Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей
Патент 1496634
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производственных тиазолидиндиона общей формулы K<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> - @ , где K<SB POS="POST">1</SB>-(Z)<SB POS="POST">M</SB>-C=CR<SB POS="POST">2</SB>-X-ZR<SB POS="POST">1</SB>-N K<SB POS="POST">2</SB>--CH-S-C(O)-NH-C-O, в которой, когда Х - кислород, M-0 и N-1-3, то R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, циклогексил, 1 - метилциклогексил, в которой, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4- хлорфенил, 3,4- деметоксифенил, 3-метилфенил, 3-метилтиофенил, 3-трифторметилфенил, циклогексилметил R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил когда Х-кислород, N-M-1, Z - гидроксиметилен, то R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, циалогексил, фенил R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил когда Х - сера, M-0, N-2, то R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, фенил R<SB POS="POST">2</SB>-H, или их натриевых солей, способных понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что может быть использовано для лечения диабета. Соединения указанной формулы, содержащей другое значение K<SB POS="POST">2</SB>: -CH-S-C(NH)-NH-C-0 подвергают гидролизу в среде этанола или диоксана в присутствии воды и соляной или серной кислоты при нагревании. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимых солей. Новые вещества малотоксичны LD<SB POS="POST">50</SB> 1000 мг/кг) и активны в дозе 0,01-10 кг/кг в день. 9 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
l (21) 3966456/23-04 (22) 02.10.85 (31) РСТ/JP 84/00466 (32) 03.10.84 (33) JP (46) 23.07.89. Бюл. Р 27 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP) (72) Канадзи Иегуро и Такеси
Фудзита (оР) (53) 547.789.3 (088.8) (56) Заявка Японии У 22636-80, кл. С 07 D 417/12, 1982.
Diabetes 32, 804, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТИЛЗОЛИДИНДИОНА ИЛИ ИХ НАТРИЕВЬЖ
СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных тиазолидиндиона общей форму лы к -(сн11 -с ©-сн2-к1, где к, (я),„-с-сн;х-cRi=N; к,—
-Сн-S-С(0)-NH-C=O в которой, когда ,Х вЂ” кислород, тп = 0 и n = 1-3, то
R < — С „-С >-алкил, циклогексил, 1-ме—
Изобретение относится к способу получения новых производных тиазоли диндиона обцей формулы
N j(K)„-(сн,)„-с- )-сн;сн-c=o
1 2
О в которой, когда X означает атом кислорода, m = 0 и n = 1-3, то
Rt — С -С -алкил, циклогексил, „„SU„„14 6634 А 5 (5D 4 С 07 D 417/12 А 61 К 31/41
2 тилциклогексил, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, вменил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, 3-метилфенил, З-метилтиофенил, 3-трифторметилфенил, циклогексилметил, P.< — Н или С -С -алкил; когда Х вЂ” кислород, п = m = 1, Z — гидроксиметилен, то
R < — С„-Сz — алкил, циклогексил, фенил, R — С,-С -алкил; когда X — сера, m = О, n = 2, то Р, — циклогексил, С, — С з-алкил, фенил; Н вЂ” Н, или их натриевых солей, способных понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что может быть использовано для лечения диабета. Соединение указанной формулы, содержацей другое значение К
-СН-S-C(NH) NH-C=O, подвергают гидролизу в среде этанола или диоксана в присутствии воды и соляной или серной кислоты при нагревании. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимых солей. Новые вецества малотоксичны (LDq<) >1000 мг/кг) и активны в дозе 0,01 — 10 мг/кг в день. 9 табл.
1 — метилциклогексил, 1-метил — 3 — циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4 — хлорфенил, 3,4 †диметоксифенил, Э-метилфенил, 3-метилтиофенил, З-трифторметилфенил, пиклогексилметил; Н< — водород, С1-С -алкил, или когда Х означает атом кислорода, тп = 1, п =- 1, Z — гидроксиметилен, то P. — С<-Су-алкил, цпклогексил, 1 496634
3 фенил, Р.q — С 1 -С -алкил, или когда
Х означает атом серы, n = О, n = 2, то R< — цш:логексил, С,-С. -алкил, фенил; Š— водород, или их натриевых солей, которые обладают свойствами понижать содержание в крови глюкозы и липидов и могут найти применение в качестве терапевтических средств для лечения диабета. 10
Целью изобретения является разработка, способа получения новых биологически активных производных тиазолидпндиона общей формулы (I) °
Пример 1. Смесь 2-имино- 15
-5-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-окса— волил) зтоксн)снизил)-4-тиазолндинона (18,8 r), 2 н, НС1 (200 мл) и этанола (200 мл) кипятят 12 ч, после чего растворитель отгоняют при пони" 20 женном давлении. Остаток нейтрализуют .насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния.
Растворитель отгоняют и получают
5-Pi — (2" (5 метил-2-феиил-4-оксаволил) в такси) 6 вне ил — 2, 4-тиаз олидиндион (18 r, 95,7 ) . Перекристаллизацией из этанола получены бесцветные иглы с т.пл. 113-114 С.
Вычислено, : С 64,69, Н 4,93, N 6,86.
С бфН,о И ВО
Найдено, %: С 64,48; Н 4,91;
N 6,75..
Пример ы 2-21. По методике примера 1 получают соединения, приведенные в табл.1.
Пример 22. Смесь 2-имино- . 40
-5- $4-{5-метил-3-фенил-4-оксазолилметокси) бензил) -4-тиазолидинона (11,4 r), 1 н, И БОб, (100 мл) и диоксана (100 мл) перемешивают 5 ч при 80 С, после чего выливают в воду 45 и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем 50 (200 г), и во фракциях, элюированных смесью хлороформ — метанол (100:1), получают 5- f4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил 1-2,4-тиазолидиндион (6,7 r, 58,8 ). Перекрис- 55 таллизацией из смеси этилацетат— гексан получены бесцветные пластины с т.пл, 162-163 С. Элементный аналиэ для
Вычислено, : С 63 95, Н 4,6
N 7,1.
С „Н„,Н,О В
Найдено, : С 63,84; H 4,63;
N 6,9.
Пример 23, Смесь 2-имино-5
-(4-P-P-метил-2-(1-метилциклогексил)-4-оксазолил) втек си)бенвил)-4-тпазолидннона (9,5 г), 2 í.HCl (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят.
15 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом, Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый остаток растворяют в метаноле (10 мл) и.к полученному раствору добавляют
10 г 28 .-ного метилата натрия в метаноле. Затем прибавляют эфир (100 мл), выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием И после перекристаллизации из этанола получают
5-(4-(2-P метил"2-(1-метилциклогексил)-4-оксазолил1 этокси)бензил)-, -2,4-тиазолидиндион в виде натриевой соли (5, 1 r, 51,5 ). Бесцветные призмы с т.пл. 250-25 1 С (с разложени.ем).
Вычислено, :, С 61,32, H 6,04;
N 6,22.
С„Н,„И,О, Быа
Найдено, : С 61,47; Н 6,15;
N 6,48.
Пример ы 24-26. По методике, аналогичной методике примера 23, получают соединения, приведенные в табл.2.
Пример ы 27-32. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл.3.
Пример 33. Аналогично примеру 24 с выходом 79,2 получена натриевая соль 5-(4-(2-(5-метил-2-(1-метил-3-цйклогексенил) -4-оксаз олил) этокси1 бензил)-2,4-тиазолидиндиона.
Перекристаллизацией из смеси метанол - этилацетат получены бесцветные призмы с т.пл. 245-246 С (с разложением) .
Вычислено, : С 61,59 Н 5,62", N 6,25.
Сф Н б Н О„Б 1а
Найдено, : С 61,7," Н 5 59, N.6,01.
Получение исходных иминопроизводных общей формулы (II) и промежуточных продуктов для них.
5 14
Пример 34. 2-(2,5-Диметил-4-оксазолил)этанол (17 r) и 4-фторнитробензол (17 r) растворяют в
N,Б-диметилформамиде (150 мл) и к полученному раствору прибавляют по каплям 607 гидрида натрия в масле (6 r) при интенсивном перемешивании.
После перемешивания 1 ч при комнат,.ной температуре реакционную смесь переносят в воду (1 л). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси зтил ацетат — гексан с получением 4- (2†(2,5-диметил-4-оксазолил)этокси)нитробензола (2?,5 г, 8?X) в випе бесо цветных колонок с т.пл. 97-98 С.
Вычислено, 7: С 59,94, Н 5,58, N 10,68.
С „Н,4 1,0„
Найдено, 7: С 59,72; Н 5,44;
N 10,63.
Аналогичным способом получают соединения, представленные в табл.4.
Пример 35. Раствор 4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) нитробензола (10,5 r) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10Х Рс1-С (50 мас.7, 3 г). После фильтрования катализато-. ра фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного в виде маслянистого вещества, которое растворяют в смеси ацетона (100 мл) с метанолом (100 мл), после чего добавля" ют 4?X-ный водный раствор бромистого водорода (22 r). К полученному раствору при температуре не вьппе 5 С приа бавляют по каплям раствор нитрита натрия (2,4 г) в воде (8 мл). После перемешивания раствора 15 мин при
5 С добавляют метилакрилат (16,3 г) и реакционную смесь нагревают до
38 С. К полученной смеси небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют закись меди (1 r) . Перемешивание продолжают до прекращения вьделения газообразного азота, после чего реакционную смесь концентрируют. Остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира 2-бром-3- (4- (о-метил. - -Фем ил-4-ок с as слил) этокси)фенил пропионовой кислоты в виде сырого маслянистого продукта (12,6 r, 88,?X).
96634
10
20 кристаллы отделяют фильтрованием
30
N 10,25.
Аналогичным способом получены соединения, представленные в табл.5. (приведенные выходы представлены
35 как общие Выходы в пересчете на исходные нитросоединения) .
Пример 36, К перемешиваемому раствору 4-ацетил-5-метил-2-фенилоксазола (12 г) в хлороформе добав40 ляют при 50 С раствор брома (10,5 г) 45
6
ИК (неразбавленньп1), см 1: 1 735.
ЯИР (CDC1 ),h, ppv..: 2,33 (ЗН, синглет), 2, 93 (2Н, триплет, 7 Гц); 3-3,5 (2H, мультиплет), 3, 65 (ЗН, синглет), 4-4,4 (ЗН, мультиплет);6,6-7, 2 (4Н, мультиплет); 7 ° 4 (ЗН,мультиплет); 7, 9 (2Н,мультиплет) .
К раствору полученного маслянистого продукта (12,4 г) в этаноле (100 мл) добавляют тиомочевину (2,1 r) и ацетат натрия (2,3 г) и полученную смесь кипятят 3 ч.
Затем реакционную смесь концентри- руют и остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего добавляют эфир (50 мл) и гексан (50 мл). После перемешивания 10 мин вьделившиеся и получают 2-имино-5-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) э токси) бензил -4-тиазолидинон (6, 1 r, 53, 5X) .
Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 212213 С.
Вычисленоу Xi С 64,85; Н 5, 19;
N 10,31.
С? НЯМ кк 303 8
Найдено, Е: С 64,85; Н 5,0; в хлороформе (10 мл). Смесь продолО жают нагревать 30 мин при 55 С, после чего выпивают в насьпценный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл). Слой хлороформа отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные слои хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния. После испарения растворителя получают в виде кристаллов 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксазол (14,5 r, 86,37). Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир — гексан получают бесцветные стержни с т.пл.
88-89 С.
Пример 37. Смесь 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксasола (33,8 r), n-гидроксиацетанилида, карбоната калия (27,6 r) и метил1496634 этилкетона (400 мл) кипятят при перемешивании 3 ч. Затем растворитель отгоняют и к остатку добавляют 300 мл воды, 300 мл эфира и 100 мл гексана.
Полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего фильтрованием выделяют кристаллы (23,5 r 58,3%) 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-5-метил"2-фенилоксазола. Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл..
175-176 С.
Вычислено, %: С 68 56, Н 5,18;
N 8.
С„Нщ И,О4
Найдено, %: С 68,53, Н 5,15;
N 8,05 °
Полученный 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-5-метил-2-фенилоксазол (7,5 r) суспендируют в метаноле (80 мл), после чего к суспензии при . охлаждении льдом порциями прибавляют боргидрид натрия (810 мг). Полученную смесь перемешивают 30 мин. После добавления уксусной кислоты (2 мл) раствор выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом.
Слой этилацетата промывают водой,, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4-(2-гидрокси-2†(5-метил-2-фенил-4-оксазолнл)этокси) ацетанилида (6,8 r, 90,7%). Перекристаллизацией из этилацетата получают бесцветные иглы с т.пл. 166-167 С. о
Вычислено, %: С 68,17, Н 5,72;
N 7,95.
С2о Н о N Op
Найдено, %: С 68,26, Н 5,65, N 8,11.
Смесь 4-(2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) ацетанилида (11,5 г), 4 í. KOJi (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят 24 ч. За" тем реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают
4- j2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-
-оксазолил)этокси)анилин (9,7 r, 96%) в виде бесцветных призм, т.пл.
139-140 С.
Вычислено, %: С 69,66, Н 5,85, N 9i03.
С 1„.Н„И,О, Найдено, %: С 69 43 Н 5 76"
N 8,95.
4- (2-Гидрокси-2-(5"метил-2"фенил-4-оксазолил) этокси анилин
10 (18,5 г) растворяют в метаноле (50 мл) и ацетоне (150 мл) и к полученному раствору прибавляют 47%-ную водную бромисто-водородную кислоту (41 r). Затем при температуре, не превьппающей 5 С, к полученной смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (4,5 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают 15 мин при 5 С, после чего добавляют метилакрилат (30,4 г) и нагревают до 38 С. При интенсивном перемешивании к реакционной смеси небольшими порциями прибавляют закись меди (2 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения азота. После концентрирования остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом.
Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира
2-бром-3-I4- (2-гидрокси-2-(5-метил-2-.вменил-4-оксазолил) этокси/ фенил 1 пропионовой кислоты в виде сырого маслянистого продукта (27 г, 98,5%).
Полученный, маслянистый продукт 1 (27 г) растворяют в этаноле (270 мл) и к раствору добавляют тиомочевину
{4,5 r) и ацетат натрия (48 r), Смесь кипятят 4 ч, после чего концентрируют. Остаток нейтрализуют насьпценным водным растворой бикарбоната натрия; К полученной смеси добавляют воду (300 мл) и эфир (200 мп), после чего перемешивают 30 мин при комнатной температуре, Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием с получением 2-имино-5-(4- (2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-оксан олнл) зтонсн)бензил1-4-тиазолидинона (13,5 г„54%) . Перекристаллизацией из смеси метанол — хлороформ получают бесцветные иглы с т.пл. 238239 С.
Вычислено, %: С 62,4 H 5,"
N 9,92.
ИК (неразбавленный), см : 3300, 1735.
ЯИР (CDC1> ) P, ррш; 2, 4 (ЗН, син30 глет), 3 (1Н, широкая полоса); 3, 11 . (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц), 3,39 (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц), 3,68 (ЗН, синглет)", 4-4,5 (ЗН, мультиплет)," 5,05 (1Н, двойной дублет, I = 8 и 5 Гц)," 6-7, 2 (4Н, мультиплет), 7,4 (ЗН, мультиплет), 7,9 (2Н, мультиплет).
1496634
25
50
С Р„Н,0,8
Найдено, Х: С 62,24, Н 4,77, N 9,79.
Пример 38. Способом, аналогичным приведенному в примере 37, получают следующие соединения: 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-2,5-диметилоксазол, т.пл. 223-224 С, выход 55,9Х 4-(2-(2,5-диметил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси1-ацетанилид
0 р т.пл ° 157-158 С, выход 93 3X, 4- (2- (2, 5-диме тил-4-окс аз олил) -2-гидроксиэтокси) анплин, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см
3300 (широкая полоса), выход 99, 1Х;
2-амина-5-(4-(2-гидрокси-2-(2,5-диметил-4-окса з олил) э ток си) бензил)—
-4-тиазолидинон, т.пл. 238-239 С, выход 54Х. 20
Пример 39. Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (12 г), и-гидроксиацетанилида (13, 1 г), карбоната калия (16,6 r) и ДКФ (150 мл) перемешивают 3 ч при 110 С, после .чего выпивают в воду. Водную смесь экстрагируют-этилацетатом, слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- 30
-оксазолил)ацетанилида (18 г, 95,7X). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные пластины с т.пл, 154-155 С.
Вычислено, Х: С 70,79 Н 5,63;
N 8,69.
С И Не "Рз
Найдено, Х: С 70,67, Н 5,57, N 8,58.
Смесь 4-(5-метил †-фенил-4-окса- 4p золилметокси)ацетанилида (17,5 г), 4 н. едкого кали (150 мл) и этанола (150 мл) кипятят 20 ч, после чего концентрируют примерно до половины первоначального объема. Выпавшие 45 кристаллы выделяют фильтрованием с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)анилина (14,7 г, 96,7X). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 129-130 С.
Вычислено, Х: С 72,84; Н 5,75;
N 9,99.
Сц H eNzOz
Найдено, Х: С 72,79, Н 5,7;
N 9,87.
Полученный 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)анилин (14,5 г) подвергают превращениям аналогично примеру 37 и получают 2-имино-5-(4†(5 †мет-2-фенил-4-оксазолилметокси) бензил) -4-тиазолидинон (11,8 г, 57,3 ). Перекристаллизацией из смеси хлороформ — метанол получают бес— о цветные пластины с т.пл. 257-258 С.
Вычислено, Х: С 64,11; Н 4,87;
N 10,68.
11 1Ч N 3003
Найдено, Х: С 64,16, Н 4,8;
N 10,8.
Пример 40. К смеси 4-(2-(2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил1 этокси нитроеензола (22,9 г), уксусной кислоты (150 мл) и воды (50 мл) добавляют порциями при 70 С восстао новленное железо. После перемешивания
2 ч при 80 С нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К фильтрату добавляют воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением в виде сырого маслянистого вещества 4-(2 — (2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолнл)этокси1 анилина (20,5 r, 97,6Х) .
ЯИР (CDC1 } о, ppm: 2,35 (ЗН, синглет), 2,93 (2Н, триплет, .1=7 Гц)
3,77 (2Н, синглет), 4,15 (2Н, триплет, J = 7 Гц), 6,56 (2Н, дублет, J = 9 Гц) 6,75 (2Н, дублет, Л =
= 9 Гц), 7;2-7,5 (ЗН, мультиплет), 7,9 (1Н, мультиплет).
Полученный маслянистый продукт (20,5 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и метаноле (100 мл) и к раствору добавляют 47Х-ный водный раствор бромисто †водородн кислоты (45 r) . Затем к полученной смеси
0 при температуре не выше 5 С прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (4,8 r) в воде (10 мл) . После э 0 перемешивания 15 мин при 5 С к смеси добавляют метилакрилат (33 г) *
О и все нагревают при 38 С. При интенсивном перемешивании к смеси прибавляют небольшими порциями закись меди (2 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилаце-. татом ° Экстракт этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением в виде
1496634
12 маслянистого продукта метилового эфира 2-бром-3-(4-(2-P (2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил1этокси1heнил)пропионовой кислоты (24,5 г) .
ЯМР (CDC1>) о, ppm: 2,37 (ЗН, синглет); 2,97 (2Н, триплет, J =
1 Гц), 3,1? (1Н, двойной дублет„
J = 14 и 7 Гц), 3,38 (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц)", 4,1-4,4 (ЗН, мультиплет); 6,7-7,5 (7Н, муль типлет), 7,9 (1Н, мультиплет).
Полученный маслянистый продукт (24,5 r) растворяют в этаноле (250 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (4,9 г) и ацетат натрия (5,2 r). Смесь кипятят 10 ч, после чего концентрируют. К полученному остатку добавляют воду и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси . этанол †. дихлорметан получают
5- f 4 — (l - (2-(2-клорФеиил) -5-метил-4-окс аз олил) э ток си) 6ен зил -2-амино-4-тиазолидинон (9, 6 r, 34, 1Х), т.пл. 174-176 С. Вычислено, Х: С 59,79, Н 4,56;
N 9,51.
С „Н„,Н,0,8С1
Найдено, Х: С 59,69 H 4,6;
N 9,34.
Пример 41. Способом, аналогичным примеру 40, получают кристаллы (выход 53, 1 в пересчете на соответствующее нитропроизводное) 2-имино-5-(4- 2-(5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолил)этокси) бензил)-4-тиазолидинона. Перекристаллизацией из смеси метанол — дихлорметан получают бесцветные призмы с т.пл, 171172 С.
Вычислено, : С 58,09, Н 4,63
N 10,16.
С2<>Н з НзОзЯ
Найдено, Х: С 57,86, Н 4,59, N 10,04.
Пример 42. Раствор 4-.(2-12-(4-бензилокснфенил)-5-метил-4-оксазолил) этокси нитробензола (10,65 r) в метаноле (200 мл) подвергают каталитическому гидрированию над 10Х
Pd/C (50 мас. ., 4 r). После того, как отфильтровывают катализатор, фильтрат концентрируют с получением 4- 2-(2-(4-гидроксифенил)-5-метил-4 — оксазолил)этокси анилина (6,21 г, 78,2X). Перекристаллизацией из метанола получают коричневатые о призмы с т.пл. 184-185 С.
Вычислено, : С 69,66, Н 5,85," N 9,03.
С18 Е1 16 1 1т0
Найдено, : С 69,69, Н 5,87;
N 9,01.
Полученные кристаллы (6,11 г) растворяют в ацетоне (40 мл) и метаноле (20 мл), после чего к раствору добавляют 47Х-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (7,7 мл).
Затем при температуре не выше 5 C к полученной смеси прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (1,44 r) в воде (3 мл). После перемешивания
15 мин при 5 С к смеси добавляют метилакрилат (12 мл) и все нагревают до 38 С. Затем при интенсивном перемешивании к полученной смеси прибав20 ляют небольшими порциями закись меди (1 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют, остаток подщелачивают
25 добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением сырых кристаллов метилового эфира 2-бром-3-(4-1 2-(2 †(4-гидрокси феиил)-5-метил-4-оксаэолил)этокси1 фенил)пропионовой кислоты.
Все количество полученных кристаллов растворяют в этаноле (100 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (2,28 r) и ацетат натрия (2,46 r) полученную смесь кипятят 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и последовательно промывают водой и эфиром. Перекристаллизацией из метанола и дихлорметана получают 2-имино-5-(4-12- 2-.(4-гидроксифенил)-5"метил-4-оксазолил эток45 си)бензил)-4-тиазолидинон (5,35 г, 66,5 ) в виде бесцветных призм, т.пл. 175-177 С. ,Вычислено, : С 61,1," Н 5,13
N 9,72.
С 2Н i N Op S° 0, 5H O
Найдено, : С 61,02; Н 4,92;
N 9,56.
Пример 43, Способом, аналогичным примеру 34, получают соединения, приведенные в табл.6.
Пример 44, Способом, аналогичным примеру 35, получают соединения, приведенные в табл.7 (приведенные выходы выражены как общие
13
1496634 (Измерения для контрольной группы) — (Измерения для обработанной группы) (Измерения для контрольной группы) х 100.
Полученные результаты приведены в табл.8 (для сравнения приведены данные для известного соединения аналогичного химического строения, прочерк означает испытание) .
Как видно из табл.8, соединения, полученные предлагаемым способом, показали. статистически значительную активность по снижению содержания глюкозы в крови или(и снижения содержания ТГ, в то время как контрольное соединение в дозировке, применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.
Испытания на острую токсичность проводили по следующей методике.
55 выходы в пересчете на исходное, нитропроизводное) °
Пример 45. Способом, аналогичным примеру 37, получают следующие соединения: 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-2-циклогексил-5-метилоксаэол, т.пл. 158-159 С, выход 48,1 ., 4- f2-(2-циклогексил-5-метил-4-окса з олил) -2-гидроксиэтокси) ацетанилид, т.пл. 125-126 С, выход 98,4 ., 4- (2-(2-циклогексил-5-метил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси)анилин, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см-": 3350 (широкая полоса), выход
98,1, з-(- (2-(2-Киклсгексил-з-метил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси) б ен зил -2-имин о-4-ти аз олидин он, т.пл. 167-168 С, выход 34,4 .
Пример 46. Способом, аналогичным примеру 40, получают следующие соединения: 4-(2 в (2-(4-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил)этокси} анилин, т.пл. 245-246 С, выход
59,9Ж; метиловый эфир 2-бром-3-(4†-(2-(4-хлорфенил) — 5-метил-4-оксазолнл) этокси фенил) пропионовой кислоты, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см : 1740, выход 92,7 ., 5-(4- (2-(2-(4-хлорфенил)-5-метил-4-си с кесли) з тек си 6 ее з ил)-2-имино-4-тиазолидинон, т,пл.
238-239 С, выход 49,5 ..
Пример 47. Раствор 4-(2-(5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4-окс сазолил) этокси нитробензола (8,8 г) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10
Pd/Ñ (50 мас., 10 r), затем катализатор отфильтровывают с получением
4-(2-(5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4-оксазолил)этокси анилина (5,9 r, 72,8 ). Перекристаллизацией из смеси этилацетат — гексан получают бесцветные призмы с т.пл, 110-111 С.
Вычислено, %: С 67,03 ; Н 5,92, ;N 8,23.
1О
C1ЗНг.Нг г
Найдено, %: С 67,2, Н 5,94, N 8,12.
Полученное кристаллическое вещество подвергают реакциям аналогично примеру 42 с получением 2-имино-5†(4-(2- (5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4- с к с à 3 ел ил) з т о к с I I ) 6 ее з HJI ) -4- т и аз o— лидинона. Перекристаллизацией из смеси этилацетат — метанол получают бесцветные призмы с т.пл. 182-183 С.
Вычислено, : С 60,91; Н 5,11, N 9,26.
Сг Н г Б О Яг
Найдено, .: С 60,42; Н 4,76;
N 9,06.
Пример 48. Способом, аналогичным примеру 47, получают следующие соединения: 4-12 †P †м-2-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолил)зтокси — анилин, т.пл. 121 †1 С, выход
97,5 ; 2-имино-5 †(4 в f2-(5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолил) этокси)бензил)-4 — тиазолидинон, т.пл.
212-213 С, выход 42,2 . °
Пример 49, Действие, снижающее содержание глюкозы в крови и липидов в плазме, изучалось на мышах.
Мышам ККАУ (мужские особи, возраст
8-10 нед, в каждой группе по 5 мышей) давались испытуемые соединения в количестве 0,001% или 0,005 в виде смеси с порошкообразной диетой СŠ— 2, производящейся CLEA Ларап Jnc., Токио, в течение 4 дн. Зверьки имели свободный доступ к диетическому питанию и воде. Из орбитальных венозных сплетений мышей отбирались образцы крови. Глюкоза крови определялась методом оксидаз глюкозы, триглицериды (ТГ) плазмы определялись ферментивно с использованием набора для испытаний Cleantech. TG-S Kit (Jatron) . Соответствующие измерения использовались для подсчета в соответствии с уравнением:
1496634
Самцов мышей, относящихся к штамму
ICR, в возрасте 6 нед. лишали на
6 ч пищи. Каждая испытуемая группа состояла из 6 мышей. Затем каждое из испытуемых соединений в виде водной суспензии содержащей 107 аравийской камеди, применяли орально с нормой применений 1000 мг/кг. После применения веществ мышей наблюдали в течение 7 дн. и в течение этого периода животным без ограничения давалась пища и вода.
Результаты испытания представлены в табл.9.
Как видно из приведенных данных, полученные соединения можно отнести к категории малотоксичных.
Таким образом, производное тиазолидиндиона общей формулы (I) и его . соли могут использоваться для лечения гиперлипемии, диабета и их осложнений у человека. Их можно применять перорально в таких доэировочHbI! формах, как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т.д., а также они могут быть введены парентерально в таких доэировочных формах, как растворы для инъекций, свечи и лепешки в зависимости от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтического средства для лечения диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для перорального приема в дозировке 0,01-10 мг/кг в день или парентерального введения в дозировке 0,005-10 мг/кг в деньь .причем указанные дозировки желательно принимать один раэ в день или от двух до четырех раз в,неделю с перерывами.
Формула иэ обретения)
Способ получения производных тиазолидиндиона общей формулы
Mpj(K) -(cHg)„-о- -сн;сн- -о
10 в которой, когда Х означает .атом кислорода, m О и n = 1-3, то
R„- С,-С -алкил, циклогексил, 1-метилциклогексил, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или
4-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, З-метилфенил, 3-метилтиофенил3-трифторметилфенил, циклогексил2р метился Р— водороц, С -С -алкиль или когда X означает атом кислорода, m = 1, n = 1, Z — гидроксиметилен, то R1 С -С -алкил, циклогексил, фенил, Rz — С„-С -алкил или
25 когда Х означает атом серы, m = О, п = 2, то R — циклогексил, С<-С9алкил, фенил, R< — водород, или их натриевых солей, о т л и " ч а ю щ и Й с я тем, что соеди30 нение общей формулы н а -(сн,у,со -сн;сн — с-о
И
35 ...: ЯЯ где К1,. Г, Z, m, X и и имеют укаэанные значения, подвергают гидролизу в среде зтанола или диоксана в
40 присутствии воды и соляной или серной кислоты прй нагревании с послед лощим выцелением целевого продукта в свободном вйде или в виде натриевой соли.
18
1496634 1»,О со л а л л с
1 1 1 1 I 1 I I 1 1 I 1 ! 1 1 с ) О О О в л 0 О
О чо с
;1 л л л л л
ОО ГЛ Г Г
О О о л л а О О сО Ф »»
И в л а л c r
ОМ СЧСЧRСЧСЧOСЧО
KСЧGО<«ЧООЛ -ФО л л л л л л л в л л а оОсОоОоО О ОCОоО
С»» 0 И О СЧ «О О C×
ОИCO«ham OmСЧ л ° л л л л в л в
-- - - - - -- Л » (С 01 л и л а 2
«» О
C»I с» 1 л л л л
С» ) И 1
О св» 1 л л л
ИЕ С
Г.С\ Ch»»«ч w л ь л л в л ил«л л йс Г
СЧ О л л
СЧ СЧ
».О О
Ch О
С"1 С» л л
Ф И О».О
/ Г Г
Л СЧ» — Г Г.Г1»» ٠— ОСО О-О ИО Chа л л л л л в в л л иалл — — vvco
Лааа о о О О Л
»о оо
О »о л л
СО 01 а а т С»»
Ch С"1 л л ц О и а
ОО С»»
»О л л л Оc л л л сс и и и л ° !
О О О
«Ч М М
2» Z» A
Ю»С»»О
% Ъ
Х Х Х
О, 1с»
»Ч
0 0 0 О
»О
О) О ь
»о
Ch Co .»» О
1 1 оо л
» О
С! Л
СО
1 1
СЧ;1 б СО
СЧ
О
О
СЧ
«О
«О
I л оо
Ch
° 0
1 1-»
» — —— л л оо оо
СЧ л
Ch ю л
»О СЧ СЧ л л л о а О л л
01 л л
Ch л
СЧ
С»1 0
СЧ
«О л со л
Е
Р»
О
& 1
О а а
Ц
Х О
Э Х
0 cd
Ы
Э Q)
С»,в»
Х Х
О cd
Э Х
Э
С»
Г
О
Х
cd
Х Г
cd О и
М <
Э с СГ1
С «Л О К О О О «Л Са С С
»» Ъ Ф»» х
Х х СФ
Х Х Х Х Х О Х Х Х О О
O lc»»c»
Х Х O t х х 1 1 х
О O O С» О г!
СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ
О О О О О О Ь О С - О
СЧ С - Г О C «O О O
» СЧ
Х а а э
1 Х Е
1 Х I
cd 1
Х
I Х
° О 1
Х I
Э
I и 1
Х 1
О .а 1
СР
0
Я»
О
cd !
Х В
»О 1
Г Х
I и а Х Ж
0 а Х
Р Х И I
&» Э Э и р, m
0 и И
» —- О
СЧ ч л в 5
О) «h в л
С» \ С» \ с0
Э
Е оса
Х Х О (б cd
Э Э
Е!И М.
С4
«О
С!
»
Х
«h
О е4
Х
С4
И
О 4 к
«о
»
Х
Г»
«/)
»Г
О м
»о
Х
Ф
« 1
Ш «Л
»л Фл
О О м
В З
Ф Р л»
СО
О О
Э 1.»
Е Э а х х
О Ф Э и
E Э с оъ с»
«Л
Сс»
О к о
Х
О
«о
\ 4
Х (4
20
1 tfi ! !
М с»! л л . О О
1 I
1 1 в О ,со
1ю а !
1 м са
o r» л л л О ое
iО t
a a л r
1 О л л л л
I г» с 1 Ch О сс
В В
Ю О
Мf О
Л В
1 Л
С> оО л л л л О О со л
Ф со л л аа сч е м м
В Л О О
/ о л л аа «
О\ ч»
Я, ) л л а л
Г»
Ю Ю сч л л,л л сс1 сЧ а О л л
«1 »!
CO О1 м м л л
Г» О л л
В сс1 сч о с 1 л л
Ф Ф
Ю сО
1-
В В
«Ф
О1 С:
wc л л и ю О ЧР сО 00
Ch O л л
О О
4У Я:1
О1 СЬ сч о л л оо
Ю Ю О 1--
Ch сЧ л л л са сс и . б О
М С1 л л
Ю О аа м ссъ
01 м
В Л О сО
О О со Ch л л
Ch O
Ю ссъ
Ф 1 сч л л сч cv «
Х! jo о
СС3 !М С,! а а
I о а о в
В м м й, Ю о к
3.
Ф
v ь о с4
Х
IO ж
1 о
С>
О
Оъ
СО ю
t4
1 3 с4 о
С)
1 о
Ф сч
I м с«4
Ц !
" .о
° О
1 1- а— о
В«а — — -1 о
Р Ъ
О
С2
СР О
А I с с
Q) О!
I &
Х U аХХХ
l7I М Р
If) с
I о а и
1 б сО Х
I Р»
I ж
III а
Э
2 о а
М
1 Рф о ф
2 а е о
Ol !3 й
1 0 аЯ о о н
I Ф
Е !
4 а о о
I 3 о о
1: о х о сс! а ь о
1 IC сф а о
Х Ы
Л Гч
IA х м о ж
v о
1 х а
1 а Э
И X
О
IIV.— I
° 1
1о I
Тв о
1 Х
1 а щ! t(I Х
<, 1 Х!
» о,l- Cf ц!! Х о! а а,! Р
I
l о
1
tn о с!
Ф
Ж о с4 о
M о н к ж о
1496634
О) с о
В
С1
t4
Ж о (h к
Ф
С4 и о сО о с1
Р1 о ф4 ж
С4 о
22 ф «
О и) О 1 л л
«О О
gh с« ) сч л л О Ю
«
«О л л
31 сс
Ф СО см л л л л л
О ж
w л ю сч л л
ОЮ О Ю сЧ О а О л л л л о а
«О Г\ ) О л л
СО С0
Ю Л
I М
I Я
I д
1 00
О
I !Е
О
E I
1 I о е
I о М
° 1«
Cd г
° а ж
1 Е- - Ж.
1- — — — - и сч
I с 1 л с ) л Ю с ) х
О«С 4
«О с 1 Е
О («o
Ю л
О«) «О л с ъ с 1
g О аж х
О О,g
Е- )) Ь( одm с6 Ф
1 Р«
l
I! . !
1 М
1 М
1 1 ж а
1 О«0)
1 И Е Л . О с«) с«4
1
1 î
I л
1, О
1 Ж
I QJ
I (:Е
1 >Ж
I
1
1 х
I
1
I (I 1
1 1 о (I
I I
1496634
cd
Ы ф4
M х«
С3 с()
3д сп
«У
Ю с4 к с х о г 1 сч сч
«6 л л
«О «О
) ! (1 ла 1 л л I л л
ФГ
sv х м I
CV
cv 1 л
) !
Ц (О ):
Х О
cd Ж I
Е d) I с)) Е I а (Ю
24
/ о
° — СМ м л л 0 ч (О
Р4 С 4 л л
1 Л! р.о
1 л ,- о х 1 4 а 41 л л
1О О
1О ill л л О О
OQ (Ч со о л л (Г\ О
/ О ч» О л л
О Ш (М 1 м сч л л О О
° м
Л1 л л О О (4 (4
on л л 1 м сч м м м л л
Ch OD о О л л О О
О (4 оо л л О О
0О О
СО 00 л л
О 1 1Л (4 С4 л л а а сэ л
О1 О1 л л л л ю (г
oo o ма л л
Ю "О
Л 1
Ю л л оо
Ю О
1О М
О Л л л
О О1
Щ Щ ;) ч лл л
Ф О О
О\
М (С л л а а О О х o
1
I м л
Ю
С 1
I (Г (1
Ы Р, 5(1О
01 Х а
ХХ1: о л
00 сО о л
О
Я1 о л
Ill
Щ л
О (о
I х ж
О (0
I V
1
I х и х о х о
I Р .
I х х
o o
Е () v u u
o o
1 1
1 ж а а 14
1 И Х й1 — — I
cd
Х х о х
О1
1 о
Ж 1
1 я I о
° е
1 о
1 fR
kf о р,а
1 РЛ вЂ” — — — ——
Ж I а 1 м о (4 cd
uggm о (4 а
lO о
m о (4 к о
d г х (4 о
1496634 (4 (A о (4 к
N и
Ф о
Х (л
1 4
%» х (4 и
M (h о (4
Р с0 х
Л4
С4 о (Л
М о иГ (4 и! м
Ю м
V» о
Ж
25
1496634
Та блица 4 I н- -сн,сн,с- Нв, Rl (\
Т.пл., С
Выход, Х
Растворитель перекристаллиэации
S 101-102 Метанол — эфир
0 101-102 Метанол
СН
СНЗ
70,0
71,3
50,2
102-103
112-113
92,2
МаслянисСН О тый продукт
92ьО
80,1
47,6
94-95 сн, о
Н О
70-71
С ьНт
Эфир — гексан
73,2
62=63
61-62
Метанол
70,6
63-64
62-63
С Н5. -с,н, Н
91,6
Этанол
Эфир - гексан
77,6
СН О Маслянист тый продукт 70,5
Сн> 0 121-122 Метанол — дихлорметан 69,1
107-108 Метанол — вода
74,7 сн, о
СН
85,4
79-80
Этанол
Снэ 0
124-125 Этанол — хлороформ 91,5
58,0
89-90
Эфир — гексан
ССНН
Qi» (- сн
< н ЯнСНБО CH)0 с1
C H 0
Снэ 0 с,н, о
71-72
113-114
89-90
Этилацетат — гексан 75, 7
67,8
Этилацетат — гексан 82,1
27
1496634
Т а б л и ц а 5
N ÑH СН,О у, СН,-CH-C=O
R
3 %
NH о
Т.ILTI- i С
28,4
46,6
f85-186
202-204
0 н н сн снэ
44,9
182-183
211-213
239-240
180-181
175-176
Метанол
То же
56,0 сн
СНэ
51,6
Этанол
О.
38,3 Метанол
182-184
203-205
0 н
46,9.
42,5
168-169
172-173
23,7 с,н, о
Этанол
О сн
53,5
Этанол — хлороформ
33 8 с,н, 38,8
Этанол — вода
41,0 снэ
О
СН!
СНЗО . © 3
45,0 сн
197-198 Этанол - — хлороформ 32,6 сн СНЗ .
C3Hò (й)(н сн
i-Сэнт
QiCH O 1
Снэ (й 190-191
213-214
208-209
171-172
222-224
194-19
Растворитель пере- Выход, Ж кристаллизации
Метанол
Метанол — дихлорметан
Метанол — дихлорметан 42,3
Метанол — дихлорметан 38 4
Метанол
Метанол - дихлорметан,Метанол — дихлорметан (Этанол
1496634
30
Та блица 6
Pi ф
Т. пл., С
2 Н СН2- сн3
80,3
Маслянистый продукт
Снэ То же
80,8
153-154
94,7 сн
Этилацетат
104-105 снз
87,5
Метанол
112-113 сн
СН 111-112
90,0
То же
Растворитель перекристаллизации
Т.пл., С
Выход, Х
P) 41,7
180-182
Метанол сн
37,3
136-138
179-180
Этилацетат снэ
36,1
Этанол сн
Ct з (-.
Растворитель пере- Выход, Ж кристаллизации
Этилацетат — гексан 92,4
Таблица 7
ы(сн,1„-о-с -сн;сн-c=o
1 1
R 8
1 О 8
$ жн
32
1496634
Таблица 8.
Соединение
Действие, снижающее содержание глюкозы в крови, (7), при введении соединения, %
Действие, снижающее содержание ТГ, 7, при введении соединения, Ж по примеру
67 м4
59
48 чч""
42" »
37"" "
52""
58 " "
55мммк
52"" "
56"
58
55" """""
55"""
46""" »
50 мФ4
51 ""
51""
66"к" »
51 "
52""»
42
63" "
68"""
56» ""
65""""
37"
81 файф
79 """
72
69 """
72"" »
55»"""
54% 4ч
51""
39
41""
62++++""
55 "»
63" ""
54
49
50"
49+ """
52"»
52
22
23»"
41""
41 " "
52""""
61ì4Ô%
54"""
57»
26% ч
17
44""
54 "
33
14
71%м%
68 ". " гб
67
75 ""
67
29"
63 "
41
53""""
43 """"
31""" "
52" «"»
5246 + jf%
43+""
52" "
54""""
49""""
21
52"
58 "
51»
10
" 5- (4-(1-Метилциклогексилметокси)) бензил-2,4-тиазолидиндион.
P 0,02.
" P 0,01.
P 0,001.
2
4
6
8
11
12
13
14
16
17
18
19
21
22
23
24
26
27
28
29
30.
31
32
33
Циклитозон (контроль) 0,001 0 005 0 001 0 005
33
1496634
Соединение по примеру
Острая токсичность (ЬЭ o) мг/кг
Составитель Г.Гуляева
Техред Л.Олийнык Корректор Т.Малец
Редактор О.Юрковецкая
Заказ 4291/59
Подписное
Тираж 352
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãoðoä, .ул. Гагарина, 101
22
26
27
Г
)1000
)1000
>1000
)1000
>1 000