Способ получения карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами

Способ получения карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается цефалоспориновых веществ, в частности получе ния соединений общей ф-лы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,SUÄÄ 150016

А3

6 И6ЩРУ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

1 (21) 3805283/23-04 (22) 03.10.84 (31) 186601/83; 18563/84 (32) 04,10.83; 03.02.84 (33) ДР (46) 07.08.89. Бюл, В 29 (71) Сионоги энд Ко. (3Р) (72) Есио Хамасима (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) К,О-С(О)-Н,-СК„=СК,-С(0)-11Н-CR, — C(О)—

-С(О) ОК„

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ где R» — Н или Cl R — простая связь,н- или изо-С»-C -.алкилен, тиометилен; R з и R — независимо — Н, щелочной металл, низший н- или изо-алкил или фенилалкил, н- или изо-алкенил, фенилалкенил, низший алканоилоксиметил, дифенилметил, бензил (он может быть замещен

СН ю 110йэ ОСНЗ) э з1 — Нэ ОСН3 э RE—

Н, Cl, CH> (он может быть замещен

ОСНЗ, СН С (О), карбамоилоксигруппой), винил, (он может быть замещен CN, С(0)ОН, трет-бутоксикарбонилом, СГ ), ОН, метансульфонилоксигруппа, CP S, винилтиогруппа, СН -Б-R> при R —

СН, CF@H СН -CN, триазолил, метилтетразолил, тиадиазолил (он может быть замещен CH>, NH<, трет-бутоксикарбониламино-, аминометилом, третбутоксикарбониламинометилом); Rq

С К, тиенил, замещенный NH третбутоксикарбониламино- или бензилоксикарбониламиногруппой изоксаэолил или тиадиазолил; тиазолил (он может быть эамещен NH> трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, метилбензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом, трет-бутилдиметилсилилом, и-нитробенэилом), соль с НС1 или ЫзСООН по (51)4 С 07 Э 498/04, 501/34, 501/36, 501/57 501/59//A 61 К 31/53, 31/545 (56) Патент СССР Ф 1155159, кл. С 07 D 501/36, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКЕНАИИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ, ИЙИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫИИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается цефалоспориновых веществ, в частности получения соединений общей ф-лы аминогруппе тиазолила; Х вЂ” кислород, сульфонил, причем, когда R — тиометилен, то К» — Cl а карбокси- и амидогруппа в карбоксиалкенамидорадикале находятся в цис-йоложении, или их сложных эфиров,или щелочных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антибиотиков. Цельсоздание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией незамещенного по NH< цефалоспорина с соответствующей кислотой (1,1-2 моль) или ее ре, акционноспособным производным в 3-36 объемах растворителя. В качестве последнего используют СНС1

C H Cl, диметоксиэтан, диметилацетамид, диоксан, этилацетат, этиленхлорид, метилиэобутилкетон, тетрагидрофуран, толуол или воду, Конденсацию ведут либо в отсутствии конденсирующего агента и основания, либо в присутствии 0-2,5 моль одного из веществ — карбонилдиимидазола, цианурхлорида или его комплекса с пиридином, дициклогексилкарбодиимида, бромангидрида диэтоксифосфановой кислоты,. этилэтоксидигидрохинолина, гидрокси3 1500163 4 бензтриазола, хлорангидрида щавеле-, путем обработки его 3-18 моль веществой кислоты, РОС1, SOClq, (CF С(0)) О, ва — А1С1, HCl метил-N-метилдитио(СН ) SiC1 или реактива Вильсмайера карбамата, NaHCOq, хлорида олова, и до 6 моль основания — диметиланили- 5 TiClq, CF COOÍ и цинка или трифенилна, лутидина, метилморфолина, пико- фосфинового компЛекса палладия при лина, пиридина или триэтиламина при 0-30 С. Когда один из R и R — воо з температуре от (-50) С до комнат- дород, то вещество нейтрализуют ной (15 мин — 15 ч).Когда надо, в 1 моль или более основания при комнатвеществе удаляют защищающие ами- 10 ной температуре с получением щелочно- и/или карбоксигруппу заместители ных солей. Новые антибиотики в неко(R, R, Rr; и R ) в 3,9-41 объеме не- торых случаях в 8 раз более активны, обходимого растворителя — CH>COOH, чем известные, при низкой токсичносанизола, СН С1, С Н ОН, CH>NO<, ти. 19 табл. тетрагидрофурана, толуола или воды 15

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно карбоксилалкенамидоцефалоспоринов или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, которые могут найти 25 применение в качестве антибактериальных средств в медицине.

Целью изобретения является создание новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой 30 антимикробной активностью при низкой токсичности.

В табл. 1-4 приведены методики и режимы получения сложных эфиров различных формул. В табл. 5-8 приведены методики и режимы получения свободных кислот или их Na-солей по разным схемам (Na-соль — продукт нейтрализуют водным раствором NaHCOq (2 экв.) и полученный раствор пропускают че- 4 рез колонку с адсорбентом и лиофилизуют с получением натриевой соли в виде твердого вещества. MIC — минимальная ингибирующая концентрация против Е. coli Ес-14, мг/мл). В

45 табл. 9 приведены методики и режимы получения фармацевтически приемлемых сложных эфиров определенной формулы.

В табл. 10-13 приведены физико-химические характеристики и методы получения сложных эфиров различных формул. В табл. 14-17 приведены физикохимические характеристики и методы получения карбоновых кислот или их

Na-солей различных формул. В табл.18 приведены физико-химические характеристики и методы получения фармацевтических сложных эфиров определенной формулы.

В табл. 1-18 приняты следующие сокращения:(NH - амин с ядром цеИ фалоспорина формулы (II) имеющий

К, Rr., и т.д.; Q CO — боковая цепь ацила в 7-положении цефалоспорина— остаток кислоты формулы (III); структура: Ас — ацетил; Ме — метил; Et— этил; t-Bu — трет-бутил; МЕМ вЂ” метоксиэтоксиметил; MS — метансульфонил;

ЭЭДХ - 2-этокси-1-этил-1,2-дигидрохинолин; ТФК вЂ” трифторуксусная кислота;

БОК вЂ” бензилоксикарбонил; БЗЛ вЂ” бензил; ВН или ДФМ -, дифенилметил; ТБК,— трет-бутоксикарбонил; ДХМ вЂ” дихлорметан; ХЛФ вЂ” хлороформ; ДЦК вЂ” дициклогексилкарбодиимид; ПМБ — параметоксибензил; МП вЂ” 4-метилпентан-2-он;

ДИ вЂ” .диоксан; пНБ — пара-нитробенэил;

ДМА — диметилацетамид; AOM — ацетоксиметил; IIOM — пивалоилоксиметил.

Пример 1,(получение натриевой соли), Раствор карбоновой кислоты, (1 г) в водном 0,5Х-ном кислом углекислом натрии (6 мл) доводят до величины рН 7 посредством соляной -ки-. слоты, промывают этилацетатом, обессоливают и вливают в ампулу емкостью

10 мп. Этот раствор лиофилизируют и в результате получают натриевую соль в виде порошка.

2. Аналогично этому в суспензию карбоновой кислоты (I) (1 г) в воде вводят водный карбонат натрия так, чтобы получить раствор с величиной рН 6,5. Раствбр обессоливают и вливают в ампулы емкостью 10 мл, затем лиофилизируют и в результате получают натриевую соль.

5 15001

3. Натриевую соль (l r), полученную в стерильных условиях, раствбря-. ют в стерильной воде (4 г) и два раза в день вводят орально или внут5 ривенно в организм пациента, страдающего инфекционным заболеванием

Staphylococcus aureus, с целью лечения этого заболевания, 4. Карбоновые кислоты растворяют в водном кислом углекислом натрии и анализируют как натриевую соль на

МТС стандартным способом хемотерапии

R -с-сООн

11 (111) ся1

В2 3 ну

R5

СОО 6

6. В смеси этилацетата (10 объемов), 1,2-дихлорэтана (10 объемов), 4-метилморфолина (1,5 эквивалента) и симметричного ангидрида карбоновой кислоты .(III) (1, 1 эквивалент) нагревают с обратным холодильником в течение от 10 мин до 2 ч.

7. В смеси дихлорметана ()О объемов), пиридина (1,5 эквивалента) и смешанного ангидрида карбоновой кислоты (III) и метансульфокислоты (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 1-3 ч при температуре от

-70 C до комнатной температуры.

8. В смеси этилацетата (10 объемов), пиридина (1,5 эквивалента)

40 и смешанного ангидрида кислого диэтилфосфата и карбоновой кислоты (III) (1,5 эквивалента) перемешивают при температуре от 0 до 10 С в течение 1-5 ч.

45 9. В смеси этилацетата (10 объемов), дихлорметана (10 объемов), Nметилморфолина (1 эквивалент) и смешанного ангидрида карбоновой кислоты (III) и дихлорфосфорной кислоты (1,1 эквивалент) перемешивают B течение 1-3 ч при температуре от 0 С до комнатной температуры.

10. В смеси лутидина (1,5 эквивалента), дихлорметана (10 объемов) и смешанного ангидрида (от 1,1 до 2 эквивалентов) карбоновой кислоты (III) и диметиламида монохлорфосфорной кислоты перемешивают в течение 1 о4 ч при температуре от 0 до 30 С.

1. В смеси дихлорметана (10 объемов), 2-этокси-l-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолина (1,1 эквивалент), N,N-дициклогексилкарбодиимида (1,1 эквивалент), пиридина (1,5 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (l,l эквивалент) перемешивают в течение 1-6 ч при температуре от 0 С о до комнатной температуры.

2. В смеси этилацетата (10 объемов), ди-2-пиридилдисульфида (1,1 эквивалент), трифенилфосфина (1,1 эквивалент) и карбоновой кислоты (IiI) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 2-6 ч при температуре от

10 до 50 С, 3, В смеси дихлорметана (3 объема), 1,3,5-трипиридинтриазинтрихлорида (4 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 1-5 ч при температуре от — 10 до 10 С.

4 ° В смеси четыреххлористого углерода (30 объемов), 4-метилморфолина (1,5 эквивалента), трис-диэтиламинофосфина (1,1 эквивалент) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) выдерживают при температуре . от -20 до 10 С в течение 1-5 ч.

5. В смеси хлороформа (10 объемов) и диметоксиэтана (10 объемов), триэтиламина (1,5 моль) и смешанного ангидрида карбоновой кислоты (III) и изобутоксимуравьиной кислоты перемешивают при.температуре от -5 до

10 С в течение 30 мин — 6 ч.

63 6

31йонского общества Хемотерапии с получением значений 3,1-0,2 мкг/мл против Streptococcus pyogenes С-203 и 0,8-0,025 мкг/мл против Escherichia

coli Н.

Пример 2 (амидирование).

7-Бета-аминосоединение (II) (1 эквивалент) обрабатывают карбоновой кислотой, соответствующей 7-бета-боковой цепи (III) или ее активным производным и в результате получают амид (I) по схеме

Bq

R 7 — С вЂ” С01ЧН у соотг, соовз ®!

500163

11, В смеси дихлорметана (5 объемов), ангидрида трифторуксусной кислоты (1,5 эквивалента), пиридина (3 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,5 эквивалента) перемешивают в течение 1 — 5 ч при темперао туре от 0 С до комнатной температуры, 12. В смеси дихлорметана (10 объемов), бромида кислого диэтилфосфата !0 (1,2 эквивалента), 4-метилморфолина (2,5 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,2 эквивалента) перемешивают в течение 1 — 3 ч при темо пературе от 0 С до комнатной темпе- !5 ратуры.

13, Амин (II), включающий карбоксил в 4-положении цефемового кольца, растворяют в водном (10 объемов) кислом карбонате натрия (2,5 эквива- 20 лента). В раствор по каплям вводят хлорид карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент). Смесь выдерживают при температуре от -5 С до комнатной температуры, в течение 30 мин — 2 ч. 25

14. Амин (II); включающий карбоксил в 4-положении цефемового кольца, обрабатывают триметилсилилхлоридом и триэтиламином (1,2 эквивалента каждый), затем обрабатывают пиридином (4 эквивалента) и хлоридом карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) при -30 С в течение 30 мин — 2 ч.

Полученный сложный силиловый эфир гидролизуют кислотой, 35

15. В растворе пиколина -(4 эквивалента) и хлорида карбоновой кислоты (III) (1,2 эквивалента) в дихлорметане (20 объемов) перемешивают при температуре от 0 до -30 С в течение 40

30 мин — 2 ч, 16..В смеси диметилформамида (2 объема) и этилацетата (10 объемов) перемешивают с триэтиламином (1,1 эквивалента) и хлоридом карбоновой 45 кислоты (ТТТ) (1,1 эквивалент) при

0 — 20 С в течение 30 мин — 3 ч.

17. В смеси дихлорметана (30 объемов), хлорангидрида циануровой кислоты (1 1 эквивалент) пиридина 50 (4 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалента) перемешивают в течение от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 С до 10 С.

l8, В смеси дихлорметана (3 объема), хлорокиси фосфора (1,1 эквивалент), триэтиламина (1,5 эквивалента) и харбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение

20 мин — 2 ч при температуре от — 10 до 10 С.

19. Амин (II) обрабатывают триметилсилилхлоридом и акцептором кислоты, в результате получают соответствующее N-триметилсилиловое соединение. Это соединение обрабатывают хлорокисью фосфора (1,5 эквивалента), карбоновой кислотой (III) (1,2 эквивалента) и диметиланилином (4 эквивалента) в дихлорметане (5 ч.) в течение 30 мин — 2 ч при температуре от 0 С до комнатной температуры.

20. В смеси дихлорметана (8 объемов), тионилхлорида (1,5 эквивалента), пиридина (2,5 эквивалента) и карбоновой кислоты ° (III) (1, 1 эквивалент) перемешивают в течение

1-5 ч.при температуре от -30 до 0 С, 21. В смеси хлороформа (3 объема), толуола (! объем), пиколина (2 эквивалента), оксалилхлорида (1 эквивалент) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 10 мин — 2 ч при температуре от -50 до 10 С.

22. В смеси дихлорметана (20 объемов), пиридина (3 эквивалента) и бензотриазолилового сложного эфира карбоновой кислоты (ТТТ) (3 эквивалента) перемешивают в течение 530 ч при 10-55 С.

23. В смеси дихлорметана (20 объемов), l-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (2,5 эквивалента) и 2этоксикарбоновой кислоты (ТТТ) (2. эквивалента) перемешивают при комнатной температуре в течение 1"15 ч, 24. В смеси диоксана (10 объемов) и фталимидового сложного эфира карбоновой кислоты (III) (2 эквивалента) перемешивают в течение 2-8 ч при

10-50 С.

25, В смеси метилизобутилкетона (10 объемов) и сложного сукцинимидного эфира карбоновой кислоты (III) (1,5 эквивалента) перемешивают в течение 2-9 ч при 0-40 С.

26. В смеси карбонилднимидазола (1,1 эквивалент), тетрагидрофурана (10 объемов), диметилацетамида (5 объемов) и карбоновой кислоты (III). (1,1 эквивалент) перемешивают в течение 1-5 ч при температуре от 0 С до комнатной температуры.

27. В смеси диметилформамида (5 объемов), диметиланилина (I,Э эк10

0163

9 150 вивалента), карбоновой кислоты (IIi) и реагента Вильсмайера, полученного из диметилформамида (l,l эквивалента), перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 ч, 28 ° В смеси дихлорметана (10 объемов), диметилформамида (5 объемов), I

N,N -дициклогексилкарбодиимида (1,1 эквивалент), пиколина (1,2 эквивалента) и карбоновой кислоты (III) (1,1 эквивалент) нагревают в течение

2-24 ч.

29, В раствор сложного дифенилметилового эфира 7-амино-3-(1-метил5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в дихлорметане (50 ч.), содержащий 2-(2-бензилоксикарбонимидо-4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2 — бутеновую кислоту (1 эк/ вивалент), вводят N,N -дициклогексилкарбодиимид (1 эквивалент). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь концентрируют. Остаточный продукт перемешивают в этилацетате, фильтруют для удаления твердого продукта и очищают в хроматографической колонке. В результате получают сложный дифенилметиловый эфир 7-(2-(2-бензилоксикарбонил-4тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноиламино)-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, Выход 90Х, 30. В раствор гидрохлорида хлорангидрида 7-амино-3-пиридинометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси воды (10 ч,) и диоксана (15 ч,). ввоо дят при 0 С кислый карбонат натрия (2 эквивалента), 2- (2-бензилоксикарбониламино-4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновую кислоту (1,2 эквивалента), 1-оксибензотриазол (1,2 эквивалента), N,N -дициклогексилкарбодиимид (1,2 эквивалента) и диоксан (5 ч.). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч смесь подкисляют lн. соляной кислотой (5 ч.) и фильтруют..

Фильтрат и ацетоновую промывку (50 ч.) твердого продукта соединяют, очищают методом хроматографии на силикагеле и лиофилизируют. В результате получают 7-(2-(2-бензилоксикарбониламино4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2, бутеноиламино) -3-пиридинметил-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 50,8X..

Пример 3 (снятие защиты с карбоксигруппы).

l . Раствор трет-бутилового, параметоксибензилового или дифенилметилового сложного эфира, приведенного в табл. 10-13, в смеси дихлорметана (0,3-3 ч.), трифторуксусной кислоты (0,3-3 ч.) и анизола (0,5-5 ч.) перемешивают в течение 10 мин — 3 ч при температуре от — 10 до 40оС Данный раствор концентрируют с целью удаления растворителя и реагента. Остаточный продукт промывают бензолом или простым эфиром и в результате получают соответствующую кислоту с выходом

15 от 70 до 90Х.

2. В раствор трет-бутилового бензилового, пара-метилбензилового, па" ра-метоксибензилового или дифенилметилового сложного эфира в смеси

20 дихлорметана (5-9 ч.) и анизола (28 ч.) вводят хлористый алюминий, четыреххлористое олово или четыреххлористый титан (от 3 до 12 эквивалентов) при температуре от -10 до о

25 10 С, смесь перемешивают в течение

1-24 ч. Смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высу-. шивают и концентрируют, в результате получают соответствующую свободную

30 кислоту с выходом 90-95Х. Снимают защиту трет-бутоксикарбониламиногруппы, N-трет-бутоксикарбонил-N-метоксиметиламиногруппы или бензилоксикарбониламиногруппы, в случае их при35 .сутствия, с получением аминогруппы, 3. В раствор трет-бутилового, бензилового, пара-метилбензилового, пара-метоксибензилового или дифенилметилового сложного эфира вводят

40 907-ную муравьиную кислоту (5-6 ч.) и анизол (2-3 ч,). Смесь перемешивают при 50-60 С в течение 1 — 4 ч, в. о результате получают соответствующую карбоновую кислоту с выходом 40-507.

4S 4, В раствор пара-нитробензилового сложного эфира в дихлорметане (60 ч.) вводят уксусную кислоту (10 ч.) и цинковый порошок (2 ч.).

После перемешивания в течение 2 ч

50 при О С смесь фильтруют с целью удаления твердого продукта, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Раствор экстракта промывают водой и экстрагируют водным раствором кислого карбоната натрия. Водный слой промывают соляной кислотой до достижения рН 2, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют в ва1500163

12 кууме, в результате чего получают соответствующую свободную кислоту с выходом 60-80Х, 5. Тот же сложный эфир может быть деэтерифицирован путем взбалтывания

5 с водородом в присутствии того же количества 5Х-ного палладия на древесном угле в среде диоксана при комнатной температуре в течение 2 ч.

6. В раствор сложного дифенилметилового эфира 7-(2-(2-бензилоксикарбониламино-4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноипамино) -3-(1метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем4-карбоновой кислоты в анизоле (12 ч.). ( вводят хлористый алюминий (9 эквивалентов). После перемешивания в течение 4 ч при О С смесь нейтрализуют 5Х-ным водным раствором кислого 20 карбоната натрия, фильтруют с целью удаления твердого продукте, промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют соляной кислотой, промывают этилацетатом и пропускают через колон- 2S ку, наполненную НР20 или SP207. (синтетический адсорбент, полученный фирмой

Miйsubishi Chemical К.К.), Адсорбированный продукт элюируют 80Х-ным метанолом и в результате получают 71 2-(2-амино-4-тиазолил)-4-карбокси2-бутеноиламино1 -3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 65Х.

7. В суспензию 7- (2-(2 -бензилокси35 карбониламино-4-тиазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеноиламино -3-пири" динметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в анизоле (2 ч.) вводят раствор хлористого алюминия (9 эквивалентов) 40 в анизоле (2 ч.) при 0 С. После перемешивания в течение 3,5 ч смесь подt кисляют 10 -ной соляной кислотой и промывают этилацетатом. Водный слой пропускают через колонку наполненную 45

Diaion HP-20. Адсорбированный продукт элюируют водным 5Х-ным раствором ацетона и элюат лиофилизируют, В результате получают 7- 2-(2-амико-4-. тиазолил)-3-карбоксиметилакриламидоj-3- gp пиридинометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 55X..

8, Аналогично получают свободное карбоксильное соединение, приведенное в табл. 14-17, из соответствующего соединения с карбоксизащищенной группой, приведенного в табл. 10-13.

Пример 4 (снятие защиты с аминогруппы).

1, Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения, приведенного в табл,1013, в смеси дихлорметана (0,3-3 ч,), трифторуксусной кислоты (0,3-3 ч.)и анизола (0,5-5 ч.) перемешивают в течение 10 мин — 3 ч при температуре от-10 до 40 С. Раствор концентрируют с целью удаления растворителя и реагента. Остаточный продукт концентрирования промывают бензолом, в результате получают соответствующее аминосоединение с выходом 70-80Х.

2. В раствор 1 ч. трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, метилбензилоксикарбониламино, метоксиэтоксиметиламино или три" тиламино соединения в смеси с дихлор-. метаном (5-9 ч.) и анизолом (2-8 ч.) вводят хлористый алюминий, четыреххлористое олово или четыреххлористый титан (3-12 эквивалентов) при температуре от .-10 до 10 С, смесь пере-мешивают в течение 1-24 ч. Смесь экстрагируют разбавленной соляной кислотой и водой, водный слой пропускают через колонку, наполненную адсорбентом HP-20, и в результате получают свободное аминосоединение с выходом 60-80Х. В случае, когда присутствует трет-бутиловая, бензиловая, пара-метилбензиловая, пара-метбксибензиловая или дифенилметиловая эфир" ная группа, она удаляется с получением свободного карбоксила

3. В раствор хлорацетамидосоединения-, приведенного в табл. 10-13, в смеси тетрагидрофурана (15 ч.) с метанолом (15 ч.) вводят тиомочевину или N-метилдитиокарбамат (4 эквивалента) и ацетат натрия (2.эквивален- та), После выдержки в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают и концентрируют, Остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению, в результате чего получается соответствующее аминосоединение.

4, В раствор формамидо, основания

Шиффа, силиламино или триметиламиносоединения в муравьиной кислоте, уксусной кислоте или этаноле (10 ч.) вводят 1-3 н. соляную кислоту (0,1-

3 ч,), перемешивают в течение 1-.3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном, промывают водным раст20

13 15001 вором кислого карбоната натрия и водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт очищают обычным образом и в результате получается со5 ответствующее свободное аминосоединение.

5. В раствор бензилоксикарбониламиносоедикения, в смеси этанола и этилацетата (30 ч. 1:1) вводят 10

5Х-ный .палладий — древесный уголь (0,5 ч.), смесь взбалтывают в среде водорода до тех пор, пока не расходуется исходный продукт. Реакционную смесь фильтруют для удаления твер- 15 дого продукта и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.

Пример 5 (этерификация до сложного эфира).

1. R> и/или R>-дифенилметил.

В раствор соединения (I), в котором R3 и/или R представляет собой водород, в смеси дихлорметана и этанола (10 вес.ч. каждого) вводят ди- 25 фенилдиазометан (2 эквивалента). После перемешивания в течение I ч смесь промывают соляной кислотой и водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт кристаллизуют из этилаце- 30 тата и в результате получают соответствующий дифенилметиловый сложный эфир.

2. R и/или R6-IIOM, В РаствоР соединения (Т), в котоpoM R> и/или R< представляет собой калий, в N,N-диметилформамиде (25 ч.) вводят йодметилпивалат (от 1 до 2 эквивалентов) при охлаждении смесью лед — соль. После перемешива- 40 ния в течение 15 мин — 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором кислого карбоната натрия, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и в результате получают пивалоилоксиметиловый сложный эфир карбоновой кислоты, приведенный в табл. 18, 50

3. Калиевую соль заменяют натриевой солью и в результате получают такие же продукты при том же условии.

4. Пивалоилоксиметиловый сложный эфир (250 мг), кукурузный крахмал (150 мг) и стеарат магния (5 мг) перемешивают, гранулируют и инкапсулируют, Эту капсулу (2-3 капсулы) !

4 вводят в организм орально для лечения больных, страдающих инфекционным заболеванием, вызванным чувствительным Е. coli.

5. Кз и/или Rg-AOM.

Вместо йодметийпивалата используют йодметилацетат в тех же реакционных условиях, в результате получают соответствующий ацетоксиметиловый сложный эфир, приведенный в табл.!8.

Полученные согласно изобретению соединения формулы (I) обладают очень низкой острой токсичностью. Если Rg означает водород, значение ЛД при

s î пероральном введении превышает

10 r/êã (крысы) и составляет более

5 г/кг для собак (при оральном введении). Представленные значения лучше по сравнению с результатами при внутривенном введении цефазолина (соответствующие значения составляют

3 для крыс и 1,25 r/кг для собак).

Кроме данных MIC, приведенных для соединений, в табл. 5-8 дополнительная информация о противомикробной активности соединений формулы (I); полученных согласно предлагаемому способу, Кратность улучшения значений MIC соединений формулы

J1 / !! — С вЂ” CONH S

H2N S сн 0 N R ! 5

R2COOH СООН по сравнению- с известными цефалоспоринами, у которых отсутствует карбоксильный заместитель в боковой цепи, приведена в табл. 19.

Из табл. 19 видно, что введение группы СООН в заместитель R, т.е. в С -С .— алкилен, соединений формулы (Т) значительно улучшает противомикробную активность, выраженную в значениях минимальной ингибирую— щей концентрации, Значения активности являются относительными величинами. Например, цифра 8 означает, что предлагаемое соединение по своей активности в 8 .Раз превышает активность цефалоспоринового соединения, не имеющего группу СООН в заместителе

R . Такой эффект имеет большое значение для клинической борьбы с инфек15 1500163 циями, вызываемыми грамотрицательными бактериями.

Bg Х

Rq-C CONH

CR О

1 1

Â2, СООВЗ

R5 соотг, где R

Rg—

R ИК6

Rq

1Х

" "«: 3.„

COORS

Rg—

Rл -С00К (хп) -СН -S-кя, где R11—

Рмула изобретения

Способ получения карбоксиалкенами- 5 доцефалоспоринов общей формулы . водород или хлор; 15 простая связь, Сл-С -алкилен нормального или изостроения или тиометилен; независимо. друг от друга водород, щелочной металл, 20 низший алкил нормального или изостроения,.который может быть эамещен фенилом, низший алкенил нормального или изостроения, который мо- 25 жет быть замещен фенилом, низший алканоилоксиметил, дифенилметил или бензил, который может быть замещен метилом, метокси-.или нит- 30 рогруппой; водород или метоксигруппа; водород или хлор, метил, который может быть замещен метокси-, ацетокси- или 35 карбамоилоксигруппой„ винил, который может быть замещен циано-, карбоксигруппой, трет-бутоксикарбонилом или трифторметилом, гид- 4р рокси-, метансульфонилоксигруппа, моно- или трифторметилтиогруппа, винилтиогруппа или радикал формулы

45 метил, дифторметил, цианометил, триазолил, метилтетразолил или тиадиазолил, который может быть замещен 5р метилом, аминогруппой, третбутоксикарбониламиногруппой, аминометилом или трет-бутоксикарбониламинометилом; фенил тиенил замещенный 55 амино-, трет-бутоксикарбониламино- или бензилоксикарбониламиногруппой, изоксазолил или тиадиазолил, свободный тиазолил или замещенный свободной аминогруппой или защищенной трет-бутоксикарбонилом, бенэилоксиварбонилом, метилбензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом, трет-бутилдиметилсилилом или п-нитробензилом, или в виде соли с соляной или трифторуксусной кислотой аминогруппой тиазолил;

Х вЂ” кислород, сера или сульфинил; при условии, когда Ry - тиометилен, то К,1 — хлор, а карбокси- и амидогруппы в карбоксиалкенамидозаместителе находятся в цис-положении, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы где Rg - Rg и Х имеют указанные значения, 1 или его реакционно-способное производное подвергают взаимодействию с

1,1-2 моль карбоновой кислоты общей формулы

R -С-СООН

1! где Кл — R> и К имеют укаэанные значения, или ее реакционноспособного производного в 3-36 объемах растворителя, выбранного из хлороформа, дихлорэтана, диметоксиэтана,диметилацетамида, диоксана, этилацетата, этиленхлорида, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, толуола и воды, в присутствии соответствующего конденсирующего средства в количестве 02,5 моль, выбранного из карбонилдиимидазола, цианурхлорида, комплекса цианурхлорид — пиридин, дициклогек-. силкарбодиимида, бромангидрида диэтоксифосфоновой кислоты, этилэтоксидигидрохинолина, гидроксибензтриазола, хлорангидрида щавелевой ки17 15001 слоты, хлорокиси фосфора, хлористого тионила, ангидрида трифторуксус-. ной кислоты, триметилсилилхлорида и реактива Вильсмайера и 0-6 моль

У

5 основания, выбранного из диметиланилина, лутидина, метилморфолина, пиколина, пиридина и триэтиламина, в течение от 15 мин до 15 ч при темо пературе от -50 С до комнатной и воз- 10 можно удаляют защитные группы, защищающие аминогруппу и/или карбоксил, в целевом соединении, в котором по меньшей мере один из заместителей

Ry, К -Rq находится в защищенном виде., в 3,9-41 объеме соответствующего растворителя, выбранного иэ уксусной кислоты, анизола, дихлорметана, этанола, нитрометана, тетрагидрофурана, толуола и воды, обработкой 3-18 моль 20 средства для удаления защитных групп, выбранного из хлористого алюминия, хлористо-водородной кислоты, метилИ-метилдитиокарбамата, комплекса палладий — трифенилфосфин, гидрокарбо-. 25 ната натрия, хлорида олова, тиомочевины, четыреххлористого титана, трифторуксусной кислоты и цинка, в течение от 30 мин до 24 ч при 0-30 С и/или целевой продукт, в котором по 30 меньшей мере один из заместителей

Rg и R — водород, нейтрализуют

1 моль или более соответствующего основания при комнатной температуре с получением целевого продукта в виде соли с щелочным металлом, Приоритет по признакам:

04.10.83 при К вЂ” водород; К< —простая связь или С„-Сз-алкилен нормальнОГО или изостроения j НЗ и R6 4р независимо друг от друга водород, щеЛочной металл, низший алкил нормального или изостроения, который может быть эамещен фенилом, низший алкенил нормального или иэостроения, 45 который может быть замещен фенилом, низший алканоилоксиметил, дифенилметил или бензил, который может, быть эамещен метилом, метокси- или нитрогруппой; R4 — водород; R — во- 5р дород или хлор, метил, который может быть замещен метокси-, ацетокси- или карбамоилоксигруппой, винил, который может быть замещен циано-, карбоксигруппой, трет-бутоксикарбонилом или 55 трифторметилом, гидрокси-, метан сульфонилоксигруппа, моно- или трифторметилтиогруппа, винилтиогруппа

63 l 8 или радикал формулы -СН -S-Rg, где

Rg — метил, дифторметил, цианометил, триазолил, метилтетразолил или тиадиазолил, который может быть замещен метилом, аминогруппой, трет-бутоксикарбониламиногруппой, аминометилом или трет-бутоксикарбониламинометилом; Rp — замещенный свободной аминогруппой или защищенной трет-бутокси" карбонилом, бензилоксикарбонилом, метилбенэилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом, трет-бутилдиметилсилилом или п-нитробензилом аминотиазолил; Х вЂ” сера.

03.02.84 при Rq — водород или хлор; R - простая связь, С -С -алкилен нормального или иэостроения или тиометилен; R и R< — независимо друг от друга водород, щелочной металл, низший алкил нормального или иэостроения, который может быть эамещен-фенилом, низший алкенил нормального или изостроения, который может быть замещен фенилом, низший алканоилоксиметил, дифенилметил или бензил, который может быть замещен метилом, метокси- или нитрогруппой; . К.1 — водород или метоксигруппа; Rg— водород или хлор, метил, который может быть эамещен метокси-, ацетоксиили карбамоилоксигруппой, винил, который может быть замещен циано-, карбоксигруппой, трет-бутоксикарбонилом или трифторметилом, гидрокси-, метансульфонилоксигруппа, моно- или трифторметилтиогруппа, винилтиогруппа или радикал формулы -СН -S-R>, где Rg — метил, дифторметил, цианометил, триазолил, метилтетразолил или тиадиазолил, который может быть замещен метилом, аминогруппой, третбутоксикарбониламиногруппой, аминометилом или трет-бутоксикарбониламинометилом; R.q — фенил, тиенил, замещенный амино-, трет-бутоксикарбониламино- или бензилоксикарбониламиногруппой, изоксазолил или тиадиазолил, тиазолил или замещенный свободной аминогруппой или защищенной трет-бутоксикарбонилом, бенэилоксикарбонилом, метилбенэилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом, третбутилдиметилсилилом или п-нитробензилом или в виде соли с соляной или трифторуксусной кислотой аминогруппой тиазолил; Х вЂ” кислород, сера или сульфинил.

1500163

20 о

ОЪ .а саЪ саЪ сч ас \ о с"Ъ Ф с ъ

Х

IC о о

14 и-а ссЪ сч

5 Ф ссЪ с !

1 сЪ ЪИс Н ссЪ аО Ol Ol

"ae сч

О.О ф

О Ê

Ю о

6 о о

Ц

Ю о сЪ оа ф ссЪ

О,Х

4,= 5

u „о

М 4 К

4 Д ж о

Х ис ж ! o

Осс Э с Ъ а х

О

СС 4 !а

Х X 3

u e эо в

ЛО Х с!а ф ! и

Оа э и ссс 4 ф

О Е М

ыо g<

ВссЪ Э СО а» я Ф - г4 4

X у.о и саС

СС с Ъ. ссЪ съ OO

1 Оаgо о л, Ь о л.4ас аО

X а

Ш !

I ио ! х с о с.ъ м ж

4Ъ

lI сч сф л э

K а ° сП и Ф эо сС л

И Х

СО В и и

Сас о ааЪ

Ф ОИ и.и и в и Ю эо

Ie ссЪ и о ссЪ л

I CC с Ъ саЪ

4 ° саЪ

М сф»

Еа 1

Ol

Х 1

I х

М в

1-а

1 ж

v х ф а а с Ъ с ъ асЪ

1 сас

5 8

v с.)

1 д: и =о — о д! ж

% (Х! 1

I 1 1

1 4 1

-I lC 1 X 1 сО I

1 1 ф! а ф

1 эйо

1» в

"à — -

А Е

g x

1 Х Э ц а о) 1 1

Г 5

V IЛ аЯ!

«Х

1 Ис. 1С

1 о с:! х о

v О,с. х L a

О

Э I I аО

1 х 1 ас

Й 1

v - 3

Ф Х ИсО, IC.ссЪ I t(X

:e - aO X .1; О IOn о

Иа

v ° ° л х и!

СаЪ Р С Ъ --а а1 о э

1 I

Э а

1Ф al э сО 6

Е аО г

О!

М 1с о ф сч а /

5. 5. сс и

И о е.о о oc a

21

С 1 о л

С!

CO ф ф

С 1 л

О сч

f о

1 о

1 а

СГ\

С!\ °

Се

X ф ° ° о

«о

X o г м ф м я м ф СЧ CI

Ф

СЦ g Г

X geo(5

a ICI O CI а и о исч оцуп м> ф1 г сч ф

3Р

Йсч

ым

Ю 10

О 1С сч щ

3i=

CI

С и оссс.,ю и...2

X иф . сч . о а

1 им

a CO

O ccIи г во "

v в

Ъ Ф ил во с ! а X о 1 ь а2! н

Ил в О

Q сч х и и

I P сх ху

1 CI

° С

М и 4

1 CI

СФ Я йУ

l сч ° с э х н х

1 V

«С Ь х х

v v

gvv и

X ф

Ес

1 сч

CO сч

СО

С 4 о сч сч л сч

Ф и)3 ! )

III ) а (CI РО О

О Е Ic

РС

I С! 1 а I

"! —

6 CI

H 1m

1

٠— - — .

cI cI I Â

О) 1

td гс

l " 111 о сто

° м

Рk f5

О1 н

Ил И ю \О . a \о (T С 1 О1 М х х

«С х

1500163 и «оо о- хм

Ра 1М

v «ао осч хосс

Сб ИC1I

В. В=

24 л

Cal

CaI

Cl сч

01 о

ССа

» (»\ СаС аса сч и 4"3

CaI

Р1 л (1

Cal

Р 1

00 а0 ъо

° ф>

00 00 О Ъ о о

an Р ) о 1 о

Ф « » «

10Л ф»» л мокк

v y 0a - 0l 10 1к0 сп еч acacia е. а0О «М фщ ф цсч

Г«

I0

Ф Ь

01 к л 1» ааа

8*ио

a C»I

Оe

«.

C) ЛС 01 и X о ио

1ч о »\

«!

1 о

Рю X о аl о о X о о, ЛЗВ и» Ио Ro

О Оч O cv

° 1 н

Йл Ел

О сп е о

О» сч

ei 0! и

01 1 I

4 ! й-"3! я л

<Ч

Саа! g

) aI »Ì г«Ц «

° °

Ф Ф

upÅ-0I й) (Ч aaa Cal

0О Н../ф»б

ыт ич в о

1О Оа

1500163 й2

О 00 1l0 к

Й 1» и

8 ve

Я

<Г «С ъ.» !ь 01

И О Я л

oо в о

М «C CT C»a

01 к

0а и tan о и <ч

Ж

О 01

Ol

I0

8 Q 00

Ц\ .«У»Ф «

1500163 г с 1 Ю сс(со О Ю Ю сч и сО л й\ ,О

CO л

t О сч и О

Ю с о ф сч О CO

M (6 Оъ 1О Ос сч

CO (»\ (О

Ю (1

1 о

I о

Ю л

1 о э

1 Х Е

D. сч о сч

D сп

1 с 1

I 1 о

Ю с ъ

1 4! (an

Ю л

Ю (0 ф ф о щ х

СЧ aaf

Ц о

Ф о в

Д х

Ю

z. о сч

g о о

IO

М о z

i!I х

4 CI г.4

v оо

vo—

СГФ

IO х

Х 4 CI

o x о

v сч

Ф

Сс с 1 (н

«х

Z о

С 4

Д

Х 1» iti

O Z IC

Ю в

v cn сп с4 о ф

Ю I

Ю и оо о оо

Ю .о о

О1

Ю1Г (Г!

Ы с ъ е ! о

В с -Ф о

Я\

vc 5

Ю an

1 о

О X о а.

1 о а х

О О, л

5Ю (с а

I с .( х о (4а4 х и х а

11 и

Cd н

Cd CO

Ле и с:( н н о

an иМ

cd cd с 4 о! 44 (4

Й.Ф ИiО ИaO ff О н н g сч Ц Ю н ф

Ю сч

Я.) 4 4 41 ю с! 1 сх Ф сп

I Х

М о о о х о

1 Х

O (Х 1 I

) — — .

О (Н 1 ВР й4 1

41;» Х-а1=

I I

Г

an (О л

Г

С 4 С 4 сч

Г сч

» сЧ с»3

С 4 (Ч сп с 1 а

° I I

I I 1 (О i

1 1 х

tU 5О! э

l CI

1 I»

1 g fd

l i3 !

Г,—: — !

Ц

4.

° C1 о !й

Х cf (чаху

Z an OVO

Ф, в Н! ф

u — g щ с ) 1

7 о о

О

44 . (йа

»4 Х

VCIC

Ю О

v— - w

1Н х

faI х !.

o zan о с

v ли л = о Ф!

Ю ° л Нн х 6) ааа у-4

X о

Л Н! са х

»4 (Н о -4 (» ф 01 °

О ВО а — х(ч х

Pl гс Ф) О \

3 вЂ

Caa» Z

1S00163

27 сО

Сч в ф о

С Ъ Сс) СО ю

С 1 о ф

CO сО

Е

О III о

bC !» I

1 о о о о

1 С»!

М О

СЧ

° Ф

» о

1 alt ! а

1 и

Х 4 ttl

gzg и сп ю ф о »».

Ь 5:в

И О

2 аО

ОХ .!С !С О

° 6 O С»!

СК tu an

Йл Й н с,! с

СT сп со

ta» C»a.с ссс о gg сч чo cn

Е х х н и х х и х Х СЧ

v v

tl х to

Й м о

u ° tO н х о

e o о и

0а ° a х х

u v л о

vu uu

СЧ . 1! СС! »

an

» с»а

СС ас

m1- н хй сч сс

I й-"" Й

СЧ

С 1 С 1 л

СЧ

° .! 1

С:(1 Х 1

1 4 1

63 1 g 1 — -4 1

I

1 3 4

i AIL !

»»Ф, г

СЧ ° ф

Саа и

C .

ОЪ «»

СЧ

aIl

IO Х