98 мл (13 ммоль) метилфторсульфоната в 2 мл метиленхлорида. Реакционную cMecb перемешивают в течение 70 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в раствор эфира (400 мл) и II-пентана (100 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мл эфира и получают 1,6 г (выход 65,5 ) фторсульфонат 3-(2,3,4)-триметил-тиазол5-ил-метантио)-6o(- (1-(R)-оксиэтил -7- 35 оксо-1-аэабицикло(3,2,0)гепт-2-енкарбоксилата (кватернизованного тиазола) в виде белого аморфного порошка.

Рассчитано: С 45,09; Н 4,44;

N 6,86.

С Н N OsS . 1/2 Н О

Найдено: С 44,50; Н 4,38; N 6,58.

К раствору 1,0 г (1,72 ммоль) полученного соединения в 100 мл тетра45 ! идрофурана и 100 мл эфира прибавляют 100 мл буферного раствора рН 7,0, а затем 1,О r 10 -ного палладия на угле. Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении 2,8 атм в течение 5Ц

40 мин. Смесь, фильтруют на слое целита и катализатЬр промывают водой (2х х!О мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экс"рагируют эфиром (Зх х100 мл), лио .лизуют и получают жел- Ы тый порошок,,оторый очищают на колонке с 40 r С, BONDAPAK (Haters Associates) при давлении 0,56 атм, используя в качестве элюента 1О -ный раствор ацетопигрила н воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют с помощью жицкостной хроматографии высокого давления и фракции, имеющие поглощение УФ приЛ „„ = 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 315 мг (выход 50 ) укаэанного н заглавии соединения в виде желтого твердого продукта.

Рассчитано: С 48,25; Н 6,09;

N 7,79.

С „.Н „ИЭО,. 2Н,О

Найдено: С 47,96; Н 5,83; N 7,89.

Пример 11. Получение 3-!2(N-метилтиазолийзметилтио)J-6J-(1(R)-гидрокспэтил )-7-оксо-!-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 2-меркаптометилтиазола.

К раствору -хлористого тионнла

3,81 мл (0,052 ммоль) н хлороформе (30 мл) добавляют при комнатной температуре 3,60 г (0,026 ммоль) гидроксиметилтиазола, после чего нагревают реакционную смесь в течение 2 ч при

50 С. Хлорофо»м отгоплнт s вакууме, получая в результате коричн«ное твердое нещество, которое растворяют в

30 мл абсолютированного этилового спирта. Затем к полученному раствору добавляют 2,04 r тиомочевины. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником н течение

18 ч. Осадок собирают фпяьтронанием промывают э YGHo;IQM и эфиром и получают н реэульта ге 3,4 г (выход 55 ) соли изотиоурония. Соль изотиоурония гастворяют н 30 мл воды и продувают азотом полученный раствор в течение 20 мин. Затем к нему добанляют 1,10 r (0,027 ммоль) гидрата окиси натрия и нагревают полученную смесь при 100 С и течение 2 мин. рН о охлажденного до 0 С раствора доводят до 6,0 посредством уксусной кислоты, после чего осуществляют экстракцию двумя порциями по 35 мп этилацетата.

Органический слой суша