Способ получения производного цинолина или его кислотно- аддитивных солей

Способ получения производного цинолина или его кислотно- аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения производного цинолина общей формулы 1:CR<SB POS="POST">2</SB>=CR<SB POS="POST">3</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>=CR<SB POS="POST">5</SB>-C=C-C (NH<SB POS="POST">2</SB>)=CR<SB POS="POST">1</SB>-N=N,где R<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">5</SB>(одинаковые или разные) - H,C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB> - алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, гидроксибутил

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> (одинаковые или разные)-Н(при условии, что R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> одновременно не могут быть атомами водорода), C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил, пропенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкинил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хотя бы один атом F (при условии, что нет атома F при углероде, связаном с азотом), или R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотноаддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соеддинени ведут реакцией соединений формул П и Ш:CR<SB POS="POST">2</SB>=CR<SB POS="POST">3</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>=CR<SB POS="POST">5</SB>-C=C-C (NH<SB POS="POST">2</SB>)=CA-N=N (II)<SP POS="POST">1</SP> и NHR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">7</SB> (III)<SP POS="POST">2</SP>, где A-остаток карбоновой кислоты

R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">7</SB> см.выше, с выделением целевого продукта в виде основания или обработкой основания кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Новые соединения имеют аксиолитическую активность, то есть специфически и неспецифически связывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% {И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027693/23-04 (22) 29.05.86 (31) 8513639 (32) 30.05.85 (33) GB (46) 07.08.89. Бюл. Ф 29 (71) Ай Си Ай Америказ, Инк. (US) (72) Джеймс Франклин (VS) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II, H.: Иир, 1973, с. 384-385. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО.

ЦИНОЛИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производного Пино лина общезз фориулы (1): сдч=сдз-са»=

=СКз — С=С вЂ” С(ДН )=СР -N=N, где R

-С(0)-NRqRq, Дч-Дз (одинаковые или разные) — Н, С» С g-алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -С(Н, гидроксибутил; Rg u

R (одинаковые или разные) — Н (при условии, что R6 и К-{ одновременно не могут быть атомами водорода), С» -С4-алкил, пропенил, Сз-С4-алкиИзобретение относится к способу полУчениЯ нОвых ПРОИЗВОДных ЦинОлина р которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Цель изобретения — синтез новых производных цинолина, обладающих био{я) У С 07 D 237/28 // A 61 К 31/495

Нил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2 — ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хотя бы один атом F (при условии, что нет атома F npu углероде, связанном с азотом),или

R6 и R7 вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или егo кислотноаддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Цель-- создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул (II) и (ХХХ): Сбч=СДз-СДз=СД,-С=С-С(бб ) =

=СА-N=N (II) и NHR@R> (III), где А— остаток карбоновой кислоты, R -R> см. выше, с выделением целевого llpo дукта в виде основания или обработ— кой основания кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приег»лемой кислотно-аддитив— ной соли. Новые соединения имеют аксиолитическую активность, т.е, специфически и неспецифически связывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл. логической активностью, не характерной для данного ряда соединений

Пример 1. а) 4-Амино-8-пентил-N- (2-пропенил) -3-цинолинкарбоксамид (формулы I, К » = CONR(;Rz, Rg = Rз = R4

3 1500158

Кь-H, К в — пентил, R > — 2-пропенил) .

К суспензии 4-амино-8-пентил-3-циннопинкарбоновой кислоты (2,46 r) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли 1,1 —

-карбонилдиимидазол (1,69 r). Получейную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли

2-пропениламин (0,61 г) и:. смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Полученный в результате раствор переливали в воду (200 мл) и продукт экстрагировали двумя порциями этилацета- 15 та (каждая по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и затем рассолом и наконец сушили (И8804). Выпариванием получали

2,42 r (выход 85X) названного продук- 20 та в виде белого твердого, вещества.

Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл.

122,5-124 С. Спектр Н ЯМР (СНС1э-d): 25

0,89 (триплет; ЗН), 1,32-1,48 (мультиплет, 4Н), 1,83 (триплет квартета, 2Н), 3,41 (триплет, 2Н), 4, 16 (широкий триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,30 (дублет, 1Н), 5,98 (мультиплет, 30

1Н), 7,55-7,73 (мультиплет, ЗН), 8,68 (широкий триплет, с обменом, 1Н) ч ° /млн.

Вычислено: С 68,43, Н 7,43

N 18,70.

С Н И40

Найдено: С 68, 73, Н 7,41, N 18,74. б). 2-Циано-2- ((2-пентилфенил) гидразоно ацетамид (формула Х, Rg=Rs= 40

=К4;Н, Rg -пентил).

К раствору 2-пентиланилина (2,56 r) в НОАС (10 мл) добавляли воду (5 мп) и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл).

Раствор охлаждали до -5oC при перемешивании, получая в результате суспензию белых кристаллов. К полученной смеси по каплям добавляли раствор нитрита натрия (1,17,г) в воде (6 мл), поддерживая при этом температуру внутри реактора на уровне ниже 5ОС ° Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение десяти минут при -5 С и затем добавляли к раствору 2-циано- 5 ацетамида (4,1 г),в воде (165 мл), содержащему ацетат натрия (22 г), при охлаждении до 0 С. Эту смесь подвергали механическому перемешиванию в течение 1 ч при 0 С и затем разбавляли водой (150 мл) . Через

10 мин осадившееся твердое вещество собирали фильтрацией и фильтрат отделяли.. Твердое вещество промывали водой и затем гексаном и сушили в вакууме. Дополнительный продукт, осадившийся при стоянии фильтрата при комнатной температуре, аналогичным образом собирали, промывали и сушили.

Таким образом, получали 2,76 г (выход ббпр) целевого продукта в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. В результате перекристаллизации небольшого образца из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец (Е)-изомера в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 141-143,5ОС.

Вычислено: С 65,09, Н 7,02,"

N 21,68.

С«Н„,М,О

Найдено: С 65,27; Н 6,92;

N 21,72.

b) 4-Амино-8-пентил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rq=Rg=Rq — Н, R g -пентил) °

К суспензии продукта из примера 1. о (2,76 г) в сухом толуоле (50 мп) добавляли хлористый алюминий (3,54 r) ° Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100 С в течение часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этил.ацетатом (200 мл) и перемешивали, осторожно добавляя при этом воду до тех пор, пока не прекращалось выделение осадка. Затем смесь перемешивали с водным раствором гидроокиси натрия (200 мл 10 мас./o6.7.-ного раствора) в течение 30 мин. Водный слой отделяли и отбрасывали, оставляя суспензию продукта в органической фазе.

Затем полученную суспензию последовательно встряхивали с водным раствором гидроокиси натрия (100 мл

10 мас./об.Х-ного раствора) и водой (100 мл) и полученные водные слои отбрасывали. Органическую фазу разбавляли гексаном (200 мл) и охлаждали до 0 С. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией, получая 2,02 г (выход 737) целевого продукта. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 229231 С.

00158 6

После нагревания до комнатной температуры в течение ночи смесь разбавляли водой (100 мл) и продукт реакции экстрагировали этилацетатом

5 (100 мл) . Органическую фазу промывали водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец супптли (EEgSOq) .

В результате выпаривания оставалось твердое вещество, которое очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат в соотношении 2:1.

В результате перекристаллнзации из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристал— лов и в количестве 0,43 г (выход

35Z). Т.пл. 124-125 С.

Вычислено: С 68,48, Н 7,43;

20 И 18,70.

С „„Н„И,O

Найдено: С 68, 60, Н 7, 40;

N 18,84.

Пример 15. 4 — Амино — 8-пентил— N- (2-пропинил) — 3-цинолпнкарбоксамид (формула I, R< — CON R qR q, R q=R =Rq =

=Re-Í, Кв-пентил, Š— 2-пропинил).

Альтернативный способ получения соединения примера 13 представляет собой следующую операцию. Использовали методику примера 14, но заменяли

2 — пропениламин на 2 — пропиниламин.

Целевое соединение получали в виде белых кристаллов с выходом 387..

Т.пл. 129 †1"С. Н ЯГР (СНС1з -d я 3 только характеристические пики):

2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий триплет, с обменом 1Н) ч./млн.

5 . 15

Вычислено: С 65, 09; Н 7, 02, N 21,68.

С „Н„1 1, О

Найдено: С 64,87; Н 7,06;

N 21,63.

2) 4-Амино-8-пентил — 3-цинокликарбоновая кислота (формула V I, R<--r >-=RI1 -Н, Rg-пентил, A=COOH) .

К суспензии 2,0 r продукта из при мера 1. Х в этаноле (100 мл) добавляли водньп1 раствор гидроокиси натрия (20 мл 10 мас./об.7-ного раствора).

-Смесь нагревали до начала стекания флегмы при перемешивании в течение

16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали НОАС до достижения рН=4. Полученный в результате шпам охлаждали до О С и затем фильтровали, получая в результате белое твердое вещество, которое промывали водой и затем сушили в вакууме. Получали 1,5 r (выход 757) целевого продукта. Перекрис таллиэацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 208-210 С. Вычислено: С 64,85; Н 6,61;

N 16,20.

С„„Н„И,O, Найдено: С 64,59; H 6,63, N 16,01

Пример ы 2-13. Следуя методикам, описанным в примерах 1,а-1., но заменяя 2-пропенилами, используемый на стадии (а) с целью обеспечени соответствующих заместителей для— радикалов Rq и R7 на соответствующий амин, получали ряд соединений формулы I (Rg=CONRgR7, Rg=R =Rq-Í, R5-пентил, а значения Р6 и R7 перечислены в табл. 1). Данные, полученные в примерах 2 — 13, представлены в табл. 1.

Пример 14. 4-Амино — 8-пентил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксI амид (формула I, R — CONR6R7

Rq=R@=Rq=R -Н, Кь — пентил, R7 — 2-пропенил).

Альтернативный способ получения соединения примера 1.а. K суспензии

4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоновой кислоты (1,08 г) в сухом ДМФ (25 мп) добавляли 2-пропениламин (О 24 г) и дифенилфосфорил азид

1 о (1, 15 r) . После охлаждения до -5 С добавляли триэтиламин (0,42 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение двух часов.

Вычислено: С 68,90, Н 6,80, И 18,90.

С I7 HqP NEO

Найдено: С 68,66, EE 6,68;

N 18, 73.

Пример 16. 4 — Лмино — N — метил—

-8-пентил-N-пропил-3-1цшолннкарб окс— амид (формула I, Р i — СОХР„К I, R<=

=R,=йд- Н, Rg — пентил, Н -пропил, R7 метил) .

Альтернативный способ получения

\ соединения примера 4 представляет собой следующую опера|п«1. 11спользовали методику примера 14, но заменяли

2-пропениламин IIà N-метил-И-пропиламин. Целевое соединение получали в виде белого lãâåp;Iîãî вешест«а с вы— ходом 39K и это вещест«о «о всех аспектах бы«о а алптичссi.I: IIЛентич1500158 но соединению, полученному в примере 4.

Пример 17. a) 4-Лмино-8-бутил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксамид (формула I, R — CON+Rq, Rg=R>=Rq=Rg-Í, R>-бутил, R> — 2 †пропенил).

Использовали методику примера 1.а, заменяя 4-амино-8-пентил-3-циннолинкарбоновую кислоту на 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоновую кислоту.

Сырой продукт очищали методом флашхроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (1:1). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 69Х. Т.пл. 126-127 С. Н

ЯМР (СНС1 -d, только характеристи- . ческие пики): 4,15 (широкий триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,33 (дублет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).

Вычислено : С 67,58 Н 7,08, N 19,70.

С„Н,И40

Найдено: С 67,39; Н 7,23-, N 19,60.

Ь) 2- ((2-Бутилфенил)гидразоно -2-цианоацетамид (формула Х, К =R =

=R4 Н, К,-бутил).

Следуя методике примера 1.6 но заменяя 2-пентиланилин на 2-бутиланилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -10 C в хоI де добавления раствора нитрита натрия, с выходом 75Х получали целевой .продукт в виде смеси (Е) — и (Z)-изомеров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец. Т.пл. 130-138 C

Вычислено: С 63,92; Н 6,60, N 22,93.

С„Н<ь 040

Найдено: С 63,77, Н 6,73;

N 22,84.

Ь) 4-Амино-8-бутил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rq=Rg=Rq-H, Кб-бутил) .

Следуя методике пр имера 1 . b, но заменяя 2-циано-2- f(2-пентилфенил)гидразоно3ацетамид на 2-t(2-бутилфенил) гидразоно1 -2-цианоацетамид, получали целевое соединение с выходом 86Х. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец.

Т.пл. 215-217,5 С.

Вычислено: С 63,92, Н 6,60

N 22,93.

С з Н ь М40

Найдено: С 63,61, Н 6,48; N 22,45.

2) 4-Лмино-8-бутил-3-цинолинкарбоновая кислота (формула Ч1, Rq--Rç=

=R4-Í, К5-бутил, А=СООН).

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-3-циналинкарбоксамид на 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоксамид, получали с выходом 61Х целевое соединение. Перекристаллизацией из этанала получали аналитический образец. Т.пл. 218220 С.

Вычислено: С 63,65, Н 6,16, N 17,13.

С з Н 5 И О 2

Найдено: С 63,23, Н 6,14, N 16,70.

Пример 18-22. Следуя методикам приведенным в примерах 17.а17, 3, но заменяя 2-пропениламин, используемый на стадии (а) для обеспечения соответствующих заместителей для радикалов 8,6 и К на соответствующий амин, получали ряд соединений

Формулы I -(К4 =CONR R-, К =К5=К4-Н, R5-бутил, а значения К и R> перечислены в табл. 2). Данные, полученные в примерах 18-22, представлены в табл.. 2.

Пример 23. а) 4-Амино-N-(2-пропенил)-8-пропил-3-цинолинкарбоксамид (формула I

К -CONR6Rg, Rq=Rg=Rq=Rg-H, К5-пропил, R — 2-пропенил).

Использовали методику примера 1,а, заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолин40 карбоновую кислоту на 4-амико-8-пропил-3-цинолинкарбоновую кислоту.

Сырой продукт очищали методом флащхроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат

Перекристаллизацией из смеси толуол>бексан получали с выходом 74Х целевое соединение в виде белых кристаллов. Т.пл. 115-117 С. Спектр

Н ЯМР (СНС15-d, только характеристические пики): 4, 16 (широкий триплет, 2Н), 5,2 1 (дублет, 1Н), 5,34 (дублет, 1Н), 5,96 (мул ьтиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н) .

Вычислено: С 66,65; Н 6,71;

N 20,73.

С„Н И,о!

00158

9 15

Найдено: С 66,73, Н 6,71, N 20,67

Б) 2-Циано-2-1(2-пропилфенил) гидразоно ацетамид (формула Х, R<=R3=

=Rs-Í, Rg-пропил) .

Следуя методике примера 1.8, но заменяя 2-пентиланилин на 2-пропил— анилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -12 С в ходе добавления раствора нитрита натрия, получали с выходом 897. целевой продукт в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали анилитический образец (Е) — изомера, Т.пл.

1 28-130 С.

Вычислено: С 62,59, Н 6,13, N 24,33.

С„,Н„,И,О

Найдено: С 62, 56, Н 6, 16; N 24, 37.

5) 4-Амино-8-пропил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rg=Rg=Rq -Н, Кв-пропил) .

Следуя методике примера 1.о, но заменяя 2-циано-2- ((2-пентилфенил)— гидразоно ацетамид на 2-циано-2- ((2-пропилфенил) гидр аз оно) аце тамид, получали целевой продукт с выходом

817. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 249250 C.

Вычислено: С 62,59, Н 6,13, N 24,33.

С«Н,4И О

Найдено: С 62,31, Н 6,30;

N 23,47.

2) 4-Амино-8-пропил-3-цинолипкарбоновая кислота (формула VI, R<=R>=

=24 вЂ, Rg-пропил, А=СООН).

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоксамид на 4-амино-8-пропил †3-цинолинкарбоксамид, получали с выходом 627 целевое соединение. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 216-218 ОС.

Вычислено: С 59,99; Н 5,87, N 17,49.

С РН!ИэОя 1/2 Н О

Найдено: С 59 35, Н 5,54;

N 17,16.

Пример ы 24-28. Следуя методикам, описанным в примерах 23.а23,8, но заменяя 2-пропениламин (используемый в части (а) с целью обеспечения соответствующих заместителей для R6 и Rz) на соответст25

45 0

55 вующий амин, получали ряд соединений формулы I (R, =CONR R, Rq=R>

=Rq=Rq-Н, Ньпропил, à Кь и Rz перечислены в табл .3) . Данные примеров 24-28 представлены в табл. 3.

Пример 29. а) 4 †Ами-8-пентил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксамид (формула I, Rc-СОИИойт, Rg=Rq=Rg =Rq-Í, R z -— ïåHòèë, R — 2-пропенил) .

Третий путь получения соединения по примеру 1.а представляет собой следующее. К раствору (Z) -2 — циано-2- ((2-пентилфенил)гпдразоно1 -N-(2-пропенил)-ацетамида (1,2 r) в нитробензоле (20 мл) добавляли хлористый алюминий (1,6 г) и перемешиваемую смесь нагревали до 40-50 С в атмосфере смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и затем охлаждали до 0 С. Добавляли водный раствор гидроокиси натрия (100

10 мас./об.7-ного раствора) и перемешивание продолжали при 0 С в течение часа. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали водным раствором гидроокиси натрия (50 мл 10 мас./об.7;ного раствора), 1водой (50 мл) и рассолом (50 мл) и наконец сушили (HgSOa). В результате выпаривания получали красноватую жидкость, которую концентрировали дистилляцией. Масляный остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование вначале дихлорметаном с целью удаления остаточного нитробензола. В результате элюирования смесью дихлорметан/ацетонитрил (99:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,70 r (выход

587). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитический образец, во всех отношениях идентичный веществу, полученному в примере а.

6 ) (Z) -2-Циано — 2- !(2-пентилфенил)— гидразоно 1-N-(2-пропенил) ацетампд (формула VIII, R =Rs=Rq=Rq — Н, Rz

2-пропенил).

Раствор 2 — пентиланилиHa (1,63 г) в НОАС (7 мл), содержащей ладу (3,5 мл), охлаждали до О C и добавляли концентрированную хларпстоводородную кислоту (3,5 мл), л результате чего получали суспензик белых кристаллов. К по.".ученнай смеси по каплям добавляли раствор нитрпта нат11 150 рия (0,94 г) в воде (4 мл), обеспечивая такую скорость охлаждения, чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне ниже 1ООС. После завершения добавления прозрачный желтый раствор перемешивали при Оос в течение десяти минут и затем его осторожно добавляли к перемешиваемой смеси 2-циано-N-2-пропенилацетамида (1,36 г), ацетата натрия (7,0 г), этанола (35 мл) и водного раствора карбоната натрия (70 мл 1М раствора), которьв» предварительно охлаждали до О С. Происходило выделение газа.

Полученный шлам перемешивали в течение 2 ч при О С, затем разбавляли водой (100 мп) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Получен по реакции этил цианоацетата с 2-пропениламином согласно известной методике.

Т.пл. 60-62 С.

Органическую фазу отделяли, промывали водой (100 мп) и затем рассолом (100 мп) и наконец сушили (MgSOp). В результате выпаривания получали твердое вещество, которое очищали методом флаш-хроматографии на силикагеле, проводя элюирование вначале гексаном с целью удаления неполярных примесей. В результате элюирования смесью эфир/гексан (1: t) получали сырой продукт, который перекристаллизовывали из гексана с добавлением 1,24 r (выход 427) продукта в виде желтых игл. Т.пл. 81,583 С.

Вычислено: С 68,43, H 7,43, N 18,78.

С<,N«Nao ,Найдено: С 68, 48; Н 7, 1 2, N 18,88.

Пример 30. 4- Амико-И-8-дипропил-3-цинолинкарбоксамид гидрохлорид (формула I, R i-СОМКНИ т, Rg=Rg=Ra=Re-Hю R -пропилу Rq-»»ропил, гидрохлорид) .

К раствору части продукта по примеру 24 (0,55 г) в этиловом эфире (50 мл) добавляли эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выделения осадка. Полученную смесь охлаждали до О С и фильтровали, после чего промывали собранное твердое вещество этиловым эфиром. Таким образом, получали 0,59 r (выход 957) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т ° пл. 215-233 Ñ (разложение).

0158

12

Вычислено: С 58,34; Н 6,85, N 18,14.

С NnpNgO НС1

Найдено: С 57,95, H 6,92

N 17,93.

Пример 31. а) 4-Амино-8-бутил-N-циклопропилметил — 3-цинолинкарбоксамид (формула I, К»-CONR Ry, Rg=Rq=Ra=Re-Í, R s бутил, Rq-циклопропилметил), Получение продукта по примеру 20 проводили в более крупном масштабе следующим образом. Суспензию 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоновой кислоты (25,0 г) в сухом ДИФ (625 мл) готовили постепенными прибавлениями твердого вещества к быстро перемешиваемому растворителю при комнатной температуре в атмосфере азота. К этой суспензии добавляли 1,1-карбонилдимидазол (19,96 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Полу25 ченный в результате прозрачный светло-коричневый раствор охлаждали до

О С и при интенсивном перемешивании шприцем добавляли (аминометил)циклопропан (8,71 r). Через 2 ч при 0 С смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли этил ацетатом (500 мп) и добавляли воду (500 мл). Фазы разделялись и органический слой трижды промывали водой (каждая порция

500 мп) и один раз рассолом (500 мл).

После сушки (>18SOa) полученный раствор фильтровали через слой силикагеля, находящийся сверху диатомито40 вой земли, и фильтр промывали этил ацетатом. Объединенныи фильтрат и этил ацетатную промывную жидкость выпаривали с образованием 25,83 г (выход 857) целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

Аналитический чистый материал получали по следующей методике.

25,83 r полученного вещества объеди50 ияли с 23 11 r продукта полученное Э го следующим образом. После растворения в этилацетате (300 мл) твердое вещество наносили в результате выпаривания раствора на силикагель (100 r). Это вещество помещали сверху колонки с дополнительным количеством силикагеля (250 г), проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (3:1). В результате элюирования та —

1500158

13 кой смесью растворителей получали очищенный продукт (45,93 r) после выпаривания соответствующих фракций.

Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуол/гексан с образованием 38,53 r аналитически чистых белых кристаллов. Т.пл. 125-127оС

Спектр Н ЯМР (СНС1 -d только ха» рактеристические пики): 0,30 (мультиплет, 2Н), О, 56 (мультиплет, 2Н), 0,96 (триплет, ЗН), 3, 34-3, 45 (мультиплет, 4Н), 8,68 (широкий синглет с обметом, 1Н) ч./млн.

Вь»числено: С 68,43; Н 7,43, N 18,78.

С»у Н 2дМ40

Найдено: С 68,41, Н 7,30, N 18,76.

6) 2-Метил-3 — пропилиндол.

Фенилгидразин (162,2 г).помещали в реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с присоединенной к нему осушающей трубкой, внутренним термометром и капельной воронкой. Добавляли уксусную кислоту (900 мп), в результате чего получали оранжевь»й» раствор. Затем к полученной смеси добавляли 2 — гексанон (170 r) в течение 5 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником и при перемешивании в течение трех часов.

После охлаждения уксусную кислоту удаляли на роторном испарителе и остаток переливали в воду (4,5 л).

Эту смесь экстрагировали трижды этиловым эфиром (каждая порция 1 л) и объединенные органические экстракты дважды промывали 1N раствором

НС1 (каждый раз по 1 л), один раз водой (1,5 л), один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и затем один раз рассолом (1 л).

Затем органический слой сушили (Мд804) и выпаривали с образованием масла, которое очищали двумя последовательными вакуумными дистилляциями. Целевое соединение (72,1 r) получали в виде масла, перегоняющегося в интервале 91,5-95 С при давлении 0,0067 Па.

Дополнительную порцию целевого соединения получали путем хроматографирования остатка на силикагеле (500 г), проводя элюирование дихлорметаном. В результате выпаривания соответствующих фракций получали дополнительное количество вещества, 5 !

О

55 которое объединяли с полученным, дистиллатом с образованием в целом

159, 1 г (выход 6 17) целевого соеди— нения, .которое использовали сразу на стадии (Ь).

6) N-2- j1-Оксобут»»л/фе»»»»л!ацет— амид.

К неремешиваемому раствору 2 — метил — 3-пропилиндола (159 г) в метаноле (1370 мл) в атмосфере азота в течение часа добавляли раствор пе— риодата натрия (430,4 г) в воде (2450 мл). Если было необходимо, то применяли внешнее охлаждение с тем, чтобы поддержать температуру реако, ции на уровне, равном или ниже 25 С.

После перемешив,.ния в течение ночи при комнатной температуре полученную смесь разбавляли водой (7 л) и экстрагировали дпхлорметаном (2 л) .

Фазы разделялись и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (порция»а» по 1 л каждая). Объединенные органические фазы дважды промывали водой (порциями по 1,5 л), сушили (MgS04) и выпаривали с образованием 246,5 г сырого продукта. Зто вещество очищали двумя последовательными хроматографическими операциями на силикагеле, проводя элюирование желаемого продукта дихлорметаном

После выпарива»»ия соответствующих фракций получали 160,6 г (выход

85X) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл.

46,5-47 С.

2) N (2- (1-Гидроксибут»»»») фен»»л7ац ет амид .

Готовили раствор борогидрида натрия (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси до 5 С. В течение 25 мин добавляли раствор N-»2-(1-оксобутил/фенил1ацетамида (156 г) в сухом

ТГФ (1200 мл), используя при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру с»»стем»» в интервале 5 — 7 С. После завершения добавления смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удаляли «а роторном испарителе, а «стат«к обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавляя при этом небольшими порция1500158 16 мн 1N раствор НС1 (945 мл) до пре- ду 55 и 60 С. Этот дистиллат раствокрацения выделения газа. Затем осто- ряют в 800 мл диэтилового эфира, рожно добавляли твердый карбонат и при интенсивном перемешивании в калия (150 r) и полученный в резуль- атмосфере азота добавляют насыщентате раствор экстрагировали этилаце- ный эфирный раствор хЛористого водотатом (1575 мл). Органическую фазу рода (400 мп) . Образовавшийся осапроилвали рассолом (1 л), сушили док собирают путем фильтрации, npo(MgS0a) и выпаривали с получением мывают диэтиловым эфиром и сушат

156, 1 г (выход 99 ) целевого продук- 10 в вакуумном эксикаторе над пентоксита в виде желтого масла. Это вещест- дом фосфора, получая 122,8 г (вы-, во использовали на стадии (5) без ход.94 ) укаэанного соединения в дополнительной очистки. виде белых кристаллов с т.пл, 144,5g ) N-(2-Бутилфенил) ацетамид. 146 С, Готовят суспензию 10 мас. палла- 15 Ж ) 2- ((2-Бутилфенил)гидразонодия на угле (7,8 г, увлажнена допол- -2"цианоацетамид (Формула Х, Kq=R>= нительно 50 мас. . воды) в абсолюти- =Kg=Re-Í, Rg-бутил). рованном спирте (625 мл), содержащем Суспензию хлористоводородного 2156 r N-2-(1-гидроксибутил)-фенил- -бутиланилина (61.,89 r) готовят в ацетамида, и добавляют 3,2 мл кон- 20 предварительно охлажденной смеси центрированной хлористоводородной растворителей — уксусной кислоты кислоты. Смесь встряхивают при избы- (200 мл), воды (128 мп) и концентриточном давлении около 345 Па (50 Фун" рованной хлористоводородной кислоты тов на квадратный дюйм) газообразно- (72 мл) и выдерживают при -15 С и го водорода. Когда поглощение водо- 25 эффективном перемешивании. При рода прекратится (приблизительно че- сильном внешнем охлаждении, которое реэ 24 ч), смесь фильтруют через необходимо, чтобы поддерживать темдиатомовую землю и фильтрат концент- пературу внутри смеси между .-13 и рируют при пониженном давлении, по- -15 С, по каплям добавляют раствор лучая 135,3 r (выход 94 ) указанно- 30 25,68 r нитрата натрия в 117 мл вого соединения в виде белого твердого ды приблизительно в течение 20 мин, вещества с т.пл. 96,5-99,5 С. Этот Образовавшийся прозрачный раствор материал используют на стадии (4) выдерживают в течение 15 мин при беэ дополнительной очистки. -18 С и затем фильтруют в заранее

В ) 2-Бутиланилин-гидрохлорид подготовленный предварительно охлаж(формула XI, Kg=Re=Rq-Í, Кв-бутил, 35 денный (до -7 С) раствор 2-цианохлористоводородная соль). -ацетамида (84,08 r) в воде (3,33 л), Смесь N-(2-бутилфенил)ацетамида содержащий 444,5 г ацетата натрия. (135,3 r),. концентрированной хлорис- Происходит мгновенное изменение цветоводородной кислоты (300 мл) и та до интенсивно-желтого и затем обЗОЦ мл 95 -ного этанола нагревают

40 разуется желтый осадок. Реакционную с обратным холодильником до темпера- смесь перемешивают в бане при -12 С туры кипения и перемешивают в тече- в течение 3 сут. После повышения ние 4 ч. После охлаждения до ком- температуры до 0 С выпавший в осанатной температуры смесь разбавляют док продукт выделяют посредством водой (800 мл) и охлаждают льдом в .45 фильтрации и промывают гексаном то время, как осторожно добавляют (300 мл), затем холодной водой со твердый карб онат калия (приблизи- льдом (300 мл) и снова гексаном тельно 275 г) до значения рН 10. (300 мл). После высушивания в вакуЭтот раствор дважды экстрагируют . уме при 40 С над пентоксидом фосфоциэтиловым эфиром (каждый раз по ра получают указанное соединение в

750 мл), объединенные эфирные экст- виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров в ракты промывают 1 л рассола и сушат приблизительном соотношении 2:1. сульфатом магния. При выпаривании Выход продукта 95, 77,39 г, желтый растворителя получают масло, кото- порошок с т.пл. 160-162оС. рое перегоняют при давлении от В другом препаративном синтезе

0,008 до 0,013 Па (от 0,06 до часть указанного соединения подверО, 1 мкм рт. ст. ), получая 100, 1 г гают перекристаллизации из смеси жидкости, которая перегоняется меж- этилацетата и гексана и получают

l7

15 аналитический образец, в котором преобладает (Е)-изомер и который имеет т.пл. 130-138 С.

Вычислено: С 63,92; Н 6,60;

N 22,93.

С„Н„, NÄO

Найдено: С 63, 77, Н б, 73, N 22,84.

)) 4-Амино-8-бутил-3-циннолинкарбоксамид (формула XI, Rg=R =R4=H, Кя-бутил).

Три идентичных реакционных смеси были приготовлены следующим образом.

Суспензию 2- f(2-бутилфенил)гидразо. но1-2-цианоацетамида (25,59 г) в сухом толуоле (600 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то время как добавляют 35 r безводного хлористого алюминия. Смеси нагревают до 90 С при перемешивании в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры каждую смесь разбавляют этилацетатом (800 мп), При внешнем охлаждении и эффективном перемешивании по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (20 r в 100 мл раствора), до тех пор, пока полностью не исчезнет интенсивная желтая окраска каждой смеси. Затем в каждую смесь вводят дополнительную часть (500 мл) раствора гидроксида натрия (100 г) и образовавшиеся суспензии перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Затем фазы разделяют, причем водную фазу выливают. Органические слои, содержащие суспендированный продукт, после этого промывают водным раствором гидроксида натрия (50 r) в 250 мл раствора (для каждого слоя), причем водные фазы также выливают. Окончательно органические фазы промывают водой (250 мл на каждую фазу). Затем суспендированный продукт выделяют посредством фильтрации объединенных органических фаз. Это твердое вещество промывают водой (300 мп), дважды этилацетатом (по 300 мл) и дважды диэтиловым эфиром (по 300 мл). После высушивания в вакууме при 45 С над пентоксидом фосфора получают 73,5 r (выход 967) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этанола, полу00158 18 чая аналитически чистый образец с т.пл. 215-217„50С.

Вычислено: С 63,92, Н 6,60, N 22,93.

С ь 4ь 1 110

Найдено: С 63,61, Н 6,48,"

N 22,45. и ) 4-Амино-8-бутил — 3-циннолинкарбоновая кислота (формула VI, R<=R =

=На — Н, Нь — бутил, А=СООН) .

Две идентичные реакционные смеси были приготовлены следующим образом.

Смесь 4-амина-8-бутил-3-циннолинкарбоксамида (36,71 г), абсолютированного этанола (1400 мп) и 300 мл водного раствора гидроксида натрия (60 г щелочи) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

2р После охлаждения до комнатной температуры растворитель (этиловый спирт) удаляют на роторном испарителе. Твердые остатки объединяют и обрабатывают водой (2,5 л). С исполь25 зованием эффективного перемешивания и внешнего охлаждения добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для достижения окончательного значения рН 5,1. После охлаждения до ° О С выпавшее в осадок твердое вещество собирают посредством фильтрации и промывают два раза диэтиловым эфиром (каждый раз по 250 мл).

После высушивания в вакууме при 45 С над пентоксидом фосфора получают

62, 77 г (выход 85 ) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого порошка.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного в заголовке вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая аналитически чистый образец с т.пл, 218220 С.

Вычислено: С 63,65, Н 6, 16, N 17,13.

С <> Н

Найдено: С 63,23 Н 6,14, 50

N 16,70.

Пример 32. 4-Амино-8-бутил-N-циклопропилметил-3-циннолинкарбоксамид гидрохлорид-моногндрат (формула I> R<-СОМКдй7, Rn=Rg=Rg=Rg-Í, Rg-бутил, R -циклопропилметил, моногидрат хлористоводородной соли).

К интенсивно перемешиваемому раствору части продукта из примера 64 (6,0 г) в диэтиловом эфире

19 1500 (650 мл) добавляют эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выделения осадка. Смесь охлаждают до 0 С и затем фильтруют. После промывания собранного твердого вещества двумя порциями этилового эфира (по 50 мл в каждой порции) продукт высушивают при 35ОС в вакууме. Таким образом, получают 6,73 г(выход

95,6X) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого твердого вещества с т.пл. 174-181,5"С (с разложением).

Вычислено: С 57,86; Н 7, 14, N 15,88.

С)7 HQQN40 НС1 Н О

Найдено: С 57,60, Н 6,93;

N 15,48.

Пример 33. а) 4-Амино-N-циклопропилметил-8-пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I. R(-CON+ Rg Rq=Rg=R4=Rg-Í, К -пропил, R7-циклопропилметил) ° .

Продукт примера 26 получают в препаративном синтезе более крупного масштаба следующим образом. Суспензию 4-амино-8-пропил-3-циннолинкарбоновой кислоты (39,8 r) получают в осушенном диметилформамиде (1 л) посредством медленного добавления твердого вещества к тщательно перемешиваемому растворителю в атмосфере азота. В эту суспензию малыми порциями добавляют 40 r 1,1-карбонилдиимидазола в течение 1 ч при интен-, сивном перемешивании. Спустя еще один час добавляют 29 r триэтиламина (осушен.перегонкой над гидроксидом калия) и затем 23 r гидрохлорида (аминометил)циклопропана. Образующуюся смесь перемешивают в течение

1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее выпивают в I300 мл воды, и продукт экстрагируют пятью порциями этилацетата (по 500 мл каждая порция). Объединен ные органические слои промывают 1 л рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая светло-коричневое твердое вещество. Этот материал очищают хроматографически на силикагеле по следующей методике. После растворения в этилацетате (1 л) неочищенный продукт выпаривают на поверхность отожженного силикагеля (250 r). Этот силикагель загружают на верх колонки с дополнительным количеством отожженного силикагеля

158 (1 кг) в смеси гексан/этилацетат (3:1 по объему) . Целевой продукт элюируют из колонки смесью гексан/этилацетат (2: 1 по объему) . Соответствующие фракции 1збъединяют и выпаривают, получая 39, 01 r (выход

807) указанного соединения в виде твердого вещества белого цвета ° При перекристаллизации из смеси толуола и гексана получают 31,5 r аналитически чистого материала в виде белых кристаллов с т.пл . 128-129оС.

10

IIMP-спектр (в дейтерохлороформе, только характеристические пики):

0,30 (мультиплет, 2Н), 0,57 (м, 2Н), 1, 05 (триплет, 3 H), 3, 35-3, 42 (м, 4Н), 8,69 (широкий синглет, способный к обмену, 1Н) ч./мпн.

20 . Вычислено: С 67,58; Н 7,09, N 19,70.

С ь Н оИ40

Найдено: С 67,52, Н 7,09, N 19,68.

b ) 2-Циано-2-(2-пропилфенил) гидразоно-ацетамид (формула Х, Кд=R =

=R4 Н Rg пропил)

Хлористоводородную соль 2 — пропил— акилина получают посредством раст30 ворения промышленного образца 2-про— пиланилина в диэтиловом эфире с до— бавлением эфирного раствора хлористого водорода до тех пор, пока не прекратится образование осадка. Этот осадок собирают фильтрацией, промывают эфиром и высушивают (быстро в вакууме), получая хлористоводородныи 2-пропиланилин, который немедлен, но исполь