Способ получения енольных производных оксикамов

Способ получения енольных производных оксикамов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB>-группа - (R<SB POS="POST">2</SB>)CH-O-(O)C-R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, или метил

R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R<SP POS="POST">4</SP>)CH-O-(O)C-OR<SP POS="POST">5</SP>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил

R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R<SB POS="POST">1</SB> - группа -(R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил

R<SB POS="POST">5</SB> - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил

R<SB POS="POST">1</SB> - группа (R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - указаны выше, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединения формулы R<SB POS="POST">1</SB>X, где R<SB POS="POST">1</SB> указано выше

Х - галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У в которой, когда атомами углерода кольцо, то при R

R< — группа

А вместе с двумя образует бензольное равном 2-пиридил, о»

C0ÍtN — м-с»>

-СН-О-С-R> (!

R O

Оя

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 3829753/23-04 (22) 20.12 ° 84 (31) 563902 (32) 21.12,83 (33) US (46) 23 ° 08.89. Бюл. 1 - 31 (71) П<Ъайзер Инк. (US) (72) Энтони Иарфат (US) (53) 547.869,1(088,8) (56) Патент С11А 1 1 3892740, кл, 260/243, 1974.

Патент США Р 4180662, кл, С 07 D 513/04, 1981.

Патент CIJA 11 - 4309427, кл. С 07 D 279/02, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДН11Х ОКСИКАИОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению енольных производных оксикамов формул

Настоящее изобретение относится к получению новых биологически активных енольных производных оксикамов общей формулы

„„SU„„1503682 А 3

thill 4 с 07 D 417/12 513/04, 279/02

А 61 К 31/54

2 где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо, то при R — 2-пиридил К -группа (R//) CH-0- (О) С-R y, где R g — Н, или метил; R — С -С -алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа -(R4)CH-О-(0)С-R g, где R.<метил; R -С -Сц -алкил, бензил, циклогексил, или группа формул II, или при R — 6-хлор-2-пиридил, 6-метил2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил

Rq-группа †(Rq)СН-О-(0)С-OR5, где R4

O метил; R — низший алкил, иЛи когда

А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R

2-пиридил; R — группа (К/,)СН-О-(0)C0R, где R 4 и R указаны выше, которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединения формулы К Х, где R указано выше; X — галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя ° 2 табл.

3 где R g водород, или метил, R>—

С, "С р алкил, циклопропил, фенил или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа

-СН-О-С-ORg

11

RÄ O где R4 — метил, R ь- — Сл-С ло алкил, бензил, циклогексил, или труппа формул

1503682

15

20 или при R равном б-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил 5-метил-3-изоока сазолил Вл — группа -СН-О-С-OR >

II

25 а

Где R4 метил R> низший алкил или когда А вместе с двумя. атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R — 2-пиридил, Rr — группа

-СН-О-С-OR—

II 30

R4 0 где R4 и R> имеют указанные значения. а

Соединения общей формулы (I) являются ценными промедикаментами нестероидных противовоспалительных 35 агентов, которые после применения выделяют лекарство in viva в результаге метаболического процесса, например гидролиза.

Цель изобретения — разработка спо- 40 соба получения новых енольных производных оксикама, которые оказывают минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Пример 1. I,I-Диоксид-4- 5- 45 (2-оксо-2, 5-дигидрофурил)оксида -2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешиваю 50 щим устройством, помещают 1,1-диоксид-2-метил †-(2 — пиридил)-4-гидрокси2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида (пироксикам, 32 г; 9,06 ммоль) карбонат калия (2,5 г; 18, 1 ммоль)

5-бром-2,5-дигидрофуран-2-он (10,8 ммоль) и ацетон (45 мл), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 10 мин образуется темно-коричневая смесь и нагревание прекращают ° Ацетон удаляют в вакууме, после чего остается коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом.

Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл)> сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневоГо масла. В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремния (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 2:8) получают 2,6 r (6,29 ммоль; 69,4X) желтого твердого вещества; TCX (элюент " этилацетат: хлористый метилен в соотношении 2:8)

R =0,42, В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан прлучают масло, которое Кристалпизуется при охлаждении с образованием 520 мг,. бледно-желтых кристаллов; т,пл. 142143 С

11K (KI r) 1778, 1689 см ; Н ЯМР

Л 1 (СДС1 ); Ю; 3, 10 (синглет, 3Н);

6, 28-6, 37 (мультиплет, I Н); 6, 456,52 (мультиплет, IН); 7, 10-7, 19 (мультиплет, I Н); 7, 59-7, 95 (мультиплет, IН); 8, 02-8, 11 (мультиплет, IН); 8,26-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,20 (широкий синглет 1Н); точная масса, вычисленная для С (g Н ль11gOgS > m/е (P +H) 414,0767; найдено 414,0794.

Вычислено, 7.: С 55, 20; Н 3, 66;

N 10,16

CIg H )gN gObS

Найдено, Е: С 55,04; H 3„73;

N 9,91

Пример 2, I, 1-Диоксид-4(2-гамма-(бутиролактонил)окси1-2-метил-N-(2 — пиридил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида °

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (9,00 г

27,2 ммоль), карбонат калия (7,50 г;

54,3 ммоль), альфа-бром-гамма-бутиролактон (13,45 г; 81,5 ммоль) и ацетон (60 мл). Гетерогенную смесь нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота, Через 20 ч методом ТСХ (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4) определяют полный расход исходного вещества и об3682 6

5 150 разование продукта, Реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатывают водой (500 мп) и дважды экстрагируют хлористым метиленом (500 мл), Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографический очистки на колонке с окисью кремния (элюентэтилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:3) получают 5, 85 r (51,8X) светло-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта с образованием белых кристаллов (3,36 г; 29,8ь ): т,пл.

181-183 С

HK (KBr) 1785, 1990 см, Н ЯМР (СДС1э), о ; 2; 54 (мультиплет, 2Н);

3, 12 (синглет, ЗН); 4, 20 (двойной дублет, J= 7, 9 Гц, 2, О Гц, I Н), 4, 47 (мультиплет, I H); 4, 81 (триплет, J=6,0 г); 7, 13 (мультиплет, IН);

7, 78 (мультиплет, ЗН); 7,95 (мультиплет, I Н); 8, 17 (мультиплет, I Н);

8, 34 (мультиплет, I H); 9, 34 (широкий синглет, IH); масс, спектр: m/е=

330(P -C4H509).

Вычислено, Е: С 54>93; Н 4,12;

N 10, 12

С Н ИъОь Б

Найдено, 7: С 54,64; Н4,,08;

N 10,21

Пример 3. I, I-Диоксид-4- ((4метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-ил)метилокси)-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2бенэотиазин-3-карбоксамида, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают пирок— сикам (5, 00 г; 15, I ммоль), карбонат калия (4, 20 г; 30, 2 ммоль), 5-бромметил-4-метил-2-оксо-I 3-диоксолан (4, 37 г; 22,6 ммоль) в среде ацетона (60 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере азота и наличие пироксикама не обнаруруживают методом ТСХ (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении

1:4, визуальное наблюдение в УФ-области). Ацетон удаляют в вакууме, после чего остается коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мп) и хлористым метиленом (200 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мп). Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла.

Методом колонной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собирая все фракции, содержащие пятно с Rg=

=0,30, получают желтое твердое вещество, Это вещество перекристаллизовывают из горячего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 467), т,пл. 157-158аС

ИК (KBr) 1836, 1824, 1671 см ;

Н SIMP (СДС1э), Р: 1,96 (синглет, ЗН); 3,1 3 (синглет,,ЗН); 4,79 (синглет, .2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, IH);

7,70-7,99 (мультиплет, 5H); 8,278,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий синглет, IH). Точная масса, вычисленная для С Н nN 04S, m/е 330,0553; найдено 330,0567; для С„-Н Оэ

m/е 113,0243; найдено 113,0244.

Вычислено, 7: С 54,17; Н 3,86;

N 9,48

С СОН (7 1, 30 78

Найдено, Х: С 54,52; Н 3,93;

N 9,41

Пример 4, 1,1 — Диоксид 4- (3фталидилокси(-2-метил-N-)2-пиридил1—

2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г

9,1 ммоль), карбонат калия (2 50 г;

18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г;

11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 0,5 ч растворитель удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом (200.мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. В результате хроматографической очистки на силикагеле (элюент

1503682

50 этилацетат: хлор»»сть»й метилен в соотношении 1:9) получают белую пену, которая при растворении в горячем толуоле осаждается за несколько секунд в виде чистых белых кристаллов:

3,42 г (7,38 ммоль, 81,5 ); т,пл.

151-152 С.

ИК (КВг) 1785, 1688 см ; Н ЯIIР (СДС1Д Р: 3, 13 (синглет, ЗН); 6,97 (синглет, IН); 7,07-7, 35 (мультиплет, . 1H) ", 7, 58-8, 18 (мультиплет, 9H)

8, 30-8, 44 (мультиплет, 2H); 9, 18 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Ср Н» N Oe S, m/е

46 3, 0855; найдено 463, 0871.

Вычислено, : С 59, б l Н 3, 70;

N 9,07

С g H ч N 0» S

Найдено, : С 59, 75; Н 3, 76;

N 8,73

Пример 5, 1,1-Диоксид-4(1-пропионилокси(этокси)-2-метил-N2-пир»»дил»-2Н-1,2-бензотиазин-3 карбоксамида, 25

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (2,00 г;

6,0 ммоль), карбонат калия (1,67 г;

12, 1 ммоль), альфа-хлорэтилпропио- 30 нат (2,50 г; 18,1 ммоль) и ацетон (30 мл), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 24 ч добавляют безводный иодистый натрий 35 (4,52 г; 30,2 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 0,5 ч ° Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой 40 (200 мл) и хлористым метиленом (200 мл), Объединенные ор ганические экстракты про»ывают водой (200 мл), рассолом (200 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме 45 с образованием коричневого масла, В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремния (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:9) получают

1,17 г желтого твердого вещества (2, 7 ммоль;.44,9 ), которое выкристаллизовывается из изопропилового спирта с образованием 998 мг чистых белых кристаллов; т,пп. 156-158 C.

ИК (KBr) 1748, 1677 см, Н ЯМР (СДС Q, 8: 0,98 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,73 (дублет, J=á Гц, ЗН);

2, 10-2, 39 (мультиплет, 2H); 3, 13 (синглет, 3Н); 6, 41 (квартет, J=

=6 Гц, IH) 7,07-7, 17 (мультиплет, 1H); 7, 63-7, 95 (мул ьтиплет, 5H);

8, 31-8, 41 (мультиплет, 2Н); 9>57 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для С »Н q»N>OyS, m/е 431,1157; найдено 431,1092.

Вычислено, .: С 55,68; Н 4,91;

N 9,47

С g»»H 9» И 0»»Б

Найдено, : С 55,91; Н 5 04;

N 9,77

Пример 6. I,I-Диоксид-4(1 †(бензилоксикарбонилокси)этокси)

2-метил-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 l;

9, 1 л»моль), карбонат калия (2, 50 г, 18, 1 ммоль), альфа-хлорэтилбензилкарбонат (5,56 г, 27, 2 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через

20 ч добавляют иодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение S ч, В результате хроматографической очистки названного продукта его выделяют в соответств»»и с методиками предыдущего примера, получая 3,24 г белой пены (6,4 ммоль, 70,2 ), которая выкристаллизовывается из смеси толуол/ гексан, т.пл. 120-122 С.

ИК (КВг) 1761, 1680 см "; П ЯИР (СДС1>), д : 1,75 (дублет, Л=б Гц, 3Н); 3, 12 (синглет, ЗН), 5,02 (дублет, J=1 Гц, 2Н); 6,41 (квартет, J=6 Гц, 1Н); 7,03 — 7, 14 (мультиплет, 1Н); 7, 14-7, 30 (мультиплет, 5Н);

7, 82-7, 97 (мультиплет, 5H); 8, 258, 38 (мультиплет, 2Н); 9, 38 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сiд Н;, N 07S, m/е

509, 1257; найдено 509, 1163, Вычислено, : С 58, 93; Н 4, 55;

N 8,25

С25Н 231130 »Б

Найдено, : С 59, 01; H 4, 53;

N 8,32

Пример 7. 1, 1-Диоксид 4(1- (пропоксикарбо»»илокс»») этокси)-2метил-N- (2-пиридил) -2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбокс амида .

Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9, 1 ммоль) и альфахлорэтилпропилкарбанат (4, 52 г;!

45

9 15036

27,2 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, 3,47 r бледно-желтой пены (7,5 ммоль

83,0X), иэ которой при перекристаллизации из изопропилового спирта образуется 3,00 r белых кристаллов, т.пл. 150-15)чС.

ИК (KBr) 1760, 1678 см

"Н ЯМР (СДСI ),с9 : 0,84 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,46-1,65 (мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, 3=6 Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 3,97 (триплет J=

=7 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, J=6 Гц, IН); 7, 04-7, 16 (мультиплет, I Н);

7, 62-7, 97 (мультиплет, 5H); 8, 308, 41 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для С, Н g N >07S, m/е

461, 1264, найдено 461, 1260. 20

Вычислено, 7: С 54 66; Н 5 02;

N 9,1)

С о,н,н,078

Найдено, Х: С 55 00; Н 5, 13;

N 9,19

Пример 8 ° 1, l Äèîêñèä-41 — (циклогексилоксикарбонилокси) этокси!-2-метил-N- (2-пиридил) -2Н- I, 2— бензотиазин-2-карбоксамида, Согласно методике примера 5 пироксикам (3,00 г; 9, 1 ммоль) и альфахлорэтилциклогексилкарбонат (5,37 г;

26,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде 3,85 г бледно-желтой пены (7,7 ммоль; 84,77.), которая при пе35 рекристаллизации из смеси толуол/ гексан дает 2,45 г белых кристаллов; т,пл. 142-144 С.

ИК (KBr) 1749, 1682 см ; Н ЯМР 40 (СДС!y) д : 0,99-1,93 (широкий мультиплет, IОН); 1,76 (дублет, 3=6 Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,40-4,58 (широкий мультиплет, IН); 6,36 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,06-7,18 (мультиплет, IH); 7,62-7,97 (мультиплет, 5H); 8, 32-8, 43 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для CqgHqyN>07S, m/е 501, 1576; найдено 501, 1613.

Вычислено, 7: С 57,47; Н 5,43;

N 8,38

С 4 Н g7N P7S

Найдено, 7: С 57,37; Н 5,38;

N 8,27 55

Пример 9. 1, 1-Диоксид 4- j)(децилоксикарбонилокси)этокси)-2-метил-N-(2-пиридил).-2Н- 1, 2-бенэотиаэин3-карбоксамида.

82 10

Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфахлорзтилдецилкарбонат (4, 79 г;

18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде 4,46 г белой пены (8,0 ммоль;

88,0X) которая дает белые кристаллы при перекристаллиэации из изопропилового спирта; т.пл. 84-86 С.

ИК (KBr) 1764, 1679 см; II ЯМР (СДС)з), d: 0,89 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,09-1,41 (мультиплет, ) 4H);

1, 41-1,60 (широкий мультиплет, 2Н);

1, 75 (дублет, J=6 Гц, 3Н); 3, 11 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, J=7 Гц, 2Н); 6,36 (квартет, J=6 Гц, )Н);

7,07-7, 17 (мультиплет, Н); 7,637, 96 (мультипле7, 5H); 8, 30-8, 40 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, IH) точная масса, вычисленная для C q g H q7N 0 7S, m/е 559, 2352; найдено 559 2 346 .

Вычислено, 7: С 60,09; H 6,66;

N 7,51

С g)IH $7 !) з07 8

Найдено, 7: С 60, 10; Н 6,67;

N 7,49

Пример )О, I,1-Диоксид 4- !1(изопропоксикарбонилокси)этокси)-2метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г;

9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г;

18,1 ммоль), альфа †хлорэтилизопропилкарбонат (3,02 г; 18,1 ммоль) и ацетон (45 л), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 24 ч добавляют безводный иодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 72 ч. Хроматографически очищенный указанный продукт выделяют согласно методике примера 5 с образованием 1,76 г белой пены (3,8 ммоль, 42,17.), которая дает I 27 r белых кристаллов при перекристаллиэации из иэопропилового спирта; т.пл. 180-181 С.

ИК (КВг) )761, 1675 см ; Н ЯМР (СДСIЗ), Д : 1,13 (дублет, J=7 Гц, 3Н); 1, 16 (дублет, J=7 Гц, ЭН);

), 77 (дублет, J = 6 Гц, ЗН); 3, 10 (синглет, ЗН); 4,57-4,88 (мультиплет, IН); 6, 37 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,06-7,17 (мультиплет, IН);

7,62-8,04 (мультиплет, 5H); 8,31 8,50

50

15036 (мультиплет, 2Н); 9,50 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сq Hq NзОтБ, m/е 461, 1257; найдено 461, 1295, Вычислено, 7.: С 54,66; Н 5, 02;

N 9,11

С 2tH 33N301S

Найдено, 7: С 54,56; Н 5,02;

N 9,03 !

О

Пример 11 1, 1-Диоксид 4(1- метоксикарбонилокси)этокси) -2метил- 1-(2-пиридил) -2H — 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

Согласно методике примера 6, проводя нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч перед добавлением иодистого натрия, пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилметилкарбонат (2,50 г; 18,1ммоль) 20 превращают в хроматаграфически очищенный указанный продукт в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизуют из изопропилового спирта (6,60 мг; 1,5 ммоль; 25,0% ; 25 т.пл. 150-151"С, ИК (КВг) 1757, 1677 см ; Н SIMP (СДС I ); Р: 1, 75 (дублет, J=6 Гц, 3H); 3, 12 (синглет, ÇH); 3, 65 (синглет, ЗН); 6, 35 (квартет, 7=6 Гц, IН); 7, 07-7, 18 (мультиплет, I H);

7, 65-7, 95 (мультиплет, 5Н); 8, 308, 42 (мультиплет, 2Н); 9, 42 (широкий синглет, I H) точная масса, вычислЕнная для С,д Н Iq М„От 8, m/е 433,0944; найдено 433,1004.

Вычислено, Ж: С 52, 29; Н 5, 08;

N 9,63

С „Н Н,От 8

Найдено, 7: С 52, 18; Н, 4, 41;

N 9,61

Пример 12. 1, 1-Диоксид 4(1-(этоксикарбонилокси) этокси! -2-метил-N-6-метил-2-пиридил) -2Н- I, 2бензотиаз ин-Ç-карбоксамида, Согласно методике примера 6 1, !в диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин3-карбоксамида (1,0 г; 2,89 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (1,18 мп, 1, 32 г; 8,67 ммоль) превращают в сырой указанный продукт в виде светложелтого масла, которое затвердевает при комнатной температуре. В результате "хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент — хлористый метилен:этилацетат в соотношении 8:2) получают 1,15 г (86,27) светло-желтого твердого вещества, 82

12 которое перекристаллизуют из изопропилового спирта с образованием 1,1 r белых кристаллов; т.пл. 156-157 С.

НК (KBr) 1765, 1680 см, Н ЯИР (СДС11), Р: 1, 18 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 2,50 (синглет, ÇH); 3, 12 (сии глет, ÇH);

4,08 (квартет, J=7 Гц, 2Н); 6, 34 (квартет, J=6 Гц, I H); 6, Э6 (дублет, J=6, 5 Гц, IН); 7,60-7,80 (мультиплет, 3H); 7, 85-7, 96 (мультиплет, 2Н) 8, 15 (дублет, J=8 Гц, 1Н); 9,28 (широкий синглет, IH); точная масса, вычисленная для С q< H g)N БОт, m/е

461, 1257; найдено 461, 1348.

Вычислено, X: С 54,60; H 5,02;

1 9, 1!

-С д!Н,р 11 80т

Найдено, 7.: С 54, 35 Н 5 00;

N 9,04

Пример 13. I,I-Диоксид 4- Ll (зтоксикарбонилокси)этокси1 -2-метилN- 2-пиридил (-2Н-тиено) 2, 3-е) — 1, 2тиазин — З-карбоксамида, По методике примера 1 2 1, 1-диоксид-4-гидрокси-2-метил-N-(2 — пиридил)—

2Н-тиено (2, 3-е) — I, 2-тиазин-3-карбоксампда (О, 15 г, 0,445 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (О, 182 мл, 1, 134 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, О, 19 г (94X) светло-желтого пенистого твердого вещества. Перекристаллизацией из толуола, содержащего небольшое количество гексана, получают 0,15 г белого кристаллического продукта; т.пл, 121 †1 С.

ИК (KBr) 1775, 1683 см, Н ЯИР (СДСI ), 8: 1,18 (триплет, 3=7 Гц, 3H); 1,77 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3,17 (синглет, ЗН); 4,10 (квартет, J=7 Гц, 2H); 6,55 (квартет, J=6 Гц, IH);

7,05-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,40 (дублет, J=6,7 Гц, IH); 7,64 (дублет, .1=6, 7 Гц, IH); 7, 71-7, 82 (мульти плет, I H); 8,28-8, 41 (мультиплет);

9, 20 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для С IgHiq II O@Sq, тп/е 453, 0664; найдено 453, 0664, Вычислено, 1 С 47,67; Н 4,22;

М 9,27

С Н т И От8

Найдено, 7: С 47 65; Н 4, 17;

N 9,21

Пример 14 ° I,I-Диоксид 4LI (этоксикарбонилокси)этокси1-2-метил-N-(6-хлор-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

30

150368

По методике примера 6 I,l-диоксид

N-(6-хлор-2-пиридил)-4-гидрокси-2метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид (0,20 г; 0,547 ммоль) и альфахлорэтилкарбонат (0,225 мл; 0,25 r, 5

1,65 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, 0,22 r (83,67) белого кристаллического продукта, который перекристаллизуют из изопропилового спирта с получением 0,20 г белых кристаллов: т.пл. 161 †1,5 С

ИК (KBr) )770, 1690 см ; Н ЯМР (СДС) ), д : 1,19 (триплет, =7 Гц, ЗН); 1, 76 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 3, 08 (синглет, ÇH); 4, 09 (квартет, J=

=7 Гц, 2H) 6, 34 (квартет, J=6 Гц, )Н); 7,16 (дублет, J=7,5 Гц, IH);

7, 66-7, 91 (мультиплет, ÇH); 7, 81-7, 96 20 (мультиплет, 2H) 8, 30 (дублет, J=

=7,5 Гц, IH); 9, 39 (широкий синглет, I H) точная масса, вычисленная для

С ) Н б NyO S, m/e 483, 0681; найдено

483,0538. 25

Вычислено, 7.: С 49, 85; Н 4, 18;

N 8,72

С Н,1),0,8С I

Найдено, Е: С 49, 72; H 4,07;

N 8,73

Пример 15. 1, )-Диоксид-41- (гексилоксикарбонилокси) этокси)—

2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

По методике примера 11 пироксикам (3, 00 г; 9, 1 ммоль) и альфа35 хлорэтилгексилкарбонат (2, 85 г;

13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, выделенный в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт/гексан (280 мг; 0,5 ммоль, 6,)X); т.пл, 86-87 С.

ИК (KBr) 1764, 1678 см ; Н ЯМР (СДСlд), d: 0,87 (триллет., J=7 Гц, ЗН); 1, 05-1, 39 (мул ьтиплет, 6Н);

), 41 — 1, 60 (мультиплет, 2H); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3, 10 (синглет, 3H); 4, 00 (триплет, J=7 Гц, 2Н);

6, 36 (квартет, J=e Гц, IН); 7, 067, 17 (мультиплет, I Н); 7, 63-7) 86, (мультиплет, 5H); 8, 31-8, 42 (мультиплет, 2Н); 9, 39 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для

С 4Н дН ь078) m/е 503, ) 737; найдено

503, 1761.

Вычислено> 7.: С 57,24; Н 5,80, N 8,34

14

С д Н Б От8

Найдено, 7.: С 57, 32; Н 5, 77;

N 8,39

Пример 16. 1,)-Диоксид 4- l l— (этоксикарбонилокси) этокси J-2-метил-N- (2-пиридил) -2Н- I 2-бензотиазин3-карбоксамида.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г;

30,2 ммоль), карбонат калия (8,35 г;

60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкарбонат (12 35 мп; 13 81 г; 90 6 ммоль) и ацетон (350 мл) ° Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавляют безводный иодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 5 ч. Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мп) и хлористым метиленом (250 мп), Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент †этилацетат:хлористый метилен в соотношении

1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,07). Этот продукт перекристаллизовывают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т ° пл, 159-161 С, ИК (KBr) 1757, 1676 см, H ЯМР (СДС) ), Я: 1,16 (триплет, J=7,5 Гц, 3H); 1,76 (дублет, J=5 Гц, ÇH);

3,)1 (синглет, ÇH); 4,07 (квартет, ) =7,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, 3=5 Гц, IН); 7,11 (мультиплет, IН); 7,677, 80 (мультиплет, ÇH); 7, 86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет

2Н)< 9,40 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для

С оН N ОтS, тп/е 447,1108, найдено

447,1164, Вычислено, Х: С 53 68; Н 4 73;

N 9,39

С оН qjN >OrS

Найдено, Х: С 53)87; Н 4,77;

N 9,41

П р и и е р 17. I,I-Диоксид 4- f)(этоксикарбонилокси)этокси -2-метил l5

N-(5-метил-3-изоксазолил)-2Н-1,2-бен эотиаэин-З-карбоксамида, По методике примера 16 l,l-диоксид И-(5-метил-3-изоксаэолил)-4-гидр окси-2-метил- 1,2-6ензотиазин-З-карбоксамидизоксикам (0,5 г; 1,49 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (0,61 мл;

0,67 г; 4,46 ммоль) превращают в хро матографически очищенный указанный продукт (0>61 г; 917) в виде белого губчатого твердого вещества, которое согласно ТСХ гомогенно, Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 0,52 г белого кристаллического твердого вещества; т.пп, 158159 С.

ИК (KHr) 1750, 1690 см, Н ЯМР (СДС 1 ), с! : 1, 20 (триплет, J=7 Гц, 3H); 1,75 (дублет, J=6,0 Гц, ÇH);

2, 47 (синглет, ЗН); 3, 08 (син глет, ЗН); 4, 10 (квартет, J=7,0 Гц, 2Н);

6,34 (квартет, J=á Гц, 1H); 6,83 (синглет, 1Н); 7, 77-7, 97 (мультиплет, 4Н); 9, 45 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для

C,g H, N>OeS, m/е 451, 1059; найдено

451, 1101 °

Вычислено 7.: С 50, 55; H 4, 69;

N 9,31

СИНА|{ 08S

Найдено, 7: С 50,21; Н 4,61;

N 9,15

Пример 18. 1, 1-Диоксид 4- f{— (бутоксикарбонилокси) этокси{ -2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-|,2-бензотиазин-З-карбоксамида, По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилбутилкарбонат (5,30 г;

29,3 ммоль) превращают в указанный продукт, 600 мг желтого твердого вещества (1,3 ммоль, 13,97), которое перекристаллизовывают из иэопропплового спирта с получением 32э мг о белых кристаллов, т,пл. 132-133 С, ИК (KBr) 1758; 1631 см ; Н ЯМР (СДС1 ), Р: 0,87 (триплет, ) =7 Гц, ЗН); 1, 18-1, 35 (мультиплет, 2Н);

1, 42- 1, 58 (мультиплет, 2H); 1, 76 (дублет, {=6 Гц, ЗН); 3,1! (синглет, ЗН); 4,01 (триплет, J=7 Гц, 2Н);

6,35 (квартет, |=6 Гц, 1Н); 7,057, 15 (мультиплет, 1Н); 7,65-7,82 (мультиплет, ÇH); 7,82-7,95 (мультиплет, 2H); 8,30-8,40 (мультиплет, 2 Н); 9,39 (широкий синглет, 1H); точная масса, вычисленная для

503682 16

С |,?Н 5{{ 0тВ, m/е 475, 1413; найдено

475,1425.

Вычислено, 7.: С 55,57; Н 5, 30;

N 8,84

CqgНcsN Oy Б

Найдено, 7.: Г 55,41; Н 5,24;

N 8,64

Пример 19. I, 1-Диоксид 4- |1(октилоксикарбонилокси) этокси{-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксамида.

По методике примера 11 пироксикам (3, 00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилоктилкарбонат (3,25 г; 13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный продукт, выделенный в виде белого твердого вещества, которое

20 дает 3,5 г белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (6,6 ммоль; 72,77); т.пл.

93 94оС

ИК (KBr) 1763, 1678 см ; Н ЯМР

25 (СДС 1 ), с": О, 88 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1, 10-1, 39 (мультиплет, 10H);

l, 53 (шнрокий трпнлет, 2Н); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3 10 (синглет, ЗН); 3, 99 (триплет, J=7 Гц, 2Н);

Зр 6, 36 (квартет, J=á Гц, 1Н); 7 ° 047, 15 (мультиплет, 1H); 7, 61-7, 96 (мультиплет, 5H) 8,27-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для

35C l{,„N@O S,m/å5 3 1,2044;найдено

531,2!00, Вычислено, 7.: С 58,74; Н 6,26;

N 7,90

g g H за! { Ф 7 В

40 Найдено, 7: Г 58, 65; Н 6, 24;

N 7,78

Пример 20, 1,1-Диоксид 4- (!в (бутприлокси)этокси1-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н 1,2-бензотиазин-Ç-карбокс45

По методике примера 6 нироксикам (2,00 г, 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилбутират (2,75 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный

5р названный продукт, белое твердое вещество, которое перекристаллиэовывают из изопропилового спирта с образованием 1,07 г белых кристаллов (2, 41 ммоль, 40, 07); т.пл. 151 †1 С.

ИК (KBr) 1755, 1678 см ; H ЯМР (СДС 1 ), О: 0,81 (трпплет, J=7 Гц, 3H); 1, 37-1,58 (мультиплет, 2Н);

1, 72 (дублет, J=á Гц, ЗН); 2,05-2, 31 (мультиплет, 2Н); 3, 12 (синглет, ЗН);

82 !8 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 2,08-2, 32 (мультиплет> 2Н); 3, 12 (сйнглет, ЗН);

6>39 (квартет, J=6 Гц, IH); 7,057,32 (мультиплет, IН); 7,57-7,95 (мультиплет, 5H) 8, 30-8, 43 (мультиплет, 2H) 9,58 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для

С Н >М ОьЯ > m/е (P +Н) 474, 1703; найдено 474,1645.

Вычислено, 7: С 58,34; Н 5, 75;

N 8,87

С q H И,04S

Найдено, Ж: С 58 48; Н 5 79

N 8,39

Пример 23. 1, 1-Диоксид 4- (!в (циклопропилкарбонилокси) этокси J2-метил-Р- (2-пиридил! -2Н- I, 2-бензотиазин-3-карбоксамида °

По методике примера 6 пироксикам !

3>00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хпорэтиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты (4,03 г; 27,2 ммоль) превращают в названный продукт, 3,51 г белой пены (7,0 ; 87,37.), которая дает 1,90 г белых кристаллов при перекристаллизации из толуола; т.пл. 176-1770С.

ИК(КВг) 1735, 1680 см ; Н ЯМР (СДСlp) /: 0,70-0,97 (мультиплет, 4Н); 1,37-1,50 (мультиплет, 1Н);

l,72 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3,11 (синглет, ÇH); 6,40 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,07-7,17 (мультиплет, IН); 7,87,97 (мультиплет, 5H); 8,29-8,42 (мультиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сп< Н gN>O S, m/е (P +Н) 444, 1235; найдено 444, 1013.

Вычислено, 7.: С 56, 88; Н 4, 77;

N 9,48

CgNgO6S

Найдено, 7: С 56, 55; Н 4, 70;

N 9,41

Пример 24. I,I-Диоксид 4-(1(бензоилокси)этокси1 -2-метил-М-(2-пи-, ридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида.

По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилбензоат (5,00 г; 27,0 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое дает 3,41 r чистых белых кристаллов при перекристаллиэации иэ изопропилового спирта (7,1 ммоль; 78,57): т.пл. 151-152>С.

ИК (КВг) !748,1681 см, Н ЯМР (СДС1э), d: 1,83.(дублет, J=e Гц, 35

17

150 36

6, 39 (квартет, J 6 Гц, IН); 7,07-7, 18 (мультиплет, IH); 7, 6 3-7, 95 (мультиплет, 5H) 8, 30-8, 41 (мул ьтиплет, 2Н); 9, 55 (широкий синглет, I H) точная масса, вычисленная, для

С > H) N 04 (P-C4HqOg ш/е 358, 0865; найдено 358, 0839, Вычислено, 7.: С 56 62; Н 5, 20;

N 9,43 с «HÄN O6S

Найдено, 7: С 56,62; Н 5, 16

N 9,43

Пример 21. I, I-Диоксид 4-(1(ацетилокси !этокси -2-метил-N-(2-пи- !5 ридил) -2Н-1,2-бензотиаэин-З-карбоксамида.

По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хпорэтилацетат (2,22 г; 18,1 ммоль) превра- 20 щают в хроматографически очищенный укаэанный продукт, 1,17 r желтого твердого вещества (2,8 ммоль> 46>47)> которое дает белые кристаллы (I>08 r) после перекристаллизации иэ изопро- 25 пилового спирта; т.пл. 161 †162.

ИК(КВг) 1755, 1677 см ; Н ЯНР (СДС 1 ); Я: I, 72 (дублет;5=6 Гц, ÇH);

1,95 (синглет, ÇH); 3,13 (синглет, ЗН); 1,95 (синглет, ЗН); 3, 13 30 (синглет, ÇH); 6, 39 (квартет, J = 6 Гц, IН); 7,07-7, 18 (мультиплет, I H) 7, 65-7, 96 (мульти-. плет, 5H); 8, 30-8, 42 (мультиплет, 2Н); 9,52 (широкий синглет> IН); точная масса, вычисленная для

С>7 HS, m/е (P -С Н40) 373,0738; найдено 373, 0678.

Вычислено, Е: С 54,67; Н 4,59;

N 10,07 40

С„Н „И,0 8

Найдено, 7.: С 54,60; Н 4, 54;

N 10,10

Пример 22. 1, 1-Диоксид 4- (I(гексаноилокси)этокси) -2-метил-N(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамида.

По методике примера 11 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилгексаноат (3,51 г; 19,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси толуол/гексан (1,21 г;

2,5 ммоль, 42,17.); т ° пл. 62-65 С.

ИК (КВг) 1755, 1676 см ; Н ЯИР (СДС1>), Р: 0,81 (триплет, J=7 Гц, 3H) 1, 00- 1, 30 (мультиплет, 4Н);.

1, 35-1, 53 (мультиплет, 2Н); 1, 73

4с;

С Н,НзОь8

Найдено, %: С 59,99, Н 6,11;

N 8,35

l9

15036

ЗН); 3, 09 (синглет, ЗЦ); 6,68 (квар- тет, J=6 Гц, IН); 7, 07-7, 17 (мультиплет, IH) 7, 23-7, 34 (мультиплет, 2Н); 7, 43-7, 55 (мультиплет, IН);

7,6-8, 00 (мультиплет, 7Н); 8,25-8, 40 (муЗт ьтиплет, 2Н); 9, 54 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для С 4 Н, К 0 S, m/е

479в 1157; HaWeHo 479е 1062 ° IP

Вычислено, %: С 60,12; Н 4,41;

N 8,76

С„Н «N,O„S

Найдено, 7.: С 60, 10; Н 4,49;

N 8,83 l5

Пример 25, 1, 1-Диоксид 4- (1(октаноилокси) этокси1-2-метил-N- (2пнридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карб оксамида, В круглодонную колбу, оборудован- 25 ную обратным холодильником и магнитной мешалкой, доб авляют пироксикам (3, 00 г; 9, 1 ммоль ), 2, 50 r карбоната калия (18, 1 мл1оль), альфа-хлорэтиловый эфир октановой кислоты (5,6 г; 2

27,0 ммоль) и 45 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 1 ч добавляют 4,52 r (30,2 ммоль) иодистого натрия и продолжают кипячение еще в течение 72 ч, Очищенный хроматографический продукт, указанный в заголовке, выделяют в соответствии с методикой примера 5 в виде белой пены, которая превраща3 ется в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении, Из двух перекристаллиэаций собирают 2,19 г белых кристаллов (4, 4 ммоль; 48, 2%); т.пл. 40

90-91 С.

ИК-спектр (KBr) 1766, 1675 см

Н ЯМР (СДСlg), д : О, 85 (триплет, 3=7 Гц, 8Н); 1,02-1, 34 (мультиплет, 8Н); 1,45 (дублет, широкий квинтет, 2Н); 1,73 (дублет, J=6 Гц, ЗН);

2,08-2,.33 (м, 2Н); 3, 12 (синглет, ЗН); 6,40 (квартет, J=6 Гц, IH);

7,06-7,17 (м, IН); 7,63-7,95 (м, 5H)

8, 30-8, 42 (м, 2Н); 9,56 (широкий 5(1 синглет, IН). Точное значение массы, ф вычислено для С q H g тН ОАЭИ, m/е (P

С Н40) 457, 1429; найдено 457, 1700, Вычислено, 7.: С 59 86; Н 6 23; гт 8,38

82 20

П Р и м е Р 26, I,I-Диоксид 4Г(2-метоксикарбонил-2-метилпропионилокси)метокси)-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида.

В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,50, г; 4,53 ммоль), карбонат калия (1,24 г, 8,98 ммоль), иодметиловый метиловый эфир 2,2-диметилмалоновой кислоты (1,48 г;

5>17 ммоль) и 15 мл осушенного ацетона ° Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота в течение 3 ч, Хроматографически очищенный продукт, указанный в заголовке, выделяют по методике примера 5 и получают 0,95 г (43,2%) светло-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси толуола и гексана дает светло-желтые кристаллы; т. пл. 112114 С °

ИК-спектр (KBr) 1690, 1680 см ;

"Н ЯМР (СДС1з), Р: 1,28 (с, 6Н);

3, 11 (с, ЗН); 3,62 (с, ЗН); 5, 76 (с, 2Н); 7,08-7, 18 (м, IН); 7, 707,88 (м, 4Н); 7,89-7,99 (дублеты, J=8 Гц, 4 Гц, IH); 7, 30-7,44 (м, 2H); 9, 42 (с, IН) .

Точное значение массы, вычисленное для СддН дз11 0 8, m/е 489, 1205; найдено 489, 1230.

Вычислено, 7: С 53 99; Н 4, 74;

N 8,58

С м Н 311фьБ

Найдено, %: С 54, 30; Н 4, 86;

N 8,57

Пример 27 ° I,I-Диоксид 4(октаноилокси)метокси-2-метил-N(2-пиридил)-2Н-I,2-бензотиазин-3карбоксамида.

В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат калия (840 мг; 6,0 ммоль), хлорметиловый эфир октановой кислоты (870 мг; 4,5 ммоль) и 15 л1л ацетона, Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 6 ч вводят дополнительные количества: 250 мг;

О, 75 ммоль хлорметилового эфира октановой кислоты и 210 л1г, 1,5 ммоль карбоната калия и кипячение продолжают еще 1 ч. Хроматографнчески

3682

150 очищенный указанный продукт выделяют по методике примера 5 в виде желтой пены, которая превращается в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении. Получают 690 мг белых кристаллов (1, 4 ммоль, 477); т. пл ° 9899оС, ИК-спектр (KBr) 1766; 1683 см

Н-SIMP (в СДС I ), Я: 0,87 (т, J=

=8 Гц, ЗН); 1,02-1,48 (м, IOH); 2, 19 (т, J=á Гц, 2H); 3, 12 (с, ЗН); 5, 70 (с, 2Н); 7 08 7 17 (м, 1Н); 7 677,98 (м, 5Н); 8,30-8,45 (м, 2Н);

9, 32 (широкий с, IН), Точное значение массы, вычисленной для Cg4H 1 10ьБ, m/å (P +Н)

488, 1859; найдено 488, 1.794, Вычислено, 7: С 59, 12; Н б, 00;

N 8,26

С д4Н,дИ,ОьЯ

Найдено, 7.: С 59,51; H 6,01;

N 8,72

Пример 28. 1, 1-Диоксид 4(гептаноилокси)-метокси-2-метил-N(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамида.

По методике примера 2 пироксикам (2,00 г; 6,0 MMoJIb) и хлорметиловый эфир гептановой кислоты (1,20 г;

66,4 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке и имеющий вид желтого масла. При попытке перекристаллизации продукта иэ смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении масла из него получают

1,0 1 г чистых белых кристаллов (2,13 ммоль, 35,37); т,пл, 98-99 С. . ИК-спектр (KBr) 1778, 1688 см ;

Н-ЯИР (в СДСlэ), 8 : О, 85 (т, J=á Гц, 3Н); 1,05-1,47 (м, 8Н); 2,20 (т, J=6 Гц, 2H); 3,13 (с, 3Н); 5,69 (с, 2Н); 7,06-7,17 (м, IН); 7,68-8,00 (м, 5H) 8, 30-8, 42 (м, 2H); 9, 33 (широкий с, IH), Точное значение массы, вычисленное для CQ3Hg7N>OgЯ, m/е 473, 1620; найдено 473,1644.

Вычислено, 7: С 58,34; Н 5,75;

N 8,87

C „Н „1 1,068

Найдено, 7: С 58, 39; Н 5, 74;

N 8,99

Пример 29. I,I-Диоксид 4(пивалоилокси)метокси-2-метил-N-(2пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

22

По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и хлорметиловый эфир пивалоиловой кислоты (2,61 мл;

2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены (1,78 г; 66,2X), После перекристаллиэации из смеси толуол/гексан получают 1,56 г чистых белых кристаллов с т. пл. 132-133 С.

ИК-спектр (KBr) 1757, 1672 см

Н-ЯМР (в СДС1 ), хим. сдвиг: 1,03 (с, 9Н); 3, 12 (с, ЗН); 5, 74 (с, 2Н);

7, 08-7, 17 (м, IH); 7, 68-7, 87 (м, 4Н); 7, 92-7, 99 (м, I Н), 8, 30-8, 43 (м, 2H); 9, 48 (широкий с, I Н) .

Точное значение массы для

С q>H qyNgOeS ° m/е 445, 1313; найдено

445, 1352, Вычислено, 7.: С 56, 62; Н 5,20;

N 9,43

С Q/H g3N306S

Найдено, Х: С 56, 63; Н 5, 18;

N 9,47

Пример 30. 1, 1-Диоксид 4(бензоилокси)метокси-2-метил-N-(2пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида, По методике примера 6 пироксикам (3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметиловый эфир бенэойной кислоты (4,29 г;

25,0 ммоль) превращают в хроматографически чистый укаэанный продукт получая 2, 3 г (4,9 ммоль, 48, 9X ) белой пены, которая при перекристаллиэации иэ изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл, 149150. С.

ИК-спектр (KBr) 1745, 1687 см

Н-SIMP (СДС 1 э), 3: 3, 07 (с, ЗН);

5, 89 (с, 2Н); 6, 9 7-7, 08 (м, I Н);

7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м, 2Н);

7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, 2Н); 9,22 (широкий с, IН).

Точное значение массы вычисленное для С gy Н д N 0 S, ш/е 465, 1001; найдено 465, 1051.

Вычислено, 7: С 59 35; Н 4,11;

N 9,03