N-хинолин-6-иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность

N-хинолин-6-иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к производным глицирризиновой кислоты, в частности к (Зр, 20()-П ,з6-диоксо-30-(ХИНОЛИН-6-ИЛамино)-18А-олеан-12-ен-3-ил -2-П-(,3,4-три-0- ацетилглюкопирануронозил )-6t-D-3,4- ди-0-ацетилглюкопирануроноэиду овла дающему противовоспалительной и противоязвенной активностью Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез целевого вещества ведут реакцией трихпорангидрида пентаацетнлглициррнэиновой кислоты с 2-аминохйнолином в растворе сухого диоксана при 100 С«Выход 70%, т,ш1. 201-204 С, брутто-формула Cg, . Испытания показывают , что в дозе 100 мг/кг противовоспалительное действие аналогично действикз вольтарена в дозе 8 мг/кг ;и превосходит действие глицирризино- ,вой кислоты и ниглизина и дозах 100 мг/кг. Противоязвенная активность в дозе 100 мг/кг превьпаает активность витамина U в дозе 1000 мг/кг, З табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕХ1УЬЛИК

Ai (191 (В

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ов, о соон

pg ° Лс о соон оае !!со

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbtYHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1,46) 30.04.91. Бюл. Р 16 (21) 434686l /04

{22) 21.12.87 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения

АН СССР (72) Л.А.Балтина, В.А.Давыдова.

Т,Г.Толстикова, Д.Н.Лазарева, А.П.Калина, Ф,В.Шарипова, ;А.М.Шакирова и Г.А.Толстиков ! (53) 547.689.6 (088.8) (56) Толстиков Г,А., Джемилев У.М., Вхаиова А.Ш, Синтез тритерпеновых

f .,аминогликозидов глицирризиновой кис,лоты. - Общая хим., 19 16, т.46, в.4, !

917.

Насыров Х.И., Лазарева Д.М. Изу чение протнвовоспалительной актив ности производных глицирризиновой кислоты. — Фармакол. и токсикол;, 1980, 43 (4), 399. (54 ) Я-ХИНОЛИН-6-ИЛАМИД ПЕНТААЦЕТИЛ- ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗ- °

ВЕННУ10 АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к

0-хинолнн-6-иламиду пентаацетилглицнррнзиновой кислоты — 1-0-((3,20 )

11,30"диоксо-30-(хинолин-6-ил-амино)-1813-олеан-12-ен-3-ил)-2-0-(IIt-D 2,3,4-три-О-ацетилглюкопирануронозил)-е!;D-3,4-ди-0-ацетнлглюкопирануроноэиду общей формулы I (51) 5 "С 07 Т 63/00 А 61 К 31/705

"(57) Изобретение относится к производным глицирризиновой кислоты, в частности к 1-0-1(ЭР, 20 )-11,30-ди оксо-30-(хинолнн-6-иламино)-18Р-олеан-12-ен-3-ил|-2-0-((-1 -2,3,4-три-0-, ацетилглюкопирануронозил}-g-D-3,4ди-0-ацетилглюкопирануроноэиду,обла дающему противовоспалнтельной н противоязвенной активностью. Цель cos дание нового более активного соедине-, ния укаэанного класса. Синтез целевого вещества ведут реакцией трихпорангидрида пентаацетилглициррнэиновой кислоты с 2-амннохинолином в растворе сухого дноксана при 100 С.Выход 70Х, т.пл. 20! 204 С, брутто-фор- g ула С6! Ht6Ncoz0 ° Испытания показывают„ что в дозе 100 мг/кг противовоспалительное действие аналогично, действию вольтарена в дозе 8 мг/кг, и превосходит действие глицирризино- ф ,вой кислоты и ниглиэнна в дозах

100 мг/кг. Противоязвенная активность в дозе 100 мг/кг превышает активность витамина U в дозе

1000 мг/кг. 3 табл. где

149990

"л

Ас - ацетил, I проявляющему противовоспалительную и противояэвенную активность.

Цель изобретения - изыскание нового малотоксичного стероидоподобного соединения, обладающего высокой

\ противовоспалительной активностью и противоязвенным действием в сравнении с известными аналогами по структуре и фармакологическому действию.

Предлагается новый Ы-хинолин-6иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты указанной формулы 1 проявляющий противовоспалительную и про- 20 тивояэвенпую активность.

Предлагаемое соединение относится к IV классу малоопасных веществ (при введении мышам в желудок в дозе 8000 мг/кг гибели животных не наб- 25 людалось).

Острая токсичность аналогов по структуре и фармакологическому действию составляет соответственно дпя вольтарена 380 мг/кг, для глицирри- 30 зиновой кислоты 680 мг/кг, для пентаникотината глицнрриэиновой кислоты (ниглизин) 1800 мг/кг.

Противовоспалительное действие амида I изучено на белых мышах в дозах 50 и 100 мг/кг на двух моделях воспаления, вызванных каррагенипом и формалином, н сравнении с вольтареном и структурными аналогами — глицирризиновой кислоты и ниглиэином, 40

На модели формалинового воспаления соединение Т задерживает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену (с1 .табл.I). На модели каррагенинового воспаления противоv воспалительное действие амида Х аналогично действию вольтарена и превосходит эффект глицирриэиновой кислоты и ниглизина (см,табл.2) при введении в равных дозах.

Противоязвенное действие амида Х изучали на крысах на двух моделях экспериментальных яэв желудка (индо,метациновых и цинкофеновых) в сравнении с противоязвенным эффектом витамина У, широко применяемого в медицине для лечения язвы желудка, Соединение Х проявляет противоязвенный эффект, превосходящий актив1 4 ность витамина U (см,табл.3). Соединение 1 предохраняет слизистую желудка от деструкций в дозе в 10 раз меньшей, чем витамин U, Амид I получали путем кипячения трихлорангидридг пентаацетилглицирризиновой кислоты с избытком 2-аминохинолина в сухом диоксане в течение ч. Целевой продукт осаждали путем добавления охлажденной до комнатной. температуры смеси в холодную воду, подкисленную HCl до рН 2-3, отфильтровывали, сушили и кристаллизовали из смеси диоксана и воды. Выход 70Х.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е p l. Методика испытаний противовоспалительной активности амида I.

1!ротивовоспалительное действие соединения I изучено на мышах на моделях каррагенинового и формалинового отеков,, которые воспроизводйли путем введения в аноневроз стопы задней .папки 17.-ного раствора каррагенина и 37.-ного раствора формалина.

Животные получали исследуемое соединение через желудок в дозах 50 и

100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспалительного отека и через 1 и

2 ч после введения флогогенов. О противовоспапительном действии амида,I судили по проценту увеличения отека лапки в сравнении с контролем. Противовоспалительный эффект амида Х сравнивали с действием широко применяемого в медицине активного антифлогистика — вольтарена, а также с эффектом структурных аналогов — глицирризиновой кислоты и ниглиэина.Результаты опытрв приведены в табл, 2 о

На модели формалинового воспале" ния амид I задерживает развитие socпалительного отека аналогично вольтарену» На модели воспаления, вызванного каррагенином, противовоспалительное действие амида Х.аналогич" но действию вольтарена в дозе

50 мг/кг и превосходит эффект.глицирризиновой кислотЫ и ее пентаникотината в дозе 100 мг/кг.

° Пример 2. Методика испытаний противоязвенной активности амида Т.

Противоязвенную активность соединения I изучали на экспериментальных язвах желудка крь."с, вызванных индо5 )4 метацином и цинкофеном н сравнении с витамином U, широко применяемым в медицине для лечения язвы желудка, Индометациновые язвы желудка крыс вызнали путем подкожного нведения индометацина в дозе 20 мг/кг.

Цинкофеновые язвы вызывали путем введения внутрь цинкофена н дозе

200 мг/кг.

Исследуемые соединения нводили крысам через зонд в желудок за 1 ч до носпроизведения язны однократно, Через I сут после моделирования яэв животных забивали, извлекали желудки и визуально оценивали поражения слизистой оболочки..

Результаты опытон приведены в табл.3.

Амид I предупреждает образование экспериментальных деструкций слизистой оболочки желудка, уменьшает среднее количество деструкций на 69% по сравнению с контролем и на 25% по сравнению с нитамином П на модели . индометациновых язв. На даннои модели деструкций желудка предлагаемое соединение является более активным, чем витамин П. Амид I предохраняет слизистую желудка крыс и от образования язв под действием цинкофена.

Количество деструкций у животных, получавших амид I, ка 40% меньше, чем у контрольных (Р (0,05 ). Противояэвенное действие соединения I на данной модели также более выражено, чем у витамина U, Пример 3. Методика получения амида I.

К 1,2 r трихлорангидрида пентаацетнлглицирриэиновой кислоты в

50 мл сухого диоксаиа добавляют

0,5 г 6-аминохинолина и кипятят с обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой 1 ч. Охлаждают реакционную массу до комнатной температуры и выливают при помешивании в ледяную воду, подкисленную концентрированной соляной кислотой до рН 2-3. Осадок отфильтровывают, промывают холодной дистиллированной водой дб нейтральной реакции промывных вод (по универсальной индикатор" ной бумаге) и сушат. Полученный

99901

6 продукт (1 ° 1 Г 1 кристаллизуют из смеси диоксана и воды, Выходе0,9 г (70,4%), т.пл. 201-204 С, Р<3

= +51 (МеОН, с 0,073), В

0,38 (бензол. спирт 5:I, силуфол).

ИК-спектр, ; см : 3600-3200 (NH) )800 (С=О ангидрид), 1750 (0AC) !660 (С ) = О), 1540 (CONH), 1500 (CN аром.), 1230-1210 (С-0-С ацетат), 900, 860 (СН аром.). УФ д „» (18Е), нм: 221 (5,58); 246 (5,89);

333 (4,89).

Найдено,%". N 2,82, C6) Н-) ба О»о

Вычислено,A: N 2,52.

Таким образом предлагаемое соедиt

С в нение I являясь практически нетоксичным веществом, обладает высокой

20 противовоспалительной активностью, аналогичной активности вольтарена а и превосходящей эффект глицирриэнновой кислоты и ниглиэнна при введении в равных дозах. Противовоспали25 тельная активность амида I сочетается с мощным протинояэвенным действием, превосходящим действие витамина U.

30 Формула изобретения

N-Хинолин-6-нламид пентаацетилглицирризиноной кислоты общей формулы

40

С00Н

0Ас АсО

45) где

50 Я вЂ” .— 5H .ф Ас " ацетил, 1 проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность.

1499901

Доза, мгlкг

Таолина l вызванные формалином и каррагенином

Влияние амида 2 на воспаления, в увеличения отека ланки, P вызванного каррвгенином у увеличения отека лапки, вызванного каррагенином

Лоза, мг/кг

Соединение аоличестао вивотHM3t

50 46,6011,87 <0,001 100 62,1043,90 70,25 41,60+4,25 (0,02

8 46,80й4,76 а0,002 47 ° 2844,35 т0,002 41,50%1,87 а0,00!

66,0013, 57 72,28i7,50 66,20+4,0

Амид I 6

Волътарен 6

«контроль 6

Таблица 2

Влияние амида т на каррагениновое воспаление

Соединение Доза, 1 увеличения отека лапки, мг/кг вызванного каррагенином P

Амид Х Глнцирризиновая кислота

Ниглизин

Вольтарен

Контроль

100

56,004 3,75 (0,001

Соедине- Количение ство животных

Амид Х

Витамин U

Контроль

68,101 4,95

66з043 90

50,5(H Ç,)5 а0,01 (0,001 (0,001

Таблица3

Влияние амида I на экопериментальные язвы желудка, вызванные индометацином и цинкофеном

Количество деструкций слизистой оболочки, выз ванных

Доза, мг/кг

Г ) Т индометацином Р цинкофеном P

100 7 7, 30 j l,20 с-0,001 7,80 -1,30 c0,05

1000 7 9,8n+1,35 0,001 10, ) 4 1,36 0,1

7 23,60+1,65 1 2,804),3б

В

Составитель И.Федосеева

Редактор Е.Хорина Техред A.Êðàâ÷óê Корректор М.Самборская

Заказ 2145 Тираж 228 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 0/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,)0)