Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-n-метил-1н- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов

Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-n-метил-1н- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-N-метил-1H- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов, обладающих сосудосуживающим действием, и может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией формальдегида с 3-[2-этиламино]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамидом и боргидридом или цианборгидридом натрия с последующим выделением целевого продукта или превращением его в необходимую соль или сольват. Новые вещества могут быть использованы для лечения боли, возникающей при расширении черепной сосудистой системы, без побочных действий. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51 ) 4 С 07 Ff 209/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY котойствимеди разраода ений, Ti3HPM с ое:1).

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3935745/23-04 (22) 01.08.85 (31) 8419575 (32) 01 08,84 (33) ОВ (46) 30.07.89,83<тл 11 28 (71 ) Глэксо Груп Лимитед (ПВ) (72) Александр Виттьям Оксфорд (ОВ) (53) 547,754.07 (088.8) (56) Мищенко Г„П,, Вацуро К.R. Синтетичсгкие методь орглнической химии. М : Химия, 198?, с 354, Заявка нл патент Великобритании

1< 2124210А кл„ C, 07 П ?19/34, 1980, (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 — (?- (ЛИ1 ЖТИЛАМИНО) -ЭТИЛ )-N — МЕ.ТИ. 1-1 Н-ИНДОП-5-MF,—

ТАНСУЛЬ<ттОНАМИЛА, ИПИ ЕГО СОЛЕЙ,ИЛИ

СОЛЬВАТОВ (57) Изобретение клслгтся гетероцикИзобретение относится к способу получения нового 3-t2-(диметиламино)этил )-N-метил-lH-индол — 5-метлнсульфонамидл форму:пт

<н<<«<->а с<<а рр < <а<<<в< << <з3а

Н или его солей, или гольватов, рые обллдлт»т согулог«<3<

Целт.т изобретения является боткл нл основе изв<гтиого мет

CIIOCO6 1 II <> 1/I3htX гослит< обллдлт33 тих согуд< гу:«;33 13<тттм дс йс

П р и м р р I Пр< .3<3< +гнное динеттиг г «нт 1ptt< и ки<.

„„SU„„1498386 A 3

2 лических веществ, в частногти получения 3- (?-(диметиламино)-этил 3-Nметил-1Н-индол-5-мета нгульфонамида или его со:тей, или гольватов, обладат<тщих сосудосуживлт<щим действием, и может быть использовано в медицине, Цель изобретения — создание нового более активного и мллотокгичного соединения указлнного класса Синтез ведут реакцией формальдегида с 3-(?этил<тмитто)-1<1-метил-1 H-индол-5-метансульфонамидом и боргидридо;т или цианборгидридом нл трия с последут<тщим Bhi делением целевого продукта или преврлщением его в необходттмут<т соль или сольват. Новые веществл могут быть игпользовлны для лечения боли, возНИКатс<ЩЕй ПРИ РаГЩИРЕНИИ ЧЕРЕПНОЙ СОсудистой сигтемы, без побочных действий 1 табл °

Раствор 2 r 3-(?-лминоэтил)-N-метил-1Н-индол-5-метлнгульфонамида и

0,564 г цилноборгидрида натрия в

37,5 мл метанолл и ?,246 r уксусной кислоты обраблтыв<тктт примерно при

12 С раствором (36/.-Itnl-n мас./об.) водного формальдегидл (1,25 мп) в

8,85 мл метлнолл, П< лучеттттый раствор переметттивлк<т 2 ч при 2? С, после чего добавлят<3т 6,5 мл ?н рлстворл гидроокиси нлтрия и 0,1 г боргидридл нлтрия. К релкционной смеси дс блвлят<тт

7 мл 2 и, голяной кис

I<3t этттл<1 <<с т1 1 отт It < i

1498 (86 р;» к тьl иром(((» ают в<>дой . Водный г пой и(>< 1(1((в 1(ые f» (>Jl(! б (ъе>(1! и >I н>т ил (ып! » н т к;»рбоиатом калия и экстрагируют

»тил;(цетатом, .Этилацет;»т(п !е .»кстракS

TI I сушат нал сульфатом магния и испа— ряют с получением 1,8 r твердого «с татка. 1 „67 г nc T;»Tea иерекристал.-(изовыв JIAT из 16, i мл vs<>(lpn(f;»(I

< пучением 1,307 r кристаллического основания, 1,297 г которого растворяют в 13 мл ИМС и обрабатывают горячим раствором 0,51 8 г янтарной кисл(— ты в 13 мл ИМГ. Получениь(й раствор охлаждают, выпавший осад<>к отфильтро--1g вывают и высушивают с получением

1,737 r соли 3 †(-(диметиламино)— этил )-Л-метил-1Н-индол-5-метансульфоиамида с янтарисй кислотой (1:1), т„пл. 165-168 С. 20

Пример ?. Предложенное соеди— пение.

Раствор 7,1 r боргидрида натрия н воде и 50 мл формалина (36 мас,/

/об.) в 50 мл метанола добавляют к 25 раствору 10 г 3-(2-аминоэтил)-Nметил-1Н вЂ” индол-5-метансульфонамида

О в 200 мл метанола при 15-?1 Г в течение 0,75 ч. Затем прибавляют 75 мл

2н. соляной кислоты и смесь ко!»цент"- 30 рируют в вакууме до 150 мл. К смеси добавляют 60 r карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 1 0,7 г 3 †(?-(ди— метиламино) — этил)-Ч-метил-1Н-индол5-метансульфонамид, т,пл, 169 †1

Пример 3, Предложенное соединение с фумаровой кис..тотой (?:1). <(О

Горячий раствор 590,8 мг продукта примера 2 в 7 мл ИМС обрабатывают одной порцией горячего раствора

128 мг фумаровой кислоты в 8 мп ИМС, <> после чего смесь охлаждают до ?5 С.

Полученную суспенэию перемешивают

30 мин при охлаждении льдом и затем фильтруют„ Осадок на фильтре промывают 2 мл ИМС и высушивают в вакууме с получением 619 мг соединения, т.пл. 204,5-206 С (с разл.)

Найдено,%: С 54,1; Н 6,7; N 7.

С «H«NlO,Я Г 1(0

Вычислено, : С 54,4; Н 6,6;

I 1 11,9.

Пример 4, Предложенное соединение г бенэойной кислотои (1:1).

Горячий раствор 590,8 мг продукт.! примера 3 в 7 мл И1(1Г обт абатыван т

<>(i(((>1I порцией горя (е(. > Паст(1 ра

244 МГ б(»нз< йной КИс J((>T(I В 2 МЛ ИМГ.

О

Р;1< нв<>р хлажп;I(AT до ?5 Г получениун с>?(.(1(I(»tlн иереме«и(!»аюl 20 мии ири <>хл<»+лен (и II>дом !(<(>I(:(ьтруют, Ос !лс>к („» <(>ил(трг ирс<м((ван>т О, > мл

И. 1(, и (3(A< у((I(f»ë(Aò !3 В() куу(1(э с ио;!уче ниг (633 мг с< единения с т,пл. 173 ! 7 > С.

Найдг ио,л: Г 60, 3; Н 6,6; .! 9,9, (Ну, .IP . 7П (z

Вычисл «ио, : С 60,4; !1 6, >; 1, 1 р и м е р 5, Пр(длож .ши<(с<>един . ние с мет;! ису>(ьфо((ов ой ки .Jl(Jтой (1: 11.

Горяч!гй раствор О, "1 3 г лет;(нс.у>» фоновой кп-., !оты (3 3 мл ПМС об»нллнл горячего

HNC, Пол л1 истый не(° с ил((Ив,! (. Мый рлст вор охлаждс(ют в течение (;»(а до комнатной температуры, охлаждают ?0 ми. на бане со льдом и затем фильтруют.

C(>J(r получена н «иде твердого вещест ва 0,642 г, т. пл „186-188, 5 С.

Найдено,7: С 46; Н 6,6; N 10,6.

В((числено / : С 46; Н 6,4; Л! 10,7„.

Пример 6. Предл жеииое соединение с яитар((ой кисло 0(3 и этанолом.

Горячий o

60 мл ИМГ при 70 C Почти сразу начинается кристаллизация твердого вещества и сме<.ь охлаждают до 30 Г„ !1е— (> ремешиваемук смесь продолжают охлаждать в течение 45 мин на бане со льдом, Твердое вещество от((>ильтровывант, промывают 36 мл холодного этанола и сушат в вакууме с.получением

4,17 г соет(ииения, т,пп. 164-165 С.

Продукт годержит 5,52 мас. /ìàñ. этанола (0,52 моль).

Найдено,l: С 51,7; Н 6,95; N 9,8, С (, Н <1(130 Б С Н604 0,5 С Н О

Вычислено,Х: С 52,25; Н 6,95;

11 9,6.

Пример 7„ Предложенное соединение с хлористым водородом (1:1)„

К перемешиваемому раствору 504 мг продукта примера 3 в 4 мп ИМГ добан<> ляют ири 65 С О, !8 мл концентрироваи— н >((соляной киглоты Затем раствор

<>õJI læääí т дo ?5 Г, при этом иаблюд»Сокращение каротидного кровяног о русла v собак, Показатель ГЛ, т.е. кумулятивная доза, требуемая для постижения

507, от максимального прирогта каротидной вескулярной гопротивлягмости, определяют внутривенным введением соединения анестезированным гончим собакам г интервалами !5 мин,начиная с дозировки мкг/кг г последующим введением прогрессивно возрастающих доз вплоть до кумулятивной дозы

300 мкг/кг, когда достигается максимальное возрастаниг каротидной ваг— кулярнс и сопротивляемости Каротидный ток крови измеряют пог.редством >лектромагнитной поточной пробы,причем регистриру»т пиковоР возрастание каротидной васкупярн»1 сопротивляемости при каждой д< зР

I i<>83

Рт< .я кригталли > льдом, затем твгрд< е вещРгтво собиp<>T фильтрова.п>Р 1, (> ; ;InK )l,l фильт—

<, 5 рЕ ПрОМЫВаЮт !г«С (?Х1 ."1 1 И «>иат при и< ниженн< ll давлении г пол чением

517 мг соединения, т,пл. ?1- -21 5 С, Найдено,Х: С >0,75; II 6,8; 11 12 6.

Вычислено, Х: Г >0, 5; Н б, 7;

1 l?,7„

Т ок сик олог ичес кие данные, Проведены следун>щие игпытания с использованием гс ли 3 — (— (диметил- 15 амино )-чтил )- .I-метил-111 — инлол-5-ме-,, не уль<1><>намица, с ян.< ар и<я> киглотон (1: 1, ° ВволимыР до >ы зкнивалгнт ны весу свободного основания, ?p

ГоРдинРние вводят Оралы<о T pynnP по легять крыс в каждой в до" ах

2 г /кг. В каждои гру<<пе половину жи— вотных обследуют через 3 дня,, оставшуюся часть через 14 дней. В тече- 25 ние периодов обследования половина животных выжила. 1.Л ? г/кг.

Испытание тоже пров злят при внутривенном введении соединения в дозах 32 мг/кг. При таком же периоде 3р обследова полов>1>па животных вы5о 32 мг/кг.

Пров едень< биоло< ические испытания соединения, показ".Hã>:Iå его сосудо— суживающее дейгтвие. Гравнение про35 водилось с 3- (2-амино тил ) -N-метилIН-индол-5-метансульфонамидом. 11анные сравнения приведены в таблице, 86 а

0прелеление действенности,следчнщей погле интрадугденального введени я, Гоединение вводят интрадуоденально 5 анесте проваHHhlM гончим собакам при разовой дозе, эквивалентной

10хГЛ>, (измеренной, следуя внутриВРННоМУ ВВЕДЕНИЮ, КаК ОПИСаНО ВЬЯОЕ), и каротидный ток крови измеряют с применением электромагнитной поточной пробы, Показатели

Действие в

Интрадуоде н аль но е введение: живом организме . кум ул я тив на я возрастание пика доза при внутривенном введении для при каротидной достижения

50Х-ного васкулярной устойчивости, Х максимального увеличения каротидной васкуляр ! ной устойчивости,мкг/кг

Соединения:

Предло35>8 жЕННоР

3-(2-аминоэтил)-Nметил-IНиндол-5— метансульфонамид

Критерий для прогрессии к

Более 50

Из таблицы видик< преимущества предложенного соединения в отношении эффективной и устойчивой абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

Кроме lого, соединение не проявляследующему испытанию Менее 50

Более 78

345

Более 80

134

125

63

Более 39

33

1 4<18 1Я6 ет каких — либо неблагоприятных пг почв ных дейс твий в х< де исследований пл!

Ф о р м у л а и з и б р е т е н и я

Способ получения 3-(2-(диметиламино)-атилла †N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида формулы

Составитель И, Бочарова

Техред М, Лилык

Корректор И.Муска

Редактор О.Спесивых .«аказ 4463/58

Тираж 352

Лодписное

ВНИИ11И Государственного комитета по и обретениям и открытиям при ГКНТ СССР

11<(1 35, Москва, 4-35, Раушская наб., д. 4/5

11роизводственно-излательскии комбинат Латент, г. жгороп, ул. Гагарина,101 мутагенности.

Таким образом,соединение проянпче сосудосужанщую активность и может

H ATè применение в медицине при лечении боли, обусловленной наруп ениями сосудистой системы, в частности игрени, и других аналогичных наруп ениях. или его солей, или сольватов, о т— л и ч а н шийся тем, что 3-(2а мино ч тил ) -N-ме тил-1 Н-и идол-5-мета нсульфонамид подвергают взаимодействию с формальдегидом и боргидридом или цианборгидридом натрия с послелукчцим выделением целевого продукта в вободном виде, или в виде соли, или сольвата,