Способ получения @ -аминоалкил- @ - алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно- аддитивных фармацевтически приемлемых солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ НИТРИЛОСОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ Α-АМИНОАЛКИЛ-Α-АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>(CN)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-NR<SB POS="POST">5</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-O-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H ИЛИ НИЗШАЯ АЛКОКСИГРУППА R<SB POS="POST">4</SB>-НОРМАЛЬНЫЙ ИЛИ РАЗВЕТВЛЕННЫЙ НИЗШИЙ АЛКИЛ R<SB POS="POST">5</SB>-H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ R<SB POS="POST">6</SB> И R<SB POS="POST">7</SB> - ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H, ГАЛОГЕН, НИЗШИЕ АЛКИЛ- ИЛИ АЛКОКСИГРУППА, NO<SB POS="POST">2</SB>,NH<SB POS="POST">2</SB>, ГИДРОКСИ НИЗШИЙ АЛКИЛ M И N = 2 ИЛИ 3, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>(CN)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">К</SB> - CH=O И NHR<SB POS="POST">5</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-O-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">7</SB>, N ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, К=1 ИЛИ 2, В ПРИСУТСТВИИ ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ОБРАБОТКОЙ ВОССТАНАВЛИВАЮЩИМ АГЕНТОМ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. В СЛУЧАЕ, КОГДА В СОЕДИНЕНИИ R<SB POS="POST">5</SB>-H, ТО ЕГО ДОПОЛНИТЕЛЬНО АЛКИЛИРУЮТ, А КОГДА R<SB POS="POST">6</SB>-NO<SB POS="POST">2</SB>, ТО ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ВОССТАНАВЛИВАЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРОЯВЛЯЮТ СА-АНТАГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ И Α-РЕЦЕПТОРНОЕ БЛОКИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫШЕ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ МЕНЬШЕЙ ТОКСИЧНОСТИ (ЛД<SB POS="POST">50</SB> 208-510 МГ/КГ). 7 ТАБЛ.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
СЮ 4 С 07 С 121/78, 120/00
А 61 K 31/275
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
С Я
1 I В
m сп
С-(СН2 Х H ) P 6 R, a„ а, R
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027224/23-04 (22) 14.03.86 (46) 15.07.89. Бюл. ¹ 26 (71) Хокурику Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Юасио Итох, Хидео Като, Еиити
Косинака, Нобуо Огава, Сакае Курата, Хироюки Нисино и Тосихико Есида (JP) (53) 547.239.07(088.8) (5Ü) Патент ФРГ № 1154810, кл. 12 g,34, опублик. 1964. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ пЕ -А1 "1ИНОАЛКИЛи(;АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРИА-, ЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ СОЛЕИ (57) Изобретение касается нитрилосо-: держащих веществ, в частности получения ы.-аминоалкил-Ы-алкилфенилацетонитрильных производных общей ф-лы
R(R kgCgH -CR (CN) †(СНп) -NR -(CH )Ä-О-С Н К6Кт ° где R)-R -одинаковые или различные, Н или низшая алкоксигруппа; К4 — нормальный или разветвленный низший алкил R — Н или низший алкип
Ф )
R+ и R - одинаковые или различные, Н, галоген, низшие алкил- или алкокси1
Изобретение относится к способу получения новых ь -аминоалкил-п ;алкилгде каждый из радикалов К, R, К мои э жет иметь одинаковые или раз- ,.Я0„„1494863 А 3 группа, NO, NH, гидроксиниэший алкил; m и и 2 или 3, или их кислотноаддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического и мозгового кровообращения. Цель изобретения — создание более активных и менее токсичных веществ укаэанцого класса.
Их синтез ведут реакцией соединений ф-л k)К РзС Н -СК4(CN) †(СН ) -,СН=О и NHR -(СЙп)„-О-С Й R
2, в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделением це- е левого продукта в свободном виде или в виде соли. В случае, когда в соединении R< — Н, то его дополнительно алкилируют, а когда К6 — ИО, то при необходимости, восстанавливают. Новые вещества проявляют Са-антагонистическую активность, антиаритмическое и п(,-рецепторное блокирующее действие вьппе, чем известные аналоги укаэанного назначения при меньшей токсичности (ЛД п 208-510 мг, кг). 3 табл.
2 фенилацетонитрильных производных общей формулы личные значения и представляют собой водород или низшую
1494863 алкоксигруппу;
R — низший алкил нормального или
4 разветвленного строения;
R — водород или низший алкил;
R и К каждый может иметь одинаковые е или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксиниэшую алкильную группу;
m и и - целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей; которые могут найти применение для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического кровообращения и нарушения мозгового кровообращения ° 2О
Цель изобретения — изыскание способа получения новых фенилацетонитрильных производных, которые проявляют более высокую активность и меньшую токсичность по сравнению с известны- 25 ми соединениями, близкими по структуре и того же назначения.
Пример 1.оС -Изопропил-с - (3И-) 2-(4-метоксифенокси) этил амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонит- 30 рил.
Раствор 3,96 r 4-циано-4-изопропил-4- (3,4-диметоксифенил) масляного альдегида и 2,00 r 2-(4-метоксифенокси)этиламина в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.К полученному раствору добавляют 0,55 r борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток растворяют в 1ОХ-ном растворе хлористоводородной кислоты и промывают эфиром. Водный слой подщслачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с образованием
2,93 г (57X) соединения в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр m/z: 426 (М ).
Гидрохлорид этого соединения полу- чают обычным способом.
Пример 2.ot, -Изопропил-ф(.-(2(2-феноксиэтиламино)этил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил.
Рас твор 6,00 r 3-циано-3-изопропил-3-3(3,4,5-триметоксифенил)пропионового альдегида и 2,26 г 3-феноксипропиламина в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 0,76 r борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в теченшф
1 ч при комнатной температуре. Раст» воритель удаляют и остаток растворяют в 107-ном растворе хлористоводородной кислоты и затем промывают эф!ф» ром. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлорофос. мом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 5,40 г (797) соединения в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр m/z: 4!2 (M ).
Гидрохлорид такого соединения получают обычным способом.
Пример 3. о -Изопропил-о - (3" (2-феноксиэтиламино)пролил) — 3,4,5триметоксифенилацетонитрил гидрохлорид.
Раствор 3,05 г 4-циано-4-изопропил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида н 1,37 г 2-феноксиэтиламина в 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч °
К полученному раствору добавляют
0,38 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор геремешивают в течение 30 мин лри комнатной температуре. Растворитель удаляют, к остатку добавляют
107.-ный раствор хлористоводородной кислоты и эфир. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром с образованием
2,75 r (597) соединения в виде бесцветных кристаллов.
Свободное основание такого соединения получают обычным способом.
Масс-спектр и/z: 426 (М+).
Соединения, описанные в примерах
4-6, получают тем же способом, что и в примерах 1-3: пример 4 — р -изопропил-о - (3-PN-(2-(2-метокснфенокси) этил)амино)пропил 1-3,4-диметоксифенилацетонитрил малеат; пример 5 - eC-иэопропил-е - (3-)N $2-(2-метилфенокси этил) амино) пролил 1-3,4-диметоксифе.—.; нилацетонитрил гидрохлорил; пример 6— Е-изoпpопил- -(2-(!! -ф-(2-метоксифенокси) пропил)-амино этил)-3,4,5-триметоксифеннлацетонитрил гидрохлорид.
5 149
Пример 7. о -Изопролил-с ; (3(N-(2-(2-метоксифенокси)этил -N-метиламино1пропил 1-3,4-диметоксифенилацетонитрил.
Смесь, состоящую иэ 2,23 г о|.-иэопропил-д.-(3-(N-(2-(2-метоксифенокси) этил1 амино) пропил 1-3, 4-диметоксифенилацетонитрила, 8 мл -37Х-ного раствора формалина и 16 мл 90Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждения о к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистк на силикагеле с использованием хлороформа в качестве эл1оента с образова нием 1,30 г (54Х) соединения в виде бледно-желтого масла.
Пример 8.оь -Изопропил-<-(3- .
N-(2-(2-метилфенокси)этил)-N-метил, амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонитрил.
Смесь, состоящую из 1,84 г Ы -изопропил-Ы-(3+N-(2-(2-метилфенокси)этил амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонитрила гидрохлорида, 5,5 мл 37Х-но го раствора формалина и 11мл 90Х-ной муравьиной кислоты, обрабатывают аналогично примеру 7 с образованием
1,14 г (60Х) соединения в вице бесцветного масла.
Пример 9. о -Изопропил-о - (2- jN(3-(2-метоксифеноксипропил)-N-метиламино) этил -3,4,5-триметоксифенилацетонитрил.
4863
Раствор 8,09 г 4-циано-4-изопропил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро5 фенокси)пропиламина в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к полученному раствору добавляют 0,50 r борогидрида натрия и раствор переме10 шивают в течение ночи при комнатной темлературе. Растворитель удаляют, к остатку добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы15 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10Х-ныл» метанолхлороформ с образованием 6,48 г
20 (53Х) соединения в виде бледно-желтого масла.
Оксалат такого соединения получают обычным способом.
Пример 11. oL-Иэопропил-е ; (325 )N-(3-(2-аминофенокси)пропиламино) пропил) -3,4,5-триметоксифенилацето нитрил.
4,78 го -изопропил-Ы.-(3-(N- (3-(2нитрофенокси)пропил)амино1пропил»-3, 30 4,5-триметоксифенил ацетонитрила гидрируют в 100 мл метанола над 50 мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием 4,36г (97X) соединения в виде бледно-желтого масла.
Оксалат такого соединения получают обычным способом.
Смесь, состоящую из 0,39 го -изопропил-ос- (2-(11-(3-(2-метоксифенокси1 пропил3 амино) этил) -3,4,5-триметоксифенилацетонитрила, 1 мл 37Х-ного раствора формалина " и 1 мл
90Х-ной муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение
1 ч. После охлаждения к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Экстрат промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 0,23 г (57Х) соединения в виде желтого масла °
Пример 10. о -Изопропил-о(;13(М- (3- (2-нитрофенокси) пропил) амино)пропил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил, 40 Пример 12. + -Иэопропило .-(3ф-(3-(2-нитрофенокси)пропил N-метиламино) пропил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил.
Смесь, состоящую из 2,58 го -изо45 пропил-о(- (3-(К-(3-(2-нитрофенокси)пропил) амино пропил) -3, 4, 5-триме токсифенилацетонитрила, 4,35 мл 37Х-ного раствора формалина и 4,35 г 90Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают в
50 течение 1 ч при 90 С. После охлаждения к смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания.
Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы-
55 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке иа силикагеле с использованием в качестве элюента системы 1
1Х-ный метанол — хлороформ с обраэо1494863 ванием 1,43 г (577.) соединения в виде желтого масла.
Пример 1З.of -Изопропил-с4(3-(И-(3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил)-N-метиламино) пропил1-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил.
Раствор, состоящий из 2,80 го — изопропил-Ы; (3-PN-(3-(3-гидроксиметилфенокси) пропил брамино) пропил) -3, 4, 5-триметоксифенил ацетонитрила и
4,84 г 377-ного раствора формалина в
70 мл метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к раствору добавляют
2,25 r борогидрида натрия и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и к остатку добавляют воду. ПоЛученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием системы
10Х-ный метанол — хлороформ в качестве элюента с образованием 0,74 г (26X) соединения в виде желтого масла.
Пример 14.оС -Иэопропил-4-(31
N- 13-(2-аминофенокси)пропил -N-метиламино) пропил -3,4,5-триметоксифенилацетонитрил.
0,92 г с6-изопропил-о(- Р-(И- (3-(2 нитрофенокси)пропил)-N-метиламино)пропил-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила гидрируют в 20 мл метанола над
19 мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием 0,91 г (100X) соединения в виде желтого масла.
Оксалат такого соединения получают обычным способом.
Соединения, получаемые в примерах
15-185, синтезируют аналогично примерам 1-14.
Физические и химические свойства соединений, полученных в примерах 1185, представлены в табл. 1.и 2.
В табл. 1 и 2 приняты следующие сокращения: Ме — метил; Et — этил;
Pr — пропил; iPr -иэо-пропил; Вибутил; i Bu — изо -бутил; tBu -третбутил; Ph — фенил; DMF — диметилформамид.
Пример 1 . Иллюстрирует получение исходных соединений формулы II, З-Циано-3-изопропил-3-(3,4 ° 5-три° метоксифенил)пропионовый альдегид.
К суспензии 4,68 г амида натрия в
150 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении добавляют
15,00 .г о -изопропил-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила, а затем 11,94 г диэтилацеталихлорацетальдегида при комнатной температуре, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения к смеси добавляют 40 мл воды и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в эфире и полученный раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 21,99 r sC— изопропил-aL-(-диэтоксиэтил)-3,4,5триметоксифенилацетонитрила в виде бесцветного масла.
Масс-спектр m/z: 365 (М ).
Раствор 21,99 г ОС-изопропил-о(-(Pдиэтоксиэтил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила в 130 мл ацетона и 66мл
107-ной водной щавелевой кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения рН раствора устанавливают равным 6 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок фильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в эфире и раствор промывают водой.
Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 17,53 г соединения, которое перегоняют с получением бледноо желтого масла, т. кип. 170-172 С/
/6 мм рт.ст.
Масс-спектр m/г: 291 (М ).
Соединения, указанные в примерах
2 -16, получают аналогично примеру
1 и представлены в табл. 3.
Полученные фС-аминоалкил-с -алкилфенилацетонитрильные производные, а также их фармацевтически приемлемые соли проявляют кальций-антагонистическую активность.
В качестве сравнительных лекарственных средств используют Верапамил и Галлопамил, Са -антагонистическое действие.
М+
У самцов морских свинок Хартли вырезают тяжевую спираль и закрепляют ее в тканевой ванне, содержащей 100
100 с81 КС1 раствора Лок-Рингера, лишенного ионов Са . К ткани приклады14 вают силу натяжения, равную 0,5 r.
Сжатие, которое вызывается кумулятивным применением СаС1, измеряют с помощью изотонического датчика. Раствор, находящийся в тканевой ванне, о поддерживают при 37 С и через него бар1494863
l0 ботируют газовую смесь, содержащую
95Х О и 5Х СО2. Испытуемые соедине2 ния вводят за 30 мин до кумулятивно-, 24го применения СаС1 . Степень Са -анZ тагонистического действия выражают в значениях рА . pAz рассчитывают иэ зависимости доза — отношения, которую получают как отношение концентраций
СаС1, дающих 50Х максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения.
Получены следующие результаты:
Соединение по примеру рА2 15
13 8,11
14 8, 15
80 8,52
95 8,19
97 8,02
99 8,29
105 8,14
111 8,48
113 8,31
117 8,81 25
119 8 05
129 8,13
133 8,17
163 8,17
169 8,85
175 8,56
179 S,36
183 8,30
Верапамил 7,59
Галлопамил 8,56
Антиаритмическое действие (индуцированная аконитином аритмия у мышей).
35
Самцов мышей разновидности массой 40 около 30 г анестезируют пентабарбиталом натрия, который вводят внутрибрюшинно. Аконитин (1,32 р г/мин) непрерывно вливают в хвостовую вену через
15 мин после применения пентобарбитурата натрия. Стандартную электрокардиограмму на свинцовых дисках регистрировали на катодно-лучевом осциллограффе и наблюдают внешний вид экстрасистол желудочков.
Количество аконитина, необходимое для индуцирования аритмии, рассчитывают из времени, требуемого для начала первых экстрасистол желудочков.
Испытуемые соединения (100 мг/кг) прн55 меняют орально за 60 мин до вливания аконитина. Их относительные мощности по отношению к хинидину сравнивают по процентному количеству увеличения . аконитина, требуемого для индуцирования аритмии.
Получены следующие результаты:
Соединение по Относительная примеру мощность (хинидин=1)
3 2 01
6 2,02
11 1,51
19 2,28
20 1,20
25 2,34
26 1,60
27 1,43
57 1,52
58 1,64
84 2,52
85 3,72
88 1,34
118 2,65
119 2,24
122 1,21
126 1,03
128 2,01
Диэопирамид 0,97
Верапамил -0,02
Галлопамил 0,30
oL, -Рецепторное блокирующее действие.
У самцов кроликов удаляют тракальную аорту и разрезают ее по спирали.
Спиральные полоски помещают в тканевую ванну, содержащую раствор КребсаХенселейта при 37 С. К ткани приклады1 вают силу растяжения, равную 2,0 г, Изменение натяжений, .которое индуцируют кумулятивным применением норадреналина, изометрически измеряют с помощью FD-датчика. Через раствор в тканевой ванне барботируют смесь, состоящую иэ 95Х О и 5Х СО . Испытуемые соединения применяют за 30 мин перед кумулятивным введением норадреналина. Степень Ы-блокирующего действия выражают значениями рА2.
Значения рА рассчитывают как от-, 2 ношение концентраций норадреналина дающих 50Х максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения.
Получены следующие результаты:
Соединение по Значение рА примеру
4 8,25
21 8,02
84 8,42
88 8,40
90 8,79
1494863
50 1 примеру (введение через рот)
6 208,9
97 262,5
113 303,9
10 165 510,2
Верапамил 163,0
Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединений по сравнению с известным с точки эре15 ния токсичности.
Таким образом, полученные согласно предлагаемого способа соединения имеют более высокую активность и меньшую токсичнЬсть.
В5 R6
НХ- (СН )11 — О
C N
В1,, с-(н ),-сно
R»
«I;, R
91 8,46
92 8,57
93 8,67
Верапамил 6,41
Галл on амил 6,11
Острая токсичность у мьппи. Используют мьппей мужского пола в возрасте пяти недель массой 19-25,5 r. Иышей помещают в клетки с основанием из металлической проволоки и закрывают на всю ночь. Соединения примеров 6 и
113 и Верпамил как сравнительное соединение растворяют в дистиллированной воде и дают 5-10 группам иэ 5-10 животных. Соединения примеров 97 и 165 суспендируют в 20Х макрогола и дают
6-8 группам иэ 5-10 животных. Каждый образец дают через рот катетером, который имеет объем 0,2-0,4 мл/10 rмас- 20 .массы тела, затем животные находятся под наблюдением в течение 7 дней. Одноразовую дозу при оральном назначении JQ вычисляют методом Пробита,, основаннйм на смертности на 7-й день. 25
Ф где каждый из радикалов R,, R,,К может иметь одинаковые или различные значения и представ 35 ляет собой водород или низшую алкоксигруппу;
R — низший алкил нормального или
4 разветвленного строения;
R — водород или низший алкил;
R u R каждый может иметь одинаковые
6 или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксинизшую алкильную группу; ш и n — целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацев50 тически приемлемых солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что альдегидное производное общей формулы II
Данные по токсичности представлены ниже:
Соединение по ЛД мг/кг
Формула изобретения
Способ получения М.-аминоалкил-ьСалкилфенилацетонитрильных производных общей формулы I где R<, R<, R> каждый имеет укаэанные значения:
К вЂ” равно 1 или 2, подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы III
1 где Р59 R6 ° R» и, и еют указанные значения, в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделением полученного продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединение формулы I npv R> — водород при необхОДимости алкилируют, или при R6 нитрогруппа при необходим сти восстанавливают в аминогруппу, 1494863
;1Ii,. ".-"«И) 1
ГЗ О -й л вл л ее.аа
a ..sr М еО ° -a r еОлOM лЮ
° ° еа е» 1 °
° ° е ее р ° ее
° Ъ Ве + *1 ° » ° Ь
К ° Е -Ь
t и Ф
Ь
Р
Д ее
Cf
В к
1 и Ь»v еО
° л IV (5," ьо
8). л л л л
II 0 11 л
О е 4 еч ь
15 "38 "Ф5 9
33 3I 3t !
i If iК
3
3
5 ае
° 4 ее
Ое
° 4
° е,- .: )i;=,:
1."::-; -1- =
° Е . ° ° Ое»Е
° л
- о ъО Ы И
И1 Ц
О CV
М м
L 1
И й
1. .
3 с и
31" р мВ о
О ° еа ю
° °
Ее у ° е еъ л
Ю
Ь - Ф я 1 еае siné се о °,ае в u IN
О Ие \ ° Ю Pl е «g n * яч )g--;II( оюлее ю К а h в " е. з ю»
КИООК61. ЕО и ее °
Э IQ лъ м
С л еЛ
«ее
° л
° 3 к
:"1
Й О еЕ ее
Ф еее
Ф ° л ее я е ° в к ° е. ъо р1
1 и1
1Ь
14948ЬЗ
Ц(зле
R)C
1 о»« м е
» и о л
an е
С4
» ь
8 о
° «a
1,у ЮЧ
1 е ° ФВ
1 о
° с и 18":",31р,".
i i. 1а ()"..в
° в
gЯ «
"оЯ
1 3 д „ а „. .. я дл щ ще д в 1aI g» д
„е Яр Я " - й„ дЯ м у Ю « ° Ф«a«a ф « «° Ф + ф « ° ф «a«a lp
ilI;! (И;ИйР.Б11Ы яф
i> Iit
1»й
«елР
» Л Ю
««Фф « ° *
° ф а«
1494863
I8
1 к и
От
1 .1
Ф к
4й
° в,Ф
К1
Ю в Ф
cv» е л\ в
Ф Ф ф1 Ъ и
° ф
»е
"Ы о -»
О - ° 1.
n > е
° к -о- к |I ъе \Ф ф вФ а 1 a () И иЯ ц Й
8 6 6 3 )В
11 11 1 е« о к в4
° в
УЮ д ее
eV
3г
« en
» iО
5, - о в лл
I- .„= М" (Ц =„Р и ° л йл и й 6f Д» и влл и 91 *й еЬйе вмло е °
- ф» д 8 л е е1» в ° е .ей ° . ° ° ° Â лй »Л ° ° л ° ° чахл» и ° °
1йКЬ 1-О -К Ье4Е
° vv y в1 ° g yvv o
К К ее фл вв К е
N ае в л ° ь ь ° ° ес»л °
ФФ йо К М 1 1 О К 4J ° »О К
<Ч ° °
° Чл Ею
° If
° олaл в
I Vl
° ф
° л
1 Ю °
s к °
3 Ь
И в ° в ° V e
a "а и о
3)
Л1
1 „..а
=Чв с ° °
Ie е t3 к» .е
Ь» ° ч о рМ 4 1 0 1
I, I?mls . «1Я-" л:û ЕН..:.:í . 1
1494863
) 8 I (= 1411 t=I)- Р -" . И1"-"а .-.
Е ° мС à m ° Е ЛЕ aeeVe О "Я Ю м cl м др«ю a g ее) ф «« ° t4 Ю ЯФ
° М ° Ю ц ° asaa И å ае *ЯМ В.
И Л.aug М 3 . ОЮ ЕМ ° И Я . ее л О ° мС е ° ° ° vvg 1 yg a vg ae a ЬО .Г а
° M1 ф ф ° сл с аА
° -e 95 i ч еюйи °
Ф1 амер ь ав
;i.Ôl1! is. 1Лi. lI. 5И;М;sllil i м Ф
«Я 1 сФ и
ФЪ
lI
a)g
R)7
""- 1
gee с «и м м
О
Ф м
° Ф
Ю Ю
Ю Ю Ю Ю и
В Я л м е м,11;М, 3, 11 д
Ж и, 1, Ц ф
Щ, ГЗ мЮ
I2, I2
° ° ° и ил
«1 Iмw аум ал I ««Ü 1. л fg +3
О C(&««43 Ц
Q a
Ж .." Яй.- % (3 О май ° ° е и
«г ъФ
5"
Л«- «l ° а ЕЧ Л л Ы;1 о .l
l 494863
22
° вл в
° л ев юе ю е
° 3 ° N ° S в1 ° . в1щ еч е 1 ° Ц
° ЕЧ ° Е в Л вЛ
ОО Seл
° I ° Ф ° ° I + +° ° + +° Ф 4 Ф
° °
Ь Ф Ф ° ° ° ° -- ° : ° .-- ° - ° ° -- -: -- °В} 1 В ° ВфВ1 5 ° Л Е В, В(йВ1 ВЛЕВО 1 ЕВЯ и ВДОВЕЛ ЕВВ
МЬ Ъ- ° ВЬ - ° ВЬ Ъ- -МИ, - ° Зе Ъ - ° йЕ- - ф.а- ° Мв. е - le%
s4 «33m 6633@ w wg 33 3m h t_#_$3C д g 1й 3 aa gg $ a л °
Ю W
° ф °
3 \ е
° ф лФ
В мя е
° в цф л
II л
° м
° Ч Ю
° 1
Ю °
I ° ° 5;"
Р.ОФ
Я 1
Ье
1 и
° е
Фе
1 чв
1е
0е
° юВ л л л л 1И
+ о г й
М Ю
И j)i ()1
1 Ы М )(t
3И И
ЯР= его и
)31 i) гз
l 4948ЬЗ
М W" "Ж
° ° а е ° леаЕ ° ф лл °
1Ч 1 ф»- .Е
i-.- 4i""-> 1l--" ЦУ вЛ л °
Д «Л Лаа
° «й» еа е В 7,р С ЕМ а „р л geg а ° ° ËЕЧ а а»
ЕЕ v а 11ЕАО р за,, 1. .
° ° Лф а ар ° ° ее ° «е «е
11 р (М
° Я ф а а ИЬ» а еаза
«а ° ° ° а ° Э Ъа Д Й
33» 3
g юч
Ф Ф а 1
«Ф еЮ еч
Ф J
1е
Эе
«а
1 е ° е е аQ
° Ъ д ° ал а) fl °
° «1 ° °
li(l ll
iI,,1„ ю\
° еаЛД 1
О» OVtее
° е 1 Я л ° е Л ° 4 й, ь .Ей, ° ËЕЙ К° ° л 1 Йл»l а >л
° ° о» и
О» а ю ° о м
ЯЦ Я 1 Я 7 Я 1
И " I И "Л
iI iI !I ii
1494863
25
Ф
Ю Д ю о, ее е мл еч Й
5 6 6" л
° р вас ° °
° м a(° 6 с ° 6 ееъм °
Фе е g 1л е е ° ее луч е еч еевич елее О е а еФ ее о\ в ае ев ° > l л е с ъг е ъ м с.гмбх ° ы 6
30 f(se ° 0 Ые ъ О еае е 0v4 ю 0 ачхое ° 0 i
И Я
ti )
@ а
«е
3 м
1494863
28 б ° аag @ 1 !
eyjg
° в
° в Д а ° вЬО ° ФЧвЪ еа! МЧИ в ° ФЧаВ вв ° Фа еац ° вв ф л М ° в л Ф л юА ю 3ю
ФЬ °
° °. ). «).I.». :-:6 «аь е
|в, I o я 7 i i
""-3 "-1 % 3
hs Вь
4 4
1 л
ФЪ
l)C R)t
Й
4 ) )
iI il
° аЛ ° вав л вв ев а ъг в, l .„, .„ „„„,I, ...I,,„ а а Ъ
° л дa ев е в
Я
Фа в ев U ° уЪ вЪ, ф «л и I ц. a 1I .. I.. а..в
Я(а )(3 « а пЦ
)j) 1j)
iI it i(3IiI iI
1494863
30.
И И еч $ м л
R ) )5
О Фе мй
О
° с
«g ) (, "„. „.1",.
) g Р лиф и .1,1 . ° 1 .11,:- 1 -1 д.вМ 1 .Ф-. Ю (F40 ° ° е н е
° е л «л ° ° е ° е ° ° еЛ еВ е В ° Ь е ° ее е е е ° е м е Ф Я е л л лф л ° Щ л ° Ю лил W °
i. 1:.; 1." .Ьи 1(= 11. 14liM (11!.:и
31
1494863
° °
Ю\ мъ м еП м Ф и ° е „л м ° ° ю å
" " д -5 З д-5и3 35иЗ."а 5)3г". 3 2"---> - -з ю Ъ °
1аР. .i i-" i i- - -!- (-".! ) (-a- m X!
i=. jii)li j )ji))= » к(Я(я (вЦи д н«Ця1рп Rlji Я
@М @
1)
6 im м л л
Ю л л
Ф е л
5t ) ( Я
1 .
j3
Ю%
Щ
Ф фф е
М ю
)
g i
"-1
s л ° ° Ф Ф1 Ъ
1 494863
33
R)7
Qg
ФЧ Ф о л
В м
Д в ф
Ю ° ФФ ° ° ° ° < Ф а в ц мце ц л ф а ЫЧh э .аЫМЬ11 II
М ф) t
° п î .g в
° е ° б эа ° ц + фюсмл ° в ф ю фъФ °
° A ° ф, а еф оА
_#_eN1ЬоЬЩЕ
36
1494863
Й Г
И а
° ЧRg
Я с
:1 о
° с °
„р.g, ) -". ): -".i) .. 1:.-",-., Ili.lt . . .1„.и(зн
g „ . е - -Е ----Е -я.- 3-- — З--. -л- -- -8Ю р ц ° a. д ° 4 ° ф Фв эл ф ° э 4. Фл 1Р Вл 1 ° 3 ° «И °
1494863
«1 °
%.«1 ° о <ч
Ц Ц И
Я
Ф 3 в а
«г g о
Ое
СЧ й
° °
Ь
° еч
Ф ъ в
° Д
Ю ю ° Щ фФЧ
° 4 ° ° р 4 ««ю r see 6
Вео ° е
- Г -:.Т---="i Гг N= - " д ь 3 д ° „ ф ф Щ Д . g )" z ® 1
II iI (Е Й
1 фф ° 4 « ««ф (ЛЯ
3 е д - е1 щ « trr e
° <4 ° «Я Ci
Г - . (, (,« * «В «« l0 рю. у «чо Ф.«
°, ° y g ° ° «л р « e c ev c «Ф
g.ìý с
y ° ° \
I 494863
40
Я
Ф Ф лл"
II(C В 3а ф ф т лл ф ФФЪ
1 л
t4 и
I в ю Ю Ф O
Ф е ° Ю t °
O е в еч
° Щ
" и2 "2 . 2 @ " а -"- 3= i " и3 -"- e-s " 2™
° «Л «е
6 ив л
° ° Фч аф ф
1:.Ь йЬлмд ь:. и 1!-Ь1 ЙВЬЙИМ. пЬ
14<4863
R.)7
Q )C и а 7
Ф к у
О л
° ° е 0 g ° Ь э ° э ° рO
О Ol 2 О 4 «М»с «» ю) «««ь» ° ли } е« ° 4
li.l ";*-ЬиЖ 5Ы1:
ЯЦ
Ф
1)
iI.«я л ц
« ь.» о ° к ф ьve
1- 5
Ю ° е ° и Ж я 2 (..."
° ф т °
4 б glOЮФ
1-> оо Ф н °
* <ч » и "..=" "Ф..
3 tveg е та се
Око. co м ° ь ао е - ° ° веют
О л К е
° «g »I gg «Р«
Г ф С ° ЯР«11Й
3 ° о о - и о cv с° ° I. u S
3 ° j33 js ho, В д «К К « ь ъ 6 о Ф- 5 ". -," ° в". еч
gg и, л
I" 1 и °
«ф о фее.е
44
1494863
Я i "I и а
1 И
О1 М
Г4 о 1е
<ч о
Р« о
b1
43
1( Л! з 1
О 4 ь а
1
8 ь
Фб
М
4I
1
«ч
1 н
° Q t4 а ° ItI б
Я б °
«tt е ° ю 33 - ВЕд )ю6 8 3 е», 2 ц "б Зщ ю ф-д -"9 Я-3 ь ь ь ° ь ь оь ь еаь) ь ь ь ль ь ice ° а ь °
° а ° ° ° е, ° ° е4 ««å е ° «6 е ° 1 ° б е ° ° ф ° е а ° ° 4 ° еe ° ° уъ
4 tt54Ч4 «4ЕЧЧ4 «4 54бi * «-Nа е«g «4бЪ4 «4 <Ч Ъ4 «4 ЕЧЛЕЧ1II O еаь- ° мвхь ча» ° If m- - g 4 tv ° é4tâtt » «еаь аеь- ° ь ь44- - 44
1 ..= = =- .3 i; 4;6 1;;- .".= Ы11 ll=;I 1Н!l ";. И
46
1494363
4 ь е% и
1 а
4 ° а4и
g ч о
Cl
° cv
-о ъ
Щ Ю
6 1 °
cv e ч л
Я, л е
v (cc а
Е 4ЕЧЛ
Ф Ъ ло
Ю CIC
° ° ° ФЧ
В» В ъ и
« лCt « °
Ьл 4а
Е ° ° ФЪ
C o
У4 ф
ЮЧ ъ мй
Vl 4 чЪ чЪ
t о
« иъ
Ф
° М мО ° лмЪ «Ф
Фю W
ЧЪЛ Ъл (Ь ° Ч ) ° .. Е
Р м ,е - ° ° Ф ° ъч ц е
«е C }tV «Ъ ФФ о л
-э .й ч« . л ва ° Лче ° I «ХV «МООР панч ф л «Ъ ЮЪ чЪ ° ° V ° Э ° лО
gclm юою g, ь з, е еы
«
6 е «с ь i iv «i ga а ь е ч ° ел а ° ел 8 еч vev ° че ,й 4
° » ° Ь I ° ° L44ЧЪ МЪ I WCI 4N»«З I
I., ъ ° Ьйч ° ч -i 4 4ич
i3,;i m ц ь4ь ° к «ч 3 ° g ««з ч юч ьъ
ЬО С 9 Ф 6О Ц» u CW 4О Ъ V Е Ъ ЕО С И
Я Ф lI))6 R(g Ij л ч с1л< - р чЪ Х Ч ° С» .«
Cle g лЧЪ ЮЛ
«Ф ° «Фф ф ° «.Г
° 1 Ф
nCr eC
° ОС - 4 ° М ° В л е « ° Е л °
Ь ЧчЪ КЬ ° °
И. ;!=1Е1
l 494863
47
4Ц
И
Й а
g °
В
Vl ° р ° Ф л ВЪ ° л МЪ *Ф Iv,л МЪ °
° ЮЮВ3 Ф
° @ ° О а Ю сей
° 19IQ ф Фаф в \Ù Щ ф Ф sp В» 1 ° ФЧ Л
36лл л aggegg л лО лл «а
5 (I ". 3%(I5 I goal „ I $ (3I ) t 5 . ) I .f I (p ) I
1 494863
I
С °
В
Феч
I О иВ Л
В чч ае
В Е
°,ф юс
О еч ° ° °
» с ID е
Х
° „. o
М
I .е
Я.
Е»В л an
В 1Г
X ЕО
0 М
° Л
N s
В- еЧ
an б ВВ
Ф ч ill
I °
° ° е В
° Ъ I
ФЕ
I Е В
О п В
° Ф
SЗВЧ °
° еч Оа чэ
P., I. с л ° °
Cf IC
Ф г
° ч» еч еч а Е- ,Г.О
° О Ь
° ф °
° » В » ° е ъи
° ° балл бЪ I »Л б ° Ф л °
an C еч
° ° д ° 11 - .Ь
-!7
ФВ и Е
Ы1
° Ф ь и
Ф
М
Ф1у
1i=
ВВ °
° О а1с
Л л
II
3$
ВЧ С»
° ч v еч че
1 и
° В л
ВеВ
Л
ВеВ
1 L S «Ч I ° an
Ф I
1° Я Вф ° Вч» В.ес л» »В ° е ° В Ф В
Ю С".
° В В В В ° и В В, ° Е В Д ВВ В»
О еч ВВ» s e ВВ Ф ° ° ° an e а чч еч еч о а ъ еч . О
Ф О ВВ ° бВиц ю Вмч и ВФ а
° C ЕВ.б Е В ° ф
° Ф|ФN лЕВ Ф * ° »чЛ т- ° е Феч ФЛ
g ВВ ВВ
Vl ° ° S ItSg а В йIfSS Л e gSZ е °
В» »ЕЧ ° бл I ° ЕЧ» «Л и л л ФД бч Ф
3 „е д лл»чД ВВЛЛ» О 6 ВВ
Я ебВ б Ф ° .Ф ° Ф
° ° Ф ° ° ° Все ° л Ф
sВ ФВч 3 Ф - с ФВФч к ФВ а
° б Ве б ЛЕЧбВ Ь б бЕчб»ЕЧбЪ В ° В ч»ЮЧ 1 В» ° б Ю
1й <; 1(6 .и1:-.Ы = »Л
° и еч о
If Ю
В» ° е Ъ
О б л с
В.
Ю 1
»Ъ i
1 4 94863
f )I
1 я 7
М g
М
М л
an
s3
° Л
an и
1
I а
4ъ еъ ь ъv щм рî"
М ° е
° «в м юч
«в . ° а °
6 ММлЧЪ«
Ол@Ъ ло
IOOI A е " 1 ° °
° К D
« ° I ° I В
° Щ ° ° ° Щ В °
ВК Е ММ ВК ° ек»щ ц
° an ° If М ° °
М Щ Вan Щ КК
° .«A М l0 ° ° .«Ю A Флщ««л II A» A««х
° «ъ 3 °
° ° м л ° ° ° anyÐ
ОМКЮ К ъь. ° са ъС i °
Влч В ВлМй
° В Ф О В» ° В ° М
Е V ° ° б V Ф Ц Е ° a«
В 5а ъ ОЦ Оье
Ь
3 в Ещ «ъ щ О .. Ф
М л ч««««« I ° ь ° е
АТЕЕ В К
° n ФК (» I Ф ° °
° 4 ф В л
ФЦЬ ОЕВI.
8 If ° 1 V 1
«л
° n««о
° ° О ° «Ф °
ФЕЩЛI ggg
К 1 м ° м
° а О ° af ч««.«
Я
3 к 5
1
D и ф Е лВ «л щ иan ° Вg е сео л Вщщолю I-Ng м ВВ е Р ее ° Ф КСЧС N If ° Ф (Ы ° Ц
aIDD&w ° «М» «В ел ° М V
° ° о ° ° о е ° а мл «8 ъщ ° «м л i ъ ian ° a«a ° щ 0 М ллол ся лещ щ Вл
N i ° Е ° i Е ° If ° ФО ° I ° МФ» V
1 а Ф л ° ° 4 Ф 1 0 I. I- 1
В ъ К ° Щ В«ъ К ъ К. е Е К °
Ъ «1 lt 1 If В 1 ° V Е К В О ° « Ф е - ач хmc ам В ь Вм ВInм Ф В ь е Ф
Е ГЕ М ilе аЕII О VЕ ЪЕ к о
4 i Л «О «i ° ° «Л «фММ «У ° л«
В ВЩМЩЩЛ ЕЩ»Щ ЩМЩЛММЩ ВВ g ) Л
Х ЕМ Ф «1М «Ф М Ъ ° ° М °
atЕ Ф О ° К Мч Ф О М 011КФ е L )
II)
56
1494863
° ъ..
Ф Ъ Ю ФЧ Ю м а Ф ° a о7
1 л ц
° И
° °
1 и ф (1
5 °
3Д
R (7 с,б g
Щ а
8р Я)(S
Я 1 ъФ 11
М
Фю
1 м
1 ф е ° Ф
tl La M 6е
-II m5 до «но "g Ф ь" й"Я
Ь-1
cv ° о Jf *N а e v esv ° gP и Д,, ° Ь ° 1 л
1, .«Л !.ЫМ= Й Ый;1= -- й; Ь 6|И йМ
II)
IIiI
53
1 4948ЬЗ, i) (-"ИМИ 1д )m 11 1 . I ® ";В 1 и(м
° аф .а .аф ° а
Яv v Vv еаза ъа
Ч ) Ц РкБ- р (& Я .- Из и "..дУ Р „. 7 s д«Ц Я м j Ф
М
1494863
Ю
1 3 . и Ф чем
IO н
38ЮРЧ и ЙР и Й ф уi л ф д ф Ф л Ф д о В + л ) ф ® Д + +
° И ci В Цwñ ед о ° Е ъ . и Ьc) ° 5 Э о ° - 4l c3 ° C Я Ю 5 Ьо и (6
Ъг g о л
Ф о л ° о л Ф м
1 1
1 1
1 Ф л ее л о л
° 4
° °
"ед а
=13Ы.âi
° oO 1
Я мл . лЯ л л ач
Ю
Ф N азу
Фъ я вя д Я р я
)Im )3)R )t 1
62
1494863
at-o а ма
° ut: еч
t.n е е О î ф м ф ° ф ° У \
1Ф Ю Ц л t..i
М е
g,CV Я °." 7
ФЧ
«)7 а I à
8f s
R)f
llI
iI.1
«ю !
Фе1
В ° ° » Ф EV ° ъ о и t-o а ° ййк л е s ° -t: ° ut: ° vt: в ° ВЕО оаоЬ au во е 3 О. ФО ° в ° в ы eЯе ° ч ч « ° "1 Ю °
° te.»ä в ° Ы i ii . юй
В М Ф
° и ° 2
les ф а ь сч °" ° il. .i ° 0 Ф el ф 5 И °: ° - -- ° ----83
Ih evе0 ле Зе atR 8 з3
° еЯ ° ° 1ф
В, ° с е t е ° t йф .е Ü ее ° егер е л; Е1 °
Ц ° ° ° tt ф ° ф ° ее i
° ееееЧЭ О ° В.<5 Cl 5vt»t М l g C,tet»ty ° ф,е»О ° tt»l»» 4
Е
t Rt ° tt. ttt
° i ° чэ лд. у, сеЪ » е vv t. .. е.... о с C t: 1-"l eir <
a))
1)
64
I 494863 з А,t,зри,) g) .1 .t,в 4,1) . 4 «q .Ф,е фа д" g ° ) й(8 ф4 ° а % .3 04 - .- -44 11 .. s .Я ..Ж З А . OфЗ V ° ñ
„.-®а; ".,зе.- Ва ©3 3." "=ñ Ж ар. йй ®Ю Фе..". а МЕ Е- Ел ° ФУ О е ° лФ л 1 фД ° л ляг ° ФсуЧДЯ «ЯЯ В л6%яВЯФ яЯ В ) f5gg ф
Е п " ji ). j "" È Р i "" j )) -jif
Й Й 3j!( о л
II
В
° 4! 494863
° 2 абл и и. ° С
Элементный аналит
Сое див ниа по прн иар
Крис галлы астеорнтель
Веаество
Et0R-iPr 0
EtO8-iPr О
EtOH-iPrtO
EtOH-iPr О
7,62
7,71
7,41 7,&0
7,62
7,67
7 ° 06
1,19
7,89
6,20
7,43
7,72
6,84
6 ° 90
7,33
7,11
6,67
6,87
7,68
7,64
1,44
7,53
7,75
7,73
7,25
7,40
64,6$
64,40
64,20
63,80
64,85
64,47
CssÍ,ÌsO, НС!
С Н Н О НС!
С Н Н О НС1
С т Н Н>0,3. С Н О<
C R „N,О,> НС1
137-139
111-112
175-176
130-IÝ2 и х и
64,19
63,80
67,17
66 ° 72
62,20
62,38
4 Надает
5 3Ъщроклорид
159-160 - Е сОН- i P r О
Бледно-зел зъюе приеим
Бесцэетнме чену33ки и
EtOR-3Рг О
EtOR-1Рг О
EtO8-iEt O
СН CN-EtsO
Et0H-E t 0
СсеН 3830е НС! °
° 1/2 й,о
Стен тN Ое 1/2 °
С, Н,О, С Н Н О С Н О
*н0
c H В,О, 2с,нр, IS5 IS6
10 Оксалат
11 Оксалат
61,12
60,80
Весцветнме кристаллы 155-156
I °
° 59,67
$9 39
° >
57,31
57,15
66, 58
66>49
65,Э5
С Н 8,03 HCI
СвнмНР>. С>НРе
28 Оксалат .
Ç Гидрокпо рад
ЗМ Оксалат
EtOH
65,33
65,22
65,02
64,76
64,16
60,81
60,66
62,54
62,25
62,66
62,39
61 89
62,05
61,67
61,82
61,67
61,52
67,17
С Н Н О ° НС!
° 1/2 йо
С„Н„Й,О, С,НР, EtO8-iPrsO
EtOH-iPr О
6,67
6,66
6,80
7,15
7,23
7,42
6,59
6,99
6,90
7,02
6,90
7,09
7,89
1,82
7>89
7,98
7,62
7,8Э
С„Н„FN O, C H Ý, 34 Оксалат
Et0R-IPr O
EtOH-iPr О
Весцзетю>е игуане
35 3Ъщроклорид
C R„PN 0). HCl e
>1/2 НтO
С HS,PN О ° с но»
37 Оксалат
39 Гндроклорнд
EtON
Бесцветные пластины
EtOR-Вгео
Бесцветные иглм
C Í„ClN О, НС!
С H N О RCI
С Н N О . НС3
8tOH е
Et0H-iPr О
4Э
Бледно-зелтые иглы
Весцэетиме иглм
66,76
67 ° 37
66,99
64,85
64, 76
59,84
60, 10
° >
EtOH-iPr О
Бесцветные opxssos
С Нм РЗ 8 0 НС!
Стен„Я,О, НС!
6,44
6,69
Et08-IPr<0
EtOH-iPrcO
EtOH-ьРг О
EtOH-3Рг О
EtOH- Et%0
Et0H-iPrs0
EtOH-iPT 0
67, 7367, 59
62,37
67,25
60,53
60,50
63 ° 96
63,83
6Э,ЬI
6Э,78
6l,53
61,43
61,99
61,62
61,53
6! ° 63
65,80
65,91
63 >34
62,91
66,3Т
66,16
63,96
63,60
63,96
63,63
66 ° 91
8,09
8,21
7,12
7,27
7,07
7,36
6,85
7,22
7,69
7,90
7,01
7,22
1,1S
7,25
7,43
7,44
С Н С!НО а НС1
СтентеитО С НРе
31/2 Н О
Сатнттунт03 °
° С,н,о, С Н Н О-RCls
st/2 Н О
Стб 834 Н Ое С,НРе
54 Окс злат
Бледно-кел тын кристаллы
Бесцветье хглм
5$ Фуиарат
61 33щрохлорид
63 Оксалат
° °
° > с н и о нс!
ВсОИ
Ст Н Н Оа ° RCi ° е!/2 НР
С 8 ИО НО
87 Свободное основание
66 33щроклорид
Весцзатвв аластяам
45-48
iPrt О
8>07
8,26
Весцвет3ав нглм
163-!Ьб
С„И„И О, 8Cl
С,В Меб;НO
С ИЗВИФОУ ° НС1
Сетн,авеОр ИСЗ
C H„N0, 80
7 ° 56
7,75
6 ° 25
iPr О
Свободное основание йщроклорид
Вес цзетвее араввю
Весцветвв апаст3па>
Бесцэетав аГа3
Бес цве тима
61-65
6,46
7,75
7,92
1,7$
7,99
176-179
165-166
51 55
° >
l1aO8
73 Свободное
4Рт О
6,42
1 3Ъщрокпорид Весцэетнме прлееее
19 3>щрокпорид Бесцватквв птуры
Бесцветные кристаллы
49 3 >щроклорид Бледно-аелтые нглм
64 Ъдроклорид Бесцветные apxxsas
66 3Ъщроклорид Весцветвв агам
IIЬ 120
106-110
128-129
126-!29
1S1-1$3
t32-133
172-174
127-128
147-149
158 162
147-146
165- I Ьб
IЭ2-135
l 7 l-172
163-16Ь
171-173
113-175
164-166
170-173
11S-116 ! 66-16Ь
14 7-146
138-142
123-126
EtOH-iPrsO С! Н„РН О С Н Оа
ЕсОН-iPrtO Се Н Н О НС1
6,0S
5,67
6>24
5,97
6,05
5,Ь6
5,16
5,12
6,27
6,06
5,5Ь
S,39
7,92
7,63
7 ° 46
7,!6
6,47
6,41
6,47
6,24
5,44
S,31
6,34
6,41
5,ЬО
5,30
5,45
5,23
$,40
5,25
6,09
6,23
$,$$
5,6!
5,99
5,69
5,99
5,93
6,27
6,13
6 ° 27
6 О8
6 0S
5,78
5,59
5,45
6,08
5,91
5>82
5,62
$,04
-4,83
5,14
$>07
5>93
5,ЬЗ
5,12