Способ получения производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3- карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов

Способ получения производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3- карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима формулы 1 NOR<SP POS="POST">2</SP>=CH-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB> где R<SP POS="POST">1</SP> - H или метил, R<SP POS="POST">2</SP> - линейный или разветвленный насыщенный C<SB POS="POST">1-3</SB> = алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C<SB POS="POST">2-4</SB>-алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорида формулы CHO-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>- CH<SB POS="POST">2</SB>), где R - указано выше, и гидрохлорида формулы NH<SB POS="POST">2</SB>OR<SP POS="POST">2</SP>A, где R<SB POS="POST">A</SB> - H, линейный или разветвленный насыщенный C<SB POS="POST">1-3</SB>-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил. Полученное соединение формулы 1а NOR<SP POS="POST">2</SP>A=CH-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SB POS="POST">A</SB> - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида, и в случае, когда R<SB POS="POST">A</SB> - H, соединение формулы 1а подвергают взаимодействию с соединением R<SB POS="POST">B</SB>HAL, где R<SP POS="POST">B</SP> - ацетил или диметиламиноэтил, HAL - галоген. Полученное соединение формулы NOR<SB POS="POST">B</SB> =CH-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB> где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SB POS="POST">B</SB> - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИН (19) (й) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ пине, ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР! (21) 4202171/23-04 (22) 26.02,87 (31) 19565 А/86 (32) 27,02.86 (33) IT (46) 30.07,89, Бюл. !(28 (71) Руссель-Юкггаф (FR) (72) Джулио Галлиани, Фернанде Бардэаги, Алина Бутти, Карла Бонетти и Эмилио Тоя (1Т) (53) 547,822.1,07(088.8) (56) Kappep ll, Курс органической химии. !1. : Госхимиздат, 1960, с. 204. (54) CIIOCOb IIOJIY×I .HÈß !1РОИЭВОДНИХ

1, 2, 5, 6-ТЕТРАГИДРО11ИР1ЦИН-3-kAPHOKСАЛЬЦЕГИДОКСИ!<(А И;IИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получениюпроиэнодггых 1,2,5,6-тетрагидроииридин-3-карбоксальдегидроксима ф-лы I NOR =< Н-С=СН-CH7-СН 7Ф

-N(k )-СН 7 где R Í или метил, R линейный или разветвленный насыщенный С 1 -алкил, линейный или раэветв 1- 3 ленный ненасыщенный С 7 -алкил, ацеИзобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1,2, э,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидро (лоридон, <1блалающ<их холиномиметической активностью. Указанное BoHcTBo предиолаг ает возможность применения этих « ..ци|«<гий в меди(5!)4 С 07 D 211/70, А 61 К 31/44 тил или диметиламиноэтил, или их Гидрохлоридов, обладающих холиномиметической -активностью, Цель изобретения — выявление ноных более активных соединений укаэанного класса. По гучение целевых продуктов ведут из гидрохлорида ф-лы

CHO-C=CH-CH 1-СН -N(k"-СН7), гДе R— указано выще, и гидрохлорида ф-лы

2.

NH ()k а, где К <, — Н, линейный или разветвленный насыщенныи, 1-алкил, линейный или разветвленный ненасьпценный С -алкил. Ilолученное соединение ф-лы IA NOR„=CH l

-СН-CH — СН -N(k ) — H7, где R u R г— указаны ныие, выделяют н свободном виде или н виде гидрохлорида, и в случае, когда К -Н, соединение ф-лы

7.

IA подвергают взаимодействию с сое7 дине ием k(IHa19 где R 6 — ацетил ли диметиламиноэтил, Hal — галоген. Полученное соединение A-лы NOR =СН7

C=CH-СН7-СН7-N(R )-СН7 где R u R — указаны выше, выделяют в свободном виде или н ниде гидрохлорида. 3 табл.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокса:гьдегидоксима, проявляющ<их улучшенную холиномиметическую активность н данном ряду .соединений.

Пример 1. 1 идрохлорид 1-метил-l,2,5,6-тетрагилропиридин-3-карбоксальдегид — О-мет<ц«<к<.има.

20 к ри«т ))11)и чую) v a ra))oJ)< « tt<> — < 5 лучают 4, Я 1 )t< лен<>го продукта.

Т.пл. 208 С (р;)зл.), Вычи<:)ел<>, %: (: 47, 59; H 7,42;

N 15,86.

C H ) N () HC1: 1 76,654.

Найде.о, %: С 47,42; Н 7,38;

N l5,63.

II p и и е р 4, )1J(p<>xJ)0ptt!t 0 из<> пропил-И-мети«-1,?,5,6-тетрагицр<иирицин-3 — к арбо к <;11)ь;)е l идок сим».

5 <>

1, 24 1 ицр< х )орид;1 1-метил — 1, . .

5,6 — т< тр;11)tt«><>п))ридин-3 — к )рб >к альцегиц:1 (>;1< т)«>р«ют )) 10 < м,« Ill, э прпб<1)эля>>1 lt, " I > и)ц>и <э)<>ри 1 l

) !498387

1,42 г гидрохлорица 1-метилгицрок си 1 1ми на п(>11(> 1 нлl >t) C<) держащ< му 2, 74 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-кар5 б ко<1)ьцегида в 0 см воды и перси <>tttt«)t<>r 2 и при комнатной темпераTvpp Выпаривают растворитель, остаток д< б,)нляют в;)цетон, отфильтровы.,чют, продукт кристаллизуют из этан<>э)а ° Получают 1, 75 г кристаллизовано, 1 ного процукта, т. пл. 228 С (разл, ) .

Вычислено, %: С 50,39; Н 7 ° 93;

N !4 69, (IIН,,)N O, НС1: 190,681 !5

Найдено, /: С 50,57; Н 7,94;

N 14,56 °

Н р и м е р 2, Гидрохлорид-1-метил-!,2,5>6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-этилоксима °

2,42 г гидрохлорида 0-этилгидроксипамина прибавляют к раствору, содержащему 4 г гидрох))о!эида 1-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 15 см воды. Смесь пере- ?5 мешин<)ют 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха и кристал— лизуют пр< дукт В .этанопе. Получают

3,! .г це))евого продукта, Т,пл.197 (:, (разл,), 30

Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37;

N 13,68.

СзН(z N О, НС1: 204,708

Наидено, /.: С 52,61; Н 8,47;

13,47.

Пример 3. Гицрохлорид-1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-мети.)ок< има, 5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-к;<рбокс )Jtüä<:ãèäà раство-,!(; ряют R 30 <.м Воды, прибавляют

? 85 г гидрох.)орида О-метилгидрок<-иламина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досух 1, пропил гицроксил амина и 1)е р< вши В чют

1 ч при комнатной температуре, Выпаринаюг растворитель и остаток крисT;)1111è÷óþò H > T;t>toJIE Получают 1 г целевог<> про;)укта, Т. IIJ) 23 э С (рачл,), !!ычислен >, /: (: >4,91; Н 8,75;

l2,81.

С,<>H 1ВИгО НС1 218 735

Найдено, /: С 55„04; Н 8,84;

N 12,73.

II р и м е р 5, 1-Метил-l,2,5,6рагицропирицин-3-карбоксальдегид:)цетилоксим.

2 г I-метил-!,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксапьдегидоксима раство ряют в ?О см тетрагидрофурана. Прибавляют 1,44 г трпэтиламина и 1,12 г ацетилхлорица и перемешивают ч при комн,чтной температур< . Реакционную

< реду про 1<)нают водой, а з чтем водным раствор<>м бикарбоцач а натрия < тце.)яют органический слой, сушат его и удаляют растноритель. Остаток перегоняют под давлением н 0,05 мм рт,ст, и выделяют фракцию, т.кпп, которой находится межцу 170 и 175 С.

Получают 2, г Itå))åâ

N !5 37.

С Н «N>0> Н(1: 18?,227.

Hайдено, /: С 59, 54; I 7, 72;

N 15,49.

Пример 6. 3(2-(1(,N-Диметиламиноэтоксиимино)метил31-метил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин, К раствору этилата натрия (полу«енному исходя из 0,66 г натрия в

40 ем этанола ) прибавляют ? г 1-мети. -1,2,5,6-тетрагидропиридин-З--карбоксальдегидоксима и 2,06 г гидрохпорида хлорица бета-диметиламиноэтилч, Нагревают 2 ч при температуре кипения, охлажд.)ют и удаляют растворитель, Остаток добавляют в 2 и. раст

Вор едкого патра и экстрагируют этипоным эфиром уксусной кислоты. Отцеияют органический слой, сушат и от)< няют раств. ритель, Остаток перего— ияюг под давлением 0,02 мм рт.ст, и

Вь)целяют фракцию, т. кип, которой 10(!—

105 С. По )у«;1» т 2, 3 г целевого пр э0

1!ук Га.

Вы«и<-. пело, %: С 62, 52; Н 10, 01;

N !9,88, С „ H »I! О, НС1: 211,312.

Най,цело, /: С 62,21; Н 9,84;

N !9,84

1/б<>8 38/

11 р и и е р 7, Г«!(p<>«: ll»; ll;l — 1-!(р<>— пич-1,2,5,6-тетрагидроиирип«и — 3-н.арбоксальдегид-О-метилок<.има.

),74 г триэтиламии» ll I,(l >

1-бромпропаи; ирибав.<яют к ра .TBop> содержащему 1,5 г гидрохлорид.< 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кар(>ксальдегид-Π— метилоксима B 15 см пиметил3 формамида. Ргакционную сред; нагревают при 70 С в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор бикарбоната натрия и зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Органический слой отделяют, сушат и отг >няют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюанr: ;гцетон этиловый эфир уксусной кис тоть< 1 — 1).

После удаления растворителя получают масло, которое обрабатывают газообразной соляной кислотой н этиловом эфире. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл.

220 С (разл.), Вычислено, %: С 54,91; H 8,75;

N I2,81.

С «Н „!<1, О, НС 1

Найдено, %: С 55,04; Í 8,91;

N 12,74.

II р и м е р 8. Гидрохлорид-1-бутил-1,2,5,6-тетрагидр<>ииридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 1,26 г триэтиламина и 0,85 г

1-бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегИд-0-метилоксима в 15 см диметилформамида. Перемешивают ? ч ири комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-этанол 7:3.

После удаления растворителя остаток обрабатыван>т г«lç<><>áðàçíîf! соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовыг<ают гицрохлорид в смеси этанолзтигн>вый эд ир, Получают 0,85 г целевог

Вычислено, %: (: 56,76 ti 9,09;

N 12,04, 0 >q }! 2<>Nz!!айпсl«>, %: (>Г>, (1; !, H 9 >;

Н Il,92.

If;) и и е р 9. и;(!>охи< р <л I -аллил — 1, 2, 5,6-тез рагидропиридин-3-кар б< ксальдегид-О-метилокгима, 1,38 г триэти <амина и 0,825 г аллилбромида прибавляют к раствору, содержащему I 2 г. гидрохлорида, 1, 5, 6-т<зз рагип(>опиридии-3-карбоксальд< гид-О-метилоксима и 15 см- пиме3 тилформамида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток до15 банляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой отделяют, сушат и отгоняют растворитель ° Остаток растворяют в этилоном

Zp эфире, фильтруют и превращают в соль при помощи газообразной соляной кис- . лоты, Полученный гидрохлорид пере1 кристаллизовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта, Т.пл, 25 220 <: (разл,)

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91;

N 12,93.

С«Н <

ЗО N 12,74 °

Пример 10. Гидрохлорид-1-пенTH!I I,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима.

1,72 r триэтиламина и 1,28 r

35 1-бромпеггтана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6тетрагидропиридин 3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 20 см диметилформамида. Перемешиван>т 3 ч при комнатной

40 температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический. слой, сушат его и удаляют растворитель. Оста45 ток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г цео

5п левого продукта, l, ил. 185 С (разл ° ), Вычислено, %: (. 58,40; Н 9,39;

М 11, 35.

С ., Н 11,0, НСI: 190,681.

Найдено, %: С 58,. 7; Н 948;

N I),I9.

II р и м е р I l . < пр >хлорид I-и<тил-1,2, >,6-тетра-кирбок сал ьпе гг<д — О-г (> и и > «иок сима.

149< Ч 3)37

) 23 г I идрох.1«ри.(а О-прои;1ргипгидрок< ил;эмина пр<1(<>н)<яю> к растн >ру, < одержащему 1, 84 I i itдр<>х;(орида

I -метил-), 2, 5,6-тетpaã ицр пирипин-33

1„13>бокса)11дегида и 1 э сл< Иоды, Ileремешинают ч при комн,этной температуре, концентрируют д«сух;1 и остаток ристаллизуют н этано.1». П«лучак>т .,2 г целевого продукт;1. Т.пл. 157"(: )О (разл.), Вычислено, /: С 55,94; Н 7,04;

N 13,05. ((о И<4 Nq()e НС1: 19Оэ68! .

Найдено, /: (. 55,8); )! 6,95; 15

N 13,11.

II р и м е р 12. Гидрох)1«рид 1-циклопропан-1,2,5,6-тетрагидр«пиридин-3-карбоксальдегид-О-м»тилоксима, 0,9 г хлорметилциклопропана при- 20 банляют к 2,8 г 1,2,5,6-тетрагидро— 3-карбоксальдегид †Π†ме>ксима и нагревают 3 ч при 80 (;,;1 3 1тем прио . банляют 0,45 г хлорм»тициклопропана с и ныдерживак>т 6 ч при 8О (;. 0xJI;I>1т и хроматогр;<фируют фильтрат на двуокиси кремния, элюируя этилоным эфиром уксусной кислоты, После удаления растворителя по:<учают 30

1,4 г масла, которое перег)няют при

130 С под О,i мм рт,ст, Подкисляют газообразной солянои ки<ло гоп н б»эВОднОм э тllло нОм эфи)> е и I< pH c T aJIJiè )у ют в смеси этанол-этилоныи эфир.

Т,пл, 233 С (разл,), Вычислено, ь . С 57,25; Н 8,30;

N 12,14.

С «H <() Nz() НС1: 230, 745.

Найдено, /: С 57,03; Н 8,17; 40

N 11,96.

Получение используемого н прил<ере 12 1,2,5,6-тетра> идр< пиридин-3карбоксальдегид-О-метилоксима.

Стадия А. 1-альфа-Хлорэтоксикар 45 бонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбоксальдегид-О-метилоксим,, Раствор 13,2 r )-бензил-),2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 120 смЭ безводного

1, 2-дихлорэтаиа охлаждают до О (;, прибанляют )1,7 г альфа-хлорэтилоного эфира хпоругольной кислоты и нагревают при тели>ературе кипения с обратным холодильником н течение 2 ч.

Охлаждак>т и отфильтровывают нераст-. воримое веще<:тн«, <(>ильтрат упаринают досуха, остаток Добавляют н безв«дный эфир, l>aзб;lн <яют и фильтруют, Упаринают фильтр <т и получ;llol ) 9,8 г пр«)(укта, к«т >рый сразу употребляют

Д.>1 ч < ..>1»ДУ1<>1>1< it l) < ;<кции . (. г,>ди>< 1, ), 2, 5, 6 — Тетрагидрог<ири111111 3 кар бо к <. I 1l д» гид О л<етиJI<>к с им, 19 г Il<) Iv I »IIHoi <> выше продукта р;1стн >ряк)т н 1()0 смЭ без(эодного ме—

r;»Io.;i» и на) ревают при 50 С н течео, ние 1 ч. Выпаривают досух;1 растворитель, осг;<ток добавляют в безводный этилоныи э< >ир, п»ремешивают, фильтрун . и получают 8,4 г целевого продук1

Il р и м е р 3, идрохпорид 1,1— диметилэтоксикарбонилметил-1,2,5 6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 4,5 г при(отонленного н примере !2

),2,5,6-тетрагидропирицин-3-карбоксальдегид )-><етилоксима растворяют I.

30 см б»:<:, диого бензола, прибавляют 3,25 г гриэтиламина и медленно

6,3 г трибутилового эфира бромуксусной кислоты. Ilо истечении 30 мин реакции отфильтровывают образовавший< н хлорид триэтиламина, выпаривают о бензол, перегоняют при 130 С под

1 мм рт. <. г. и получают 6 г маслянистг ro продукта, Идроллорид получ! юг йри п«мощи г,<ç<>oáðàçíîé соляной кислоты н безвОГ(ном .>тилоном эфире и перекристаллизации в смеси этанолбезвод, о, пыи эфир. Т.пл. 182 1; (разл,).

)3ычислено, 7: С 53,69; Н 7,97;

N 9,63.

С Н,)) О, НС1: 290,797

Найдено, /: С 53,87; Н 8,03;

N 9,81, Il p H t4 e p )4. Гидрохлорид-1карбоксиметил-1,2,5,6-тет)3агидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 3 r гидрохлорида 1 †(),l-диметилэтоксикарбонилметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-ме3 тилоксима растворяют в 39 см безводного толуола, прибавляют 2,27 r паратолуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч ° Выпаривакгт досуха, остаток добавляют н 1,2-дихлорэтан, превращают в соль при помощи газообразной солйной кислоты и осаждают безводным этилэвым эфиром, <)>и:1ьтруют и перекристаллизовывают н этаиоле для получения 1,8 г цел»о ного продукта. Т,пл. 213 (: (разл,) °

Вычислено, / t (: 46,06; H 6 44;

N )),94.

1498387

С у Н ) N Og, НС1: 234,692

Найдено, %: С 45,92; Н 6,27;

N 11,9).:

Пример 15. I èäрохлорид-1— (бут-2-енил)-),2,5,6-тетрагпд, оппридин-3-карбок альдегид-О-метилоксима.

Действуют, как в пример - )3, н диметилформамиде с бромидом кротила, перемешивая I ч при комна гной темпе- Ip ратуре. Сухой остаток добавляют н воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Полученный гидрохлорид плавится при 215 С (разл.).

Вычислено, %: С 57,26; Н 7,86;

N 12,14.

С Н I N О,,НС1. "230,745

Найдено, %: С 57,02; 11 8,06;

N 12,07. 20

Пример 16. Гидрохлорид-I— (проп-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима °

3,2 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима с 25

),4l г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Подщелачизают 10%-ным водным р,.створам карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха, Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (2:8), Получают !,2 г масла, которое перегоняют при

110 С при 0,08 мм рт,ст, Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире, После перекристаллизации в изопропилоном спирте — этилоном эфире о гидрохлорид плавится при 210 Г (разл,).

Вычислено, %: С 54,91; H 8,76;

N )2,81.

С, Н, 1) О, НС1: 218,728

Найдейо, %: С 54,68; Н 8,72;

N 12,71.

Пример 17, Гидрохлорид-)— (проп-2-инил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 50

Действуют, как н примере 15, употребляя бромид пропинила и получают

Д целевой гидрохлорид, Т,пл. 229 С (разл,), Вычислено, Х: С 55,94; Н 7,04;

N 13,05.

01,0 H !ФНгО HC1: 214,696

Найдено, %: С 56,02; H 7,07;

12,88, П р и е р 18. Гидрохлорид-1-цик лопентил-),2,5,6-течрагидрспир ".дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима.

Действуют, как в примере 16, употребляя бромид циклопентила, нагревают при 60 С н течение 8 ч и получают целевой продукт. Т.пл. 2)3 С.

Вычислено, %: С 58,89; Н 8,65;

N )1,45.

С 11 Н 201 )г ° НС1: 244, 766

Найдено, %: С 58,62; Н 8,49;

N 11,38.

Пример 19. 1 идрохлорид 1,2, 5,6-тетрагидроииридин-3-карбоксальдегид-О-пропаргилоксима.

Дейс;вуют, как в примере 11, исксдя из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-О-пропаргилгидроксиламина. Получают 1,2 r целевого продукта, Т.пл. 202 С.

Вычислено,%: С 53,87; Н 6,5;

N )4,12.

С Н,. N О, НС1: 200,676

Найдено, %: С 53,64; Н 6,53;

)) 13,96.

)l p и м е р 20. Гидрохлорид-1-метил-l,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-аллилоксима.

К раствору 0,5 r натрия в 20 см безводного этанола прибавляют 2,7 г

N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3альдоксима, затем медленно 1,67 см

3 бромида аллила, Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см воды, экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на

1 двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол 95-5, Получают I г масла, которое перегоняют при 125-130 С при

5 мм рт.ст, Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кис-. лоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в смеси метанолэтиловый эфир, Т,пл. 168-169 С (разл,).

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91;

N )2,93.

)о Н f6NzO> НС1: 216,712.

Найдено, /: С 55,14; Н 7>82;

N 12,/6.

Пример 21. Гидрохлорид-)-метил- I, 2,5,6-zexpar t;gpnisvpvgvv-3-карбоксальдегид-О-бутен-2-илоксима, 1498387

Действуют, как в примере 20, исходя иэ 3,5 см бромида колотила и

3,8 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-альдоксима, нагревая 4 ч при т:мперау!ре кипения с обратным холодильником. !1олучают 1,78 r масла, которое перегоняют при 160-165 Спри

3 мм рт,ст, llолучают гидрохлорид, о

: вторый плавится при 164-165 C (разл. ) .

Вычислено, 7: С 57,26; H 8,30;

N l2,14.

С ттHт,вИ О НС1 230 739

Найдено, %: С 54,04; Н 8,28;

Ч 11,99.

Соединения> полученные по изобретению проявляют продолжительное дейстние хопиномиметической активности

l5 ность при приеме через рот и действует кратковременно, 11олученные соединения после внеце- 35 ния через рот йокаэали центральную хогиномиметическую активность до

1500 раз выше, чем активность ареколина с более продолжительным дейс.гвием, Таким образом, соединения могут быть использованы в частности, при лечении болезни Алцхеймера или старческого слабоумия и расстройств па40 мяти.

Обычная доза изменяется н эани<.имости от состояния больного и способа введения и составляет 1 †1 »r/день, например I 15 мг/день за один прием или в несколько приемов в случае,ði.— дукта примера 3, введенного через рот. !

lолученные соединения могут употребляться дпя приготовления фармацевтических составов, содержащих эти соединения н качестве действующего начала. Фармацевтические составы мо. ут быть твердыми ипи жидкими н ниде обычных фармапентических форм, наприпри введении через рот, 20

Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком центральной холинергической системы, в частности при старости и болезни Алцхеймера. 25

Доказано, что ареколин, иньектированный внутривенно, имеет положительный эффект на пациентов, проявляющих расстройства памяти.

Ограничение употребления ареколина 30 при лечении связано с тем, что этот продукт проявляет очень слабую активмер таблетки, драже, желупы, гранупы, свечки, препараты для инъекции, эти составы приг()òонляются обычными способами, Действующее начало (начапа) могут ннодиться н эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, пара" ф т> звые производные, гликоли, различи. смачиватели, диспергаторы, эмупьгаторы и консерванты.

Фармакологическое исследонанис.

Острая токсичность, Опыт ведут на мышах самцах (CD, Charles Rivers) в сом 22-24 г натощак 16 ч дo опыта.

Соединения ннодят через рот н дозах

1000, 500, ?50, 125, 62,3! и 16 мг/кг, О мечают смертнос-.ь в гечение 7 дней после использования, Результаты даны ниже, Острая токсичность производных

l,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксапьдегидоксима:

Соединение ЛД >,, мг/кг примера !т

l 450

2 250

3 75

4 350

5 500

6 750

7 100

8 30

9 175 !

О 175

11 60

19 90

20 250

21 250

Ареколин 600

Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Берут кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием, Выделенный илеум вводят в 10 см

3 о раствора Тирода при 37 С и продувают смесью кислорода (95% ) и углекислого газа (5%1. Концентрации продуктов записывают при помощи датчика, связанного с полиграфом, Изучаемые соединения прибавляют при концентрациях

l,10 и 1,10 М/л.

Соединения, проявляющие контрактуру, исследуют по отношению к атропину и гексаметоиию дли установления типа активности му .каринового или никотипоногo.

I 9H 187

40

CH- =N0R

М

I я

50

- -сно

1

Возможн()е np() ) nHon())I()iKn()(. д(йстни» соединений исследуэ)т )(о oxnn((enn) ) к ацетилхолину.

Агонистическое дейстние выражают в pD,2 (отри(.а ".(нный .:)огарифм дозы, которая прои )водит 50% макси.(ального эффекта).

Противоположное действие выражается в 1)Е о (доза, которая уменьшает на 50% максимальный зффскт, вызванный ацетилхолином). Результаты даны н табл.) (исследонание производных 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кирбоксальдегид оксима на выделенном илеуме), (Диарейная активность, Опыт ведут на мышах самцах (CD Charles Rivers)

1 весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта, Соединение, растворенное в 5% метоцеле, вводят чере > рот при помощи пищЕводного зонда, Контрольные животные получают только эксципиент.

После пользования животных ставят отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и наблюдают в течение 30,60,120 и 180 мин.

Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения.

Консистенцию испражнений оценивают по способу Рандалл и 1)арут по следу!ошей шкале: 0: твердая консистенция;

1: слегка слабые испражнения с или без влажного венца; 2: слегка слабые испражнения с присутствием хорошо определенного влажного ко)(ьца; 3: слабые испражнения с присут(..тнием большого влажного кольца.

Для каждого соединения отмечена доза, которая вызывает понос у 50% животных, по способу Миллер и Тайнер.

Результаты даны ниже, Диарейная акTHBHocT ü производных тетрагидропиридинкабоксальдоксима:

Соединение 1)Г () ) мг/кг примера !

3

5

)

8

1(1

11

1 Q

0,6

0,15

) 10()

>)00

>100

1,7

3,5

1 ) г .)

5,5

0,8

20 !00

21 100

Ареколин 35

1"ипотерыическая активность. Опыт ведут на мь(шах самцах весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта.

Температуру тела отмечают при пом()щи термопары, установленной н прямой кишке, около 1,5 см, и соединенной с электрическим самописцем температуры.

Соединения нводят через рот или подкожно и температуру записывают в

15 момент 0 и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после пользования.

Гинотермическая степень определяется в виде разницы между пользованными животными и контрольными,опре20 деляют дозу, нужную для понижения о на 1 С температуры тела. Результаты даны в табл, 2.(гипотер()(ическая активность производных тетрагидропиридинкарбоксальдегидоксима)

25 (Определяют продолжительность действия соединений при дозе, понижающей температуру на 1 — 1,5 С, Результаты даны в табл. 3 (изменения темпе30 ратуры тела животных при ьведении новых производных тетрагидропиридинкарбоксальдегидоксима), формул а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных

1,2,5,6-тетрагидропиридина-3-карбоксильдегидоксима общей формулы I где К1 — водород или метил;

К вЂ” линейный или разветвленный насыщенный С 1-С э-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный Сq-С -алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридон, о т л и ч а юш и и с я тем, что гидрохлорид соединения общеи формулы II

149(3!8/ где К имеет указанны» значения, подвергают взаимо((ейстиию с гидрохлоридом соединения общей формулы 1(( ((НгОК„, г гле К„- водород, линейный или разветвленный насыщенный 0„-(: алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный (:г-(:р-анкил, и полученное соединение общей форму10

СН =NOR д

1 я, пы IA сн =мок, 15 где К и К имеют указанные значения, выделяют в свободном виде или в ниде

DF. О Ф мг/к! р 2

Соединение примера

1,8х)0

1,! i10

2,3 ° 1O Р

1,610

I Табаиц ° 2 через рот подхоимо

Зффехтиеиае дозе (-l С), иг/хг

Соедине ние примере

0,14

11

0,12

0,83

0,8S .0,86

0,63

0,49

30,0

40,0

2

4

5 б

8

l0

11

19

2) .

Акролин

2

4

6

8

l0

ll

19

"I

Ярехалин

6,28 (3

6,58

< 3

4,29

3,83

4,60

< 3

4,80 (3

6,32

6,58 - 4 3 (,48

0,46

13

О, l l

39

0,34

0,79

0,34

2

0,7

38,0

80,0

194 гидрохпорида и н случае когда К г— у < водород, соединение общей формулы ЕА подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV г

RHa1, где К 8 — ацетил или диметиламиноэтил;

Ha(— галоген, и полученное соединение формулы ЕВ где К и К имеют указанные значения, 1 г выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. (а б л и ц а 1

1498387

Тл блица 3

Изменение температуры, С, при о времени обработки, мин

Соедине- (озл, ние при- мг/;г мерл

Введение

30 60

О 120 180

Лреколин.), Значения, )тличлк)щиеся от контроля значительным образом (p(O,OI ).

Составитель Н, Клпитанова

Редактор О, Спесивых Техред М,Дидык Корректор И. Нуска Заказ 44б3/58

Тирлж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР

113015, Москва, Ж-35, Рлушская наб., д. 4/5

Производственно-издательскии комбинат "Патент", г.Ужгород, Уtl. f àãàðèíà, 101

0,15

0,15

0,5

0,5

О, 75) ) Оi)

3,5

Через рот

Подкожно

Через рот

Подкожно

Через рот

Подкожно

Через рот

Подкожно

+O,l

+О

+О

+Î

-О, l

jO

+O,l

-О,! — I 5 Ф вЂ” 1,2 — l,5

-0,7 — 1,5

-0,8 ф

1Ф вЂ” l,5

-0,8

-0,8

-1,3

М вЂ” l,2

-0,7 — I,О" — 1,0

-0,1

-0>2

-0,2

-0,4

-0,2

-О,l

-0,l

-0,2

+0,2

+0

-0,1

+0

-О,l

+0,2

+0,I

-О,l

+0,2