Способ получения хинолизиноновых соединений или их солей

Способ получения хинолизиноновых соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению хинолизиноновых соединений формулы 1: CH =CH - CH = CH - CH - N -C(O) - C(R <SP POS="POST">A</SP> <SB POS="POST">1</SB>) = ... = CH - CH, где R <SP POS="POST">A</SP> <SB POS="POST">1</SB> - карбамоил, тетразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, оксифенилкарбамоил, пиридинилкарбамоил, триазинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, низший алкилпиримидинилкарбамоил, аминотриазолилкарбамоил или галопиридазинилкарбамоил

R <SB POS="POST">2</SB> - Н, окси-группа, низший алкил, арил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, низший алкил и алкокси

ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший алкил, аренсульфонил, ароил, защищенная карбокси-, карбоксиили низщий алкокси

R <SB POS="POST">3</SB> - Н, арил

R <SB POS="POST">4</SB> - низший алкил, низший алкокси, Н, оксигруппа

R <SB POS="POST">2</SB> и R <SB POS="POST">4</SB> могут быть расположены в любом месте хинолизинонового кольца и могут образовать группу - CH = CH - CH = CH

-CH <SB POS="POST">2</SB> CH <SB POS="POST">2</SB> CH <SB POS="POST">2</SB>-, -CH = CH-, или их солей, которые обладают ингибирующим действием. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Целевые продукты получают подвергая соединение формулы 1, где R <SP POS="POST">A</SP><SB POS="POST">1</SB> - только СООН

R <SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB>, R <SB POS="POST">4</SB> указ аны выше, или его соль, амидированию соединением формулы H <SB POS="POST">2</SB> N-R <SB POS="POST">1</SB>, где R <SB POS="POST">1</SB> - H, пиридил, пиримидинил, низший алкилпиримидинил, пиразинил, гидроксифенил, тиазолил, триазинил, триазолин, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазинил с выделением целевого продукта с свободном виде или в виде соли. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 5 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ilATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3955962/23-04 (22) 27.09.85 (31) 8429710 (32) 23, 11.84 (33) GB (46) 23.07.89. Бюл. Р 27 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (.тР) (72) Есихико Китаура, Теруо Оку, Хидео Хираи, Тосиюки Ямамото и Масаси Хасимото (ЮР) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II.- М.: Мир, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИЗИНОНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к ге героциклическим соединениям, в частности к получению хинолизиноновых соединений формулы I:

С)(=СН-СН=СН-СН-М-C(0)- C(B ) =CM-CH

Ц где R — карбамоил, тетразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил,« тиазолилкарбамоил, оксифенилкарбамоил, пиридинилкарбамоил, триазинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, низший алкилпиримидинилкабамоил, аминотриазолилкарбамоил или

Изобретение относится к способу получения новых хинолизиноновых соединений или их солей, которые обладают ингибирующим действием в отношении аллергии и язвенной болезни. (51) 4 С 07 D 455/02, // А 61 К 31/435

2 галопиридазинилкарбамоил у R2 — Н, оксигруппа, низший алкил, арил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, низший алкил и алкокси; ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший алкил, аренсульфонил, ароип, защищенная карбокси-, карбокси-или низший алкокси, R — Н, арил; R — низший алкип, низший алкокси, Н, оксигруппа; R u

R4, могут быть расположены в любом ,месте хинолизинонового кольца и могут образовать группу — СН = СН вЂ” СН =

= СН; -СН2СН2СН2-, -СН = CH-, или их солей, которые обладают ингибирующим действием. Цель изобретения— выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Целевые продукты получают, подвергая соединение формулы I, где R) †толь СООН; К

В,, R4 указаны вышее, или его соль амидированию соединением формулы H2N-R„ где R „- Н, пиридил, пиримидинил, низший алкилпиримидинил, пиразинил, гидроксифенил, тиазолил, триазинил, триазолил, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазинил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл.

Целью изобретения является получение новых и полезных хинолизиноновых соединений, обладающих активностью, не характерной рля соединений данного ряда.

Вычислено, : С 56,47; H 3,55;

N 27,44.

N-(5-(1Н-Тетразолил))-9-метил-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С., ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см ": 3200; 3100; 3080;

1660; 1620; 1590; 790.

ЯИР-спектрограмма (CF COOH) 8:

2,80 (с., 3Н); 7,50-7,87 (м., 2Н):

3 1496635

Пример 1 (2), В суспензию

1,69 г 4Н-хинолиэин-4-он-3-карбоновой кислоты в 16,9 мл N,N-диметилфор мамида при комнатной температуре добавляют 2,17 r 1,1 -карбонилдиимидаэола. Приготовленную суспензию выдерживают при 100 С в течение 30 мин, после чего при 100 С в нее добавляют 1,06 r 5-амино-1Н-тетразола. После перемешивания в течение 20 мин при 100 С реакционную смесь охлаждао ют до О С. Осадок отфильтровывают и промывают предварительно охлажденHbIM N,N-диметилформамидом, а затем диэтиловым эфиром, в результате чего в виде желтого твердого продукта получают 2,0 г (5-(1Н-тетразолил)) -4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамида с т.пл. выше 260 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см: 3200; 1660; 1620; 1500;

1310.

SIMP-спектрограмма (CF COOH)

7,42 (д., 1Н, J = 8 Гц); 7,68 7,88 25 (м., 1 Н); 7, 98-8, 29 (м,, 2Н); 8, 72 (д., 1Н, J = 8 Гц); 9,48 (p., 1й, J = 8 Гц) .

Найдено, %: С 51,70;р Н 3,22;

N32,,99. 30

С,Н О И

Вычислено, : С 51,56; Й 3.,15;

N 32,80.

Пример 2 (4). В соответст-.

Вии с методикой, изложенной В примере 1, получают следующие соединени .

N-(3-(4-1.,2,4-Триазолил)1-4Н-хино- лизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) см : 3400; 3300 ° 1700;

1660; 1650; 1620.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) 3

7,90-9,60 (м., 7Н).

Найдено, : С 56,83 Н 3 79;

N 27,50.

С „, Н Н,О, 4

8,08 (д., 1Н, J = 7 Гц); 8,78 (д., 1Н, J =9 Гц); 9 43 (д., 1Й, J =

= 7ru)

Найдено, %: С 55.28: Н 3,88;

N 31,35.

С Ню И60

Вычислено, %: С 53,33; Н 3,73;

N 35,10.

N-(5-(1Н-Тeтpaзолил)) -7-этил-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 1660; 1640;

1620; 1590; 1490..

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) 3 ):

1,50 (т., ЗН, J = 7 Гц); 3,05 (к., 2Н, J = 7,5 Гц); 7,45 (д., 1Н, = 9 Гц); 8, 08 (с., ZH) 8, 68, (д., 1Н, J = 9 Гц), 9,33 (м., 1Н).

Найдено, X: С 55,32, Н 4,32;

N 29,72, C)g H12 N O 2

Вычислено, .: С 54,93; Н 4,25;

N 29,56.

N- 5- (1Н-Тетразолил))-1-фенил-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3180 3100; 1680;

1620.; 1490.

ЯМР-спектрограмма (СГ СООН)й ):

7,27-8,02 (м., 6Н); 8,05-8,35 (м., 2Н)gó 8,70 (с., 1Н), 9,48-9,75 (м., 1Н) .

Найдено, : С 61 21; Н 3 80;

N 24,83

С,„Н„Н, О, Вычислено, : С 61,44; Н 3,64;

N 25,29.

N- f5-(1Н-Тетразолил))-1Н-пиридо« (1,2- а )хинолин-1-он-2-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см 1: 3200; 1670; 1610;

1580; 1530; 1480, ЯМР.-спектрограмма (CF, СООН) 8 ):

7э32 (д,, 1Н, J = ; 7,48-8.33 (м э 5H); 8э83 (д,э 1Не J = 8 Гц) ю

9,63 (м., 1Н) .

Найдено, ; С 59, 16; Н 3,42;

N 27,29.

Ct> H

Вычислено, %: С 58,82; Н 3,29;

N 27,44.

N-(5-(1Н-Тетраэолил)) -7-окси-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С.

14966

40

5

ИК-спектрограмма (ваэелиновое масло), см : 3120; 3090; 2530;

1670; 1640; 1540; 980.

ЯИР-спектрограмма (CF СООН) и ):

7,73-7,70 (м., 2EI) 8,03 (м., 1H) з 5

8, 67 (м., 1H); 9, 15 (м., 1Н) .

Найдено, %: С 48,56; Н 3,47;

N 32,66.

C«H8NeO

Вычислено, %: С 49, 06; Н 3, 32; .

N 31,11.

N- (5-(1H-Тетразолил) -4Н-пиридо (2 1-4)изохинолин-4-он-3-карбоксамид

» о с т.пл. свыше 250 С ° 15

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 1660; 1640; 1620.

Найдено, %: С 59,12; Н 3,57;

N 27,86.

СЕ Ню И60

Вычислено, %: С 58,82; Н 3,29;

N 27,44.

N- (5-(1Н-Тетразолил)) -9,10-дигьщро-8Н-бензо (ijJ-ÇÍ-хинолизин-3-оно

2-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С. 25

ИК-спектрограмма (ваз тиновое масло), см : 3200; 1660; 1640; 1620;

1600.

ЯМР-спектрограмма (CF COOH)aI ):

2,00-2,50 (м., 2Н); 3,00-3,60 (м., 30

4Н) 7,70-8,20 (м., 2Н); 8,55 (с., 1Н); 9,40 (д., 1Н, J = 7 Гц) .

Найдено, %: С 56,86; Н 4,27;

N 28,58.

С 4 Н „,М,О, Вычислено, %: С 56 75; Н 4, 08;

Н 28,36.

N- (5-(1Н-Teтрaэoлил)) -7-метокси4Н-хинолиэин-4-он-3-карбоксамид о с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 3100; 1680;

1650; 1610.

SIMP-спектрограмма (СР COOH) f ):

4,13 (с., ÇH); 7,42 (д,, 1Н, 3

9 Гц); 7,73-8,17 (м., 2Н); 8 ° 58 (д., 1Н, J = 9 Гц); 8,92 (м., 1Н) °

Найдено, %: С 50,54; Н 3,55;

N 29,63.

С, Н„Н,О, Вычислено, %: С 50,35; H 3,52;

N 29,36.

N-(2-Тиазолил)-4Н-хинолизин-4-оно

3-карбоксамид с т.пл. 240 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3100; 1665; 1620;

1490; 1320.

ЯИР-спектрограмма (СР СООН) о ):

7,30-7,90 (м., 4Н); 8,03-8,47 (м., 35 6

2Н); 8,75 (p., 1Н, .1 = 9 Гц); 9,42 (д., 1Н,,7 = 7 Гц) .

Найдено, %: С 57,25; Н 3,77;

N 15,24.

С„Н„Н,О 8

Вычислено, %: С 57.56: H 3,34;

N 15,49.

N-(2-Оксифенил)-4Н-хинолизин-4о он-3-карбоксамид с т. пл. 247 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1650; 1630; 1600.

5КР-спектрограмма (CDC1 ) о ):

6 80 7 50 (м., 5H) 7 70 (д., 2Н, J = 7 Гц); 8 76 (д., 1Н, J = 8 Гц);

9,40 (д., 1H, J = 8 Гц)е 10,10 (с., 1Н) .

Найдено, %: С 68,04; Н 4,48;

N 10,11 °

С Н Я О

Вычислено, %: С 68,57; Н 4 32;

N 9,99.

N-(2-Пиримиднл)-4Н-хинолизин-4о он-3-карбоксамид с т,пл. 218 С.

ИК-спек тро грамма (в аз елинов ое масло), см- : 1690; 1650; 1620.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d <) о ):

7,10-8,20 (м.. 5H); 8,50-8,80 (м., ЗН) 9,20-9,40 (м., 1Н) .

Найдено, %: С 61 20; Н 4, 19;

N 20,76.

C q Н î NyO<

Вычислено, %: С 63, 15; Н 3, 79;

N 21,04.

N- $5-(1Н-Тетраэолил)) -8-метил-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вавелиновое масло), см ; 3200; 3150; 1660;

1635; 1590; 780.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) о ):

2,73 (с., ÇH); 7,35 (д., 1H, J =

= 9 Гц); 7,65 (дц,, 1Н, J = 7 и

2 Гц), 7,88 (д., 1Н»,У = 2 Гц);

8» 65 (д» 1Н» J = 9 Гц); 9 38 (д., 1Н, J = 7 Гц) „

Найдено, %: С 54,03; Н 3,84;

N 30,18.

С„, Н„1,0, Вычислено, %: С 53,33; Н 3,73;

N 31, 10.

N-(5-(1Н-Teтpаэолил)) -6-метил-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т,пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (ваэелиновое Масло), см : 3200; 1660; 1620; 1590;

1030; 820; 790.

ЯМР-спектрограмма (CF,СООН) о ):

3,33 (с., ÇH); 7,37 (д., 1Н, 1

1496635

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) . см; 3200; 1670; 1610:

1580; 1500, 1310; 1060; 1040; 840»

ЯМР-спектрограмма (СР СООН)3 ),:

2,73 (с » ЗН)»þ 7»47 (p, » IН» )

9 Гц); 8,03-8,50 (м., 2Н); 8,70 (д., IН,. J = ; 9,33 (с., IH).

Найдено, : С 53,61у Н 3,69;

N 31,34.

С 2 Н1 N60

Вычислено, : С 53.33; И 3,73е

N 3I»1O, N -(6-(1» 2, 4-Триазинил)) -4EI-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл.

263 С (с разложением).

35

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см" : 3100; 1690; 1620р

1580; 1520; 1500; 1040.

SIMP-спектрограмма (CF,COOH) F ):

7,33 (д., IН, J = 9Гц); 7,60-8.23 (м., ÇH); 8,72 (д., IH 3 = 9 Гц);

9, 10-9, 17 (м., I Н); 9, 27-.9, 68 (м., 2Н) .

Найдено, : С 57, 51; Н 3, 52;

N 25,77. с н н о ° 1/4н2о

Вычислено, : С 57, 51; H 3, 59;

N 25,97.

N-Пиризинил-4Н-хинолизин-4-он-3о карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

50

= 9 Гц); 7,37-7,62 (M., IН) 7,878,07 (м., 2Н); 8,60 (д., IH, J =

= 9 Гц) .

Найдено» ; С 53»63% Н 3 92 °

N 31„42, С„H«N,OÄ

Вычислено, : С 53,33; Н 3,73

N 31»10.

N- (5-(IH-Тетразолил)) -,1-метил-4Н- О хинолизин-4"он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см" : 3180; 1665; 1640; 1620;

1595; 1500; 1040; 1020; 770. !5

ЯМЕ-спектрограмма (СР COOH) 8 ):

2,77 (с., ЗН); 7,83-0 10 (м., IH)8,38 (д., 2Н, J = 3 Гц); 8,72 (с., 1Н); 9,65 (д., IН, J = 6 Гц) °

Найдено, : С 53,71; Н 4,04;

N 31, 03.

С „, Н„ !6О, Вычислено, 7: С 53,55; Н 3,73;

N 31, 10.

N- (5-(1Н-Тетразолил)! -7-метил4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. 270

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3400; 1675; 1620;

1580; 1520; 1500; 1400; 1320; 780.

ЯИР-спектрограмма (CF, СООН) t ):

7,43 (д., IН 3 = 9,5 Гц); 7,78 (м., IН)g 8,00-8,23 (м., 2Н); 8,77 (p.

J =; 8 83 (д» J = 7 5 Гц) «ю

8,78-8,98 (м., ÇH); 9,55 (д., IН, J = 7,5 Гц); 9,82 (с., IН), Найдено, ". С 59,58; Н 4,03;

N 19,99.

Вычислено, : С 59,15; Н 4,25;

N 19,71.

N- (5 (IН-Тетразолил)) -циклопентаЦ)ЗН-хинолизин-3-он-2-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 3100; 1660;

1620; 1600.

ЯИР-спектрограмма (СР СООН) 3 ):

7, 10-9,50 (м., 6Н) .

Найдено, : С 55,95; Н 3,01;

N 29,64.

С НЭИ6 02

Вычислено, : С 55,72; Н 2,88;

N 29,99.

N-(2-Пиридил)-4-хинолизин-4-он-3 карбоксамид с т.пл. 228-230 С, N-(5-(1Н"Тетразолил)) -4Н-хинолизин-4-он-1-карбоксамид с т.пл. свыше

250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см" : 1690 (Sh); 1660; 1620, ЯИР-спектрограмма (CF,COÎH) ):

7,40-9,80 (м., 6Н), Найдено, : С 51.71: Н 3,43;

М 32,41. . С 3 нбМ602

Вычислено, : С 51,56; Н 3,15;

N 32,80.

N- (6-(3-Хларпиразинил)) -4Н-хинолизин-4-он -3-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3100; 1680; 1620; 1580;

1510; 1070 ° 780.

ЯМР-спектрограмма (СГ СООН)8 )!

7»38 (д., IН, J = 9 Гц)у 7,63-8,50 (м., 5H); 8,77 (д,,IН, .Т = 9 Гц)р

9,48 (м., IН).

Найдено, : С 55,65; Н 3,15;

N 19,14.

С 4 Н С1М Оу, Вычислено,, : С 55,92; Н 3,02 °

N 18,6).

1496635

35

N-r5-(1H-Тетразолил)1 — 1-метокси4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 1660; 1650;

1620; 1290; 1015; 775.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) ):

4,33 (с., ЗН); 8,13 (м., 1Н); 8,33 (с., 1Н); 8,43-9,02 (м,, 2Н); 9,62 10 (д., 1Н,,Т = 7 5 Гц) .

Найдено, 7: С 50,46; H 3,45;

N 29,39.

С „,Н10 1,0, В ислено, 7: С 50,351 Н 3,521 15

N 29,36.

N- (2- (4, 6-Диме тилпиримидинил))—

4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. 217-218. С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое

20 масло), см : 3460; 3 120; 1690;

1650; 1620; 1060; 790.

ЯМР-спектрограмма (СГ, СООН)0 ):

2,87 (с., 6Н); 7,38 (д., 1Н, J

9 Гц); 7,47-8.32 (м., 4Н)р 8,75 (д., 1Н, J = 9 Гц); 9,63 (д., 1Н, J= 7,5Гц), Найдено, %: С 63,99; Н 4,92;

N 18,66 . С16Н N O 1/ЗН О 30

Вычислено, %: С 63,99; Н 4,92;

N 19,04.

N-(5-(1Н-Тетразолил)) -7- н -бутокс и-4Н-хин олиз ин-4-он-3-кар бок самид с т.пл. свьппе 270 С. о

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), cM : 3200; 1665; 1640;

1625; 1590; 1000; 850; 780.

SIMP-спектрограмма (CF СООН)) ):

1, 10 (т., 3H, J = 6,5 Гц); 1,37-2 3 40 (м., 4Н); 4,38 (т., 2Н, J = 6,5 Гц);

7,53 (д,, 1Н, J = 8,5 Гц); 7, 97-8,28 (м., 2Н); 8,67 (д., 1Н, J = 8,5 Гц);

9 03 (с., 1H), Найдено, %: С 55,14; Н 4,89; 45

N 25,83.

С, H„6N60 з

Вычислено, %: С 54, 88; Н 4, 91;

N 26,00.

М-(5-(1Н-тетразолил)1 -7-H30IIpo покси-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксао мид с т,пл. свьш)е 270 С.

ИК-спектпограмма (вазелиновое масло), см: 3200; 1680; 1650;

1620; 1500; 1310; 780.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) ):

1, 77 (д., 6Н, J = 6 Гц); 5, 12 (Sept., 1Н, 3 = 6 Гц); 7,67 (д., 1Н, J =

= 8,5 Гц); 8,02-8,37 (и., 2Н);

8,80 (p. 1H J = 8,5 Гц); 9,20 (с., 1Н) .

Найдено, 7.: С 53,73; Н 4,41;

N 27, 04.

С16Н 1d И60э

Вычислено, 7: С 53,50; Н 4,49;

N 26,74.

Пример 3 (6) . Суспензию (196, 7 мг) 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоновой кислоты в 9,9 мл О, 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат диофилизируют, в результате чего получают 201 мг натрий-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксилата..

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1660 см-1.

SIMP-спектрограмма (Э О) g ): 6,80 (д., 1Н, J = 8 Гц); 7,00-7,30 (м., 1Н); 7,40-7,60 (м., 2Н); 8,05 (д., 1Н, Т = 8 Гц); 8, 96 (д., 1Н, J = 8 Гц) .

Аналогично получают И-15-(1Н-тетразолил)) -4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид-натриевую соль.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1670 см

ЯМР-спектрограмма (D,О-ПМСО-46) и ): 6,80 (д., 1Н, J = 8 Гц))1 7,207,40 (м., 1Н); 7,40-7,40 (м., 2Н);

8,10 (д., 1Н, J = 8 Гц); 8,88 (д., 1Н, J = 8 Гц).

Пример 4 (8) . В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, получают следующие соединения.

N-(5-(1H-тетразолил)j-4-фенил-1Нпиридо(1 2-о )хинолин-1-он-2-карбоУ о ксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3250; 3150; 1675;

1640; 1610; 1580; 1115.

Найдено, 7: С 66 43; Н 3, 99;

N 22,15.

С„Н „, 1 1,0, Вычислено. 7: С 65.96; Н 3,69;

N 21,98 °

М-(5-(1Н-Тетразолип)) -(1-нафтил)4П-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьпне 270 С. о

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см 1 . 3280; 1665; 1640;

1620; 1290; 780; 770.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН) 9 ):

7,27-8,25 (10H, м.); 8,77 (1H, с);

9,68, (1Н, м .), Найдено, %: С 60,51; H 3,75;

N 21,91.

1496635

С „Н„1 16 О

Вычислено, %: С 65,96; Н 3,69;

N 21,98

N- (5- (1H-Тетразолил)) -1- (4-дифенил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.нл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3180; 1670; 1625;

1590; 1100; 1035; 780; 730.

Найдено, . С 68,04; Н 4,31;

N 20,39.

СНН16 N60

Вычислено, : С 67,64; Н 3,95;

N 20,58.

N -Г5- (1Н-Тетразолил)) -1-феноксИl

4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С, о

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 3150; 1660;

1620; 1590; 1010; 780; 750.

ЯМР-спектрограмма (CF СООН)о ):

7,08-7,67 (5H; м.); 7,97 (1H, м)у

8,22-8,47 (2Н, м.); 8,70 (1Н, м.);

9 67 (1Н, м) °

Найдено, ; С 59,39; H 3,54;

N 24,06.

С„, Н„ 1 160

Вычислено, ; С 58, 62; Н 3 47;

N 24,13.

N- (5-(1Н-Тетразолил)) -1-(3-толил)4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3160; 1670; 1640

1620; 1600; 1585, ЯМР-спектрограмма (СГ СООН)0 ):

2,52 (2Н, с,); 7,17-7,62 (м.); 7,708,40 (ЗН, м.); 8,73 (1Н, с.);ð 9,63 (1Н. м.) .

Найдено, %: С 63,03; Н 4, 16;

N 24,56.

С в Н 060 е

Вычислено, %: С 62, 42; Н 4, 07;

N 24,26.

N- (5-(1H-Тетразолил))-1-(4-хлорфенил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксао мид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелниовое масло), см : 3220; 1675 1640;

1600; 1480; 1290; 1040; 7?О.

Найдено, : С 57,45; Н 3,26;

N 21,47.

С17 Н«С1И602

Вычислено, : С 55, 67; Н 3, 02;

N 22,91.

N-(2-Пиридил)-1-фенил-4Н-хиноли зин-4-он-3-карбоксамид с т.пл.227229 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1680; 1620; 1550;

1480; 1300; 780; 770..

ЯМР-спектрограмма (СР,СООН) F ):

7,35-8, 18 (10Н, м.); 8,35-8,77 (2Н, м.,); 9,60 (1Н, м).

Найдено, lз С 74, 17; Н 4, 61р

N 12,26.

10 С н п И О

Вычислено, : С 73,89; Н 4,43;

N 12,31.

N- (5-(1Н-Тетразолил))-1-окси-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл.

15 свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200 (Bh); 1660; 1620

1580.

Найдено, : С 46,48, Н 3,31;

2P N 29,57.

1/2НпО

Вычислено, Е; С 46,97, Н 3,22;

N 29,85.

N-(5-(1Н-Тетразолйл) -1-(3-мето25 ксифенил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоо ксамид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма. (вазелиновое масло), см . 3150; 1680; 16403

1620;ó 1590; 1490, 1300у 1210; 1030;

3О 790; 780.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН)й ):

4, 13 (ЗЫ, с.); 7, 17-7,52 (ЗИ, м.);

7, 55-8, 15 .(2Н,м.); 8, 18-8, 43 (2Н, м.);

8,80 (1Н, с.)у 9,67 (1Н, м).

Найдено, : С 59,811 Н 4 19, N 23.3 .

С„ Н „1 1,0, Вфчислено, : С 59, 67; H 3 89;

N 23, 19.

40 N- (5- (1Н-Тетразолил) -1- (2-толил)-4Н-хинолизин 4-он-3-карбоксамид ,с т.пл. свьппе 270 С, ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 3120; 1680;

45 1620; 1490; 1290; 1030; 780 °

ЯМР-спектрограмма (СР, СООН)о ):

2,15 (ЗН, с.) ° 7,25-7,70 (4Н, м.);

7,77-8,43. (ЗН, м.)р 8,77 (1H с.);

977 (1Н, с), Найдено, .: С 62,75; Н 4,06;

N 24,35.

С „ Н 14 И6 О

Вычислено, %: С 62,42; Н 4,07;

N 24,26.

Пример 5 (11), В соответст55 вин с методикой, изложенной в приме- ре 1, получают следующие соединения. (7- H -Бутокси)-1-фенил-N-(5"(1Нтетразолил) -4Н-хинолизин-4-он-3-кар13

l4

1496635

40 боксамид с т.пл. свыше 205 С (с разложением) .

ИК-снектрограмма (вазелиновое масло), см : 1670; 1635; 1580; 1370.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d<) 8:

1, 00 (ÇH, т., Х = 5, 6 Гц); 1,01-2, 10 (4Н, м.); 4, 18 (2Н, т., J = 6 Гц)у

6,80-7,25 (2Н, м.)g 7,30-7 65 (ЗН, м.); 7,68-8,00 (2Н, м.); 8,20.(1Н, 10 с.); 8,87 (IH, широкий с,).

N-(5-(1Н-Тетразолил)) -1-фенилтио4Н-хинолизин-4-он-.З-карбоксамид с т-пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое мас- 15 ло), см : 3180; 1660; 1640; 1620;

1285; 1035; 780; 730.

Найдено, 7: С 56,61; Н 3<53;

N 23,48.

С„Н„, N O S

Вычислено, Х: С 56,04; Н 3,32;

Я 23,06.

1-(N-Метиланилин)-N-(5-(1H-тетразолил) 1-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 230 С ° 25

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 3200; 1660; 1640; 1620; 1290;

1030.

ЯМР-спектрограмма (CF, СООН)й ):

3,74 (ЗН, с,); 6,80-7,60 (5H, м.)р

7,62-8, 08 (1H, м.); 8, 15-8, 40 (2Н, м.); 8,85 (1Н, с.), 9,65 (1Н,д., 3=7Гц), N - 5- (1Н-тетразолил)) -1-аллилокси4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С (с разложением) . о 35

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 1660; 1620;

1580; 1500; 1220; 1100; 1040; 1020;

955; 770.

ЯМР-спектрограмма (CF,COOH)й ):

4,90-5.17 (2Н, м.); 5,37-5,80 (2Н, м.); 5,90-6,55 (1H, м.); 8,53-9,02 (4Н, м.);ð 9,50-9,73 (1Н, м.)..

Найдено, 7: С 54 20; H 3,81;

N 26,93.

С„, Н„,,О

Вычислено, 7.: С 53,85; H 3,87;

5 26,91.

N- (5-(1H-Тетразолил) -1-бензил-4Н50 хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 270 С °

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см" : 3140; 1660; 1620;

1595; 1490; 1295; 1040; 1005; 775;

720- 690.

Найдено, X: С 62,88; Н 4,54;

N 24,52.

С1пН 4И, О

Вычислено, 7.: С 62,42; Н 4,07;

N 24,26 °

N-(5-(1Н-Тетразолил)) -1-фенилсульфонил-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьппе 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1680; 1640; 1620; 1590 °

Найдено, 7: С 5 1,71; Н 2,93:

N 2l,83.

C $7H<< NpO4 $

Вычислено, Ж:. С 51,51; Н 3,05;

N 21,20.

1-Бензоил — N-(5-(1Н-тетразолил))—

4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1690; 1630; 1380; 1240;

1120 SIMP-спектрограмма (CF СООН)dt ):

7,40-8,25 (5H, M.); 8,22-8,51 (1H, м.); 8,70 (1Н, широкий с.)у 8,93 (1Н, c)g 9 ° 12 (1H, д., Х = 9 Гц);

9,73 (1Н, д., J = 7 Гц) °

Найдено, X: С 56 90; Н 3,80;

N 24,97.

С18Н1гИ О

Вычислено, Ж; С 60,00; Н 3,3 6

N 23,32.

Пример 6 (12) . В соответствии с методикой, изложенной в примере 3, получают следующие соединения.

1-Beнзоил-N-t5-(1Н-тетразолил)1-4Нхинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. 248-250 С (с разложением) .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1670; 1610; 1550;

1480; 1450.

N- f5-(1Н-Тетразолил))-1-фенил-4хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3150 (широкая полоса);

1660 (Sh); 1650; 1640; 1620 см 1 .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d<) 8 ):

7,40-8,00 (9Н, м); 8,50 (1H, с.);

9,30-9,60 (1Н, м.) .

N-(5-(1Н-Тетразолил))-1-фенокси4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. свьппе 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1660 см

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d<) У ):

6,9-7,8 (6Н, м.); 8,01 (2Н, д., J = 4 Гц); 8 32 (1Н, с ); 9 42 (1Н, д., Х = 7 Гц)g 12,30 (1Ч, с.) .

Найдено, Ж: С 54,78; Н 3,63;

N 20,44, С д Н << N

Вычислено. : С 55, 14; Н 2, 99;

N 22,70.

Пример 7 (14), В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, получают следующие соединения.

1-Бензоил-7- и -бутокси-N-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-кар" боксамид с т.пл. 227 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см ": 1680; 1660; 1625;

1585; 1550; 1495.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d ) g ):

1,2-2,0 (4Н, м.); 4,23 (2Н, т., J = 6 Гц); 7,08 (2Н, широкий с.)р

7,37-8,17 (6Н. м.); 8,43 (1Н, с.)е

8,75 (1Н, д., 3 = 10 Гц); 8,93 (1Н, д., J = 2 Гц).

N- (4Н-5-Амино-1,2,4-триазол"3-ил)7-н-бутокси-1-фенил-4Н-хинолизин-4он-3-карбоксамид с т.пл. 220 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1690; 1650; 1490;

1465; 1430.

ЯМР-спектрограмма (LMCO-d6) У ):

0,80-1,10 (3H, т.,); 1 30-2,10 (4H, м. ); 4 18 (2Н, т )р 7 03 (1Н, с );

7,40-7,65 (5Н, м.) sð 7,70 (1Н, д., 3 = 7 Гц)у 7,83 (1Н, .д., J = 7 Гц);

8,26 (1Н, с,), 8,87 (1Н, с,) °

Масс-спектрограмма: m/е 387 (М+) .

1-Этоксикарбонил-Н-(1Н-тетраэол5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1665; 1640; 1610;

1595; 1580;.

Масс-спектрограмма: m/e 328 (М ).

Пример 8 (15) . В соответствии с методикой, изложенной в примере 3, получают следующие соединения.

1-Бензоил-7- -бутокси-И- (1Н-тетразол-5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл.

200 203оС.

ЯМР-снектрограмма (DMCO-d ) F ):

0,98 (ЗН, т., J = 6 Гц); 1,20-2,0 (4Н, м.); 4,25 (2Н, т., 3 = 6 Гц) ф

732817 (6Г, м); 857, (IH с): .

8.75 (1Н. д.. 3 = 10 Гц) р 9,02 (9,02 (1Н, д., 3 = 2 Гц) g 11,87 (1Н, широкий с.) ..

7- Н -Бутокси-1-фенил-N-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль.

ИК-спек трограмма (в азелиновое масло), см : 1680; 1640; 1620 1585.

SIMP-спектрограмма (ПМСО-d6) k ):

0„80-1,20 (ЗН, м,); 1,30-2,10 (4Н,м.);

4,00-4,48 (2Н, м.): 7,43-7,68 (5Н, м.)е 7,70-7,90 (2Н, м.); 8,40 (1Н, м.); 9,00 (1Н, д., J = 2 Гц).

Пример 9 (18) . В раствор

500 мг 1-этоксикарбонил-N-(1Н-тетра10 зол-5-.ил)-4Н-хинолизин-4-он-Ç-карбоксамида в 5 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют

6 мл 1 н, водного раствора гидрата окиси натрия и смесь выдерживают в течение 1 ч при 100 С. После охлаждения до 0 С смесь подкисляют до рН 2 добавлением 6н, соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, в результате чего получают 280 мг 1-карбоксиN-(1H-тетразол-5-ил)-4Н-хинолизин4-он-3-карбоксамида с т.пл. свыше

250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1670; 1640; 1615;

1590.

ЯМР-спектрограмма (D<0-NaOD) $ ):

7, 24-7, 60 (1Н, м, ); 7, 60-8, 07 (1Н, м.); 8,68-9,05 (1Н, м.); 8,84 (1Н, с,); 9,30 (1Н, д,, 3=8Гц), Масс-спектрограмма: m/å 272 (М+) .

Найдено, 7: С 45,29; Н 3,62;

N 26.56.

С<4Н5 НФО Нао

Вычислено, Х: С 45,29; Н 3,16; и 26,41.

Предлагаемые соединения указанной общей формулы обладают сильной потенциальной ингибиторной активностью против аллергии и стрессовой язвы.

С целью подтверждения фармацевти-, ческой полезности хинолизинонового соединения приведены данные er o Aap45 мацевтических испытаний.

I, Испытуемые соединения., N-f5-(1Н-тетразолил)) -4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид (в соединение А) .

Я- (5- (1H-тетразолил)) -1-фенил-4Н50 хинолизин-4-он-3-карбоксиамид (в дальнейшем соединение В).

II Испытание.

Ингибирование стрессовой язвы.

Методика испытания.

Быки использованы крысы расы

Спрегью-Доули весом приблизительно по 200 r. Каждое животное обездвижили в небольшой клетке и поместили в во- !

1496635

17 обработанная лекарством (диаметр мм)

Степень ингибирования 7. = (1

Обработанная физиологическим раствором (диаметр, мм) дяную баню, давая возможность дышать.

Температуру воды в водяной бане поддерживали на уровне 22 С.

Испытуемые соединения А и В вводи5 ли в организм животных через рот до их обездвиживания, Спустя 7 ч животных убивали и удаляли их желудки»

Далее эти желудки фиксировали 27.-ным ! формалином. у каждого животного изме- 10 ряли площадь язвенных участков. Среднюю площадь (в квадратных миллиметрах) подопытных животных сопоставляли со средней площадью животных контрольной группы, 15

Результаты испытаний приведены в табл. 1.

Действие на пассивную кожную анафилаксию (ПКА), 20

Методика испытания.

В качестве реципиентных животных . для изучения реакций ПКА использовали самок крыс расы Спрегью-Доули в возрасте 7 нед и весом 180-200 г 25 (Nihon Kurea), КаждЫй эксперимент включал 5 наблюдений.

В качестве антигена использовали пятикратно кристаллизованный яичный альбумин (ЯА) (Sigma Lot, 31F-8061)..:,1

Лекарственные средства суспендировали в 0,17.-ной смеси метнлцеллюлоза/

/физиологический раствор, а затем .внутривенно вводили совместно с антигеном.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Фармацевтическую композицию соглас» .но изобретению можно использовать в форме фармацевтического препарата 45 (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), который включает ак,тивнодействующее вещество по изобретению в смеси с органическим или неорганическим носителем или основой для приготовления лекарств для наружного применения, перорального или парентерального введения в организм.

Активнодействующий компонент можно совмещать, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми

55 носителями (наполнителями) для изготовления таблеток, пилюль, капсул, суппозиторий, растворов, эмульсий, Самкам мышей Bi F1 в возрасте

7 нед подкожно в подушечку левой лапы сделали первичную инъекцию с введением 100 мкг ЯА в 0 05 мл физиологического раствора, а спустя 20 дней — усилительную инъекцию тем же путем. По истечении 28 нед после первичной инъекции у животных собрали кровь и сыворотку поместили для хранения при температуре -80 С.

С помощью электрической машинки у животных удалили шерсть, а затем их подготовили для пассивной кожной анафилаксии (ПКА) путем введения им с каждой стороны в область спинной кожи по 0 05 мл мышиной антисыворотки в разбавлениях 1/16 и 1/32.

Спустя 48 ч внутривенной инъекцией им ввели по 1 мл 0,52-ного голубого Эванса, который содержал по 5 мг

ЯА. По истечении еще 50 мин животных убили и измерили у них диаметры пораженных участков.

Минимальной реакцией кожи служило голубое пятно диаметром 5 мм или больше, измеренное на дермальной стороне рефлексной кожи. Действие лекарственного средства рассчитывали с помощью следующей формулы: суспензий и препаратов любых других форм, приемлемых для применения.

Носителями, которые при этом могут быть использованы, служат вода, глю— коза, лактоза, аравийская камедь, желатина, маннит, крахмаловая паста, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидная двуокись кремния, картофельный крахмал, мочевина и другие наполнители, которые находят применение в производстве препаратов в твердом, полутвердом или жидком виде, Кроме того, с этой целью можно использовать вспомогательные стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие агенты и отдушки.

Фармацевтические композиции могут также включать консерванты или бактериостатические агенты, обеспечивающие стойкость действия активнодействующих компонентов в желаемых препаратах. Активнодействующее целевое соединение вводят в состав фармацевтической композиции в количестве, до20

1496635 оин -(4D

10/10

1000 мг/кг

01000 мг/кг у о р м у л а и э о б р е т е н и я

R — водород, арил;

R4 низший алкил низшни алко кси, водород, оксигрупИа;

Способ получения хинолизиноновых соединений общей формулы и и R4 могУт быть расположены в zhoбом месте хинолизинонового кольца и могут образовать группу -СН=СН-СН=СН

-СН СНгСНг-СН вЂ СН-, или их солей, о т л и ч а ю щ .и йс я тем, что соединение формулы

Б4 > Зг а

35 карбамоил, тетразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, оксифенилкарбамоил, пиридинилкарбамонл, триазинилкарбамоил, 40 пиразинилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, низший алкилпирнмидинилкарбамоил, аминотриазолилкарбамоил или галопиридаэинилкарба- 45 моил; водород, оксигруппа, низший алкил, арил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, содер- 50 жащей галоген, низший алкип и алкокси; ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший алкил, аренсульфонил, ароил, 55 защищенная карбокси.-, кар.бокси- или низший алкокси3 где R л

R4 3 3, 1

C00H.

rue RC, RS, R4 имеют указанные значения, или его соль подвергают амидированию соединением формулы

Нг л где Кл — водород, пиридил, пиримидинил низший алкил пиримиди нил, пиразинил, гидроксифенил,, тиазолил, триазинил,. триаэолил, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазинил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. статочном для достижения желаемого Соединения изобретения не обладают терапевтического действия в процессе токсичностью, Было проведено испытаили в условиях заболеваний., ние соединения формулы

При лечении человека такой компо5 зицией ее предпочтительнее вводить . в организм внутривенно, внутримышечно или перорально. Хотя дозировка или терапевтически эффективное количество целевого соединения согласно I

I изобретению изменяется и зависит от возраста и состояния пациента, ежедневная дозировка, составляющая при- на самцах мышей DDI (вес 25 г, одна близительно 0,05-5 мг активнодейству- группа - 10 животных), которым внутющего компонента на 1 кг веса челове- 15 рибрюшинно вводилась суспензия 0,57 ка или животного, обычно обеспечива- метилцеллюлозы, содержащей соедине.ет лечение заболеваний. В среднем ние (2), в дозах 1000 мг/кг. Иышей обычно вводят единичную дозировку, исследовали через 1 нед, Были получеравную приблизительно 2,5, 25 и 250 мг. ны следующие результаты:

Доза Выживание/подопытные животные

22

1496635

Т а б л и ц а 1

Ингибирование, 7

Лечение

Степень изъявления г (в среднем + S.Е.

Контрольная группа

19

26

12

14

1

3

19,2 + 2,8

Соединение А

32 мг/кг

67,7

6,2+ 3,0

Контроль

48,4 + 8,3

Соединение В

32 мг/кг

11

5

1

3

8,4Ф 1,9

83,7

Таблица 2

Степень ингибирования, Х, при концентрации антисыворотки

Дозировка мг/кг

1/32

1/16

97,2

100

Соединение А

94,5

100

Составитель Г, 1"укова

Техред. Л, Олийнык

Корректор О. Ципле

Редактор В. Петраш ъ

Заказ 4291/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

4

1

4

18

3

1

52

58

17